malattia di gaucher e altre malattie da accumulo lisosomiale · a 3 anni: ricovero per orticaria...

Malattia di Gaucher e altre

Malattie da accumulo lisosomiale

Maria Alice Donati

Malattie Metaboliche e Muscolari Ereditarie AOU “Anna Meyer” Firenze

QUANTO TEMPO DALL’ESORDIO ALLA DIAGNOSI?

MALATTIA RARA

< 1 ANNO 50% CASI

1-5 ANNI 35% CASI

> 5 ANNI 15% CASI

• DIETA

• VITAMINE

• FARMACI

• TRAPIANTO D’ORGANO/MIDOLLO

• ENZIMATICA SOSTITUTIVA

• TERAPIA GENICA

TERAPIA

TERAPIA SPECIFICA

EVITARE TERAPIE/ESAMI INUTILI

MALATTIE EREDITARIE

CONSIGLIO GENETICO

DIAGNOSI PRENATALE

CERCARE ALTRE MANIFESTAZIONI

ESEGUIRE ESAMI SEMPLICI/BASSO COSTO

IMPORTANTE DIAGNOSI PRECOCE

David genitori non consanguinei. Un fratello in buona salute

A 3 ANNI: Ricovero per orticaria SPLENOMEGALIA infezione ? DAI 7 ANNI: Dolori articolari ginocchio bilateralmente

“DOLORI di CRESCITA”

REUMATOLOGO

A 9 ANNI E 2 MESI: h 125 cm ( 15° perc) p 28 Kg (50° perc)

MILZA 12cm sotto l’arco costale

FEGATO 3 cm sotto l’arco costale

NON SEGNI NEUROLOGICI

ANEMIA, PIASTRINOPENIA

RICOVERO ONCOEMATOLOGIA

RX TORACE: non alterazioni

STRISCIO MIDOLLARE: C. di GAUCHER b-GLUCOSIDASI: LEUCOCITI 1 nM/mg/h (v.n. 8-15) FIBROBLASTI 4.7 nM/mg/h (v.n. 44-165)

M. di GAUCHER TIPO I POSSIBILE ANALISI SU SPOT DI SANGUE in LC-MS/MS

TRA ESORDIO E DIAGNOSI

6 ANNI

La Malattia di Gaucher • Una delle più comuni malattie da accumulo lisosomiale

• Prima Malattia con disponibilità di ERT

Glucocerebroside Ceramide

Glucocerebrosidasi

Glucosio +

•Macrofagi infarciti (Cellule di Gaucher)

•Progressiva, cronica, eterogenea, multisistemica, debilitante e talvolta precocemente letale

•

Malattia di Gaucher

• E’ un disordine panetnico

• La prevalenza nella popolazione 1:40.000

• La prevalenza negli Ebrei Ashkenazi è di circa

1:450-800, prevalenza di portatore di 1:18

• La prevalenza di portatore stimata in Europa è di 1:100

Macrofagi Midollo osseo

Fegato Osso

Polmone

Milza Macrofagi del tessuto

Macrofagi alveolari Osteoclasti

Cellule di Kupffer

Osso

Disfunzione progressiva, multisistemica, multiorgano

Anemia Trombocitopenia Splenomegalia

Epatomegalia Ipertensione polmonare Pneumopatia interstiziale

Patologie Scheletriche

Patologie Scheletriche

La Malattia di Gaucher: organi ed apparati coinvolti

Sottotipi della malattia di Gaucher

Splenomegalia

Epatomegalia

Malattia ossea

Trombocitopenia

Anemia

Ritardo di crescita

Ecchimosi/emorragie

Affaticamento

Crisi/dolori ossei

Dolore addominale

La malattia di Gaucher è caratterizzata da un ampio spettro di variabilità fenotipica, da forme lievi a forme ad esordio più precoce e sintomatologia più grave

Grave insorgenza precoce

Strabismo

Opistotono

Visceromegalia grave

Ritardo di crescita

Cachessia

Exitus precoce

Progressivo coivolgimento neurologico

Aprassia oculomotoria

Anemia

Trombocitopenia

Visceromegalia

Malattia ossea

Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 1%

5%

94%

Malattia di Gaucher: manifestazioni

cliniche

1/100.000 (Panetnica)

1/100.000 (Panetnica)

1/50.000 (Panetnica) 1/450 (Ebrei Ashkenazi) Prevalenza

Da – a + 3 – Da – a + 3 Alterazioni scheletriche

Da + 1 a + 3 + 3 Da + 1 a + 3 Anomalie ematologiche

Da + 1 a + 3 + 2 Da + 1 a + 3 Epatosplenomegalia

Da + 1 a + 3 + 3 – Malattia primaria CNS

Da 2 a 60 anni ~ 2 anni Da 6 a 80 anni Aspettativa di vita

Infanzia Prima infanzia Qualunque Età all’insorgenza

Tipo 3 Tipo 2 Tipo 1 Caratteristica

CNS = sistema nervoso centrale; – = assente; + 1 = leggera; + 2 = moderata; + 3 = grave

• milza fegato

• milza piastrine

• Ricorrenti dolori ossei

• RX: lesioni ossee

• Scarso accrescimento

• Diatesi emorragica

MALATTIA DI GAUCHER

DIAGNOSI CLINICA COMUNI DIAGNOSI ERRATE

• LINFOMA

• LEUCEMIA

• DISCOAGULOPATIE

• OSTEOMIELITE

• LEGG-CALVÉ-PERTHES

• A. REUMATOIDE

• “DOLORI DI CRESCITA”

Splenomegalia 95%bambini

• Splenomegalia importante

può interferire con intake

alimenti

• Infarto Splenico

Epatomegalia 87%bambini

• Elevate transaminasi

• cirrosi

• varici esofagee 1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.

Massiva splenomegalia in paziente GD

Im fornita cortesemente dal Dr Derralynn Hughes

MALATTIA DI GAUCHER ORGANOMEGALIA

• Trombocitopenia 50%

• Anemia 40%

• Leucopenia

• secondariamente:

• Fatica

• Frequenti infezioni

• Tendenza al

sanguinamento e ematomi

• Severa ipossiemia tissutale

1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136.

ANISOPOICHILOCITOSI

MALATTIA DI GAUCHER ALTERAZIONI EMATOLOGICHE

MALATTIA DI GAUCHER ALTERAZIONI SCHELETRICHE

75%GD1- 81% bambini ICGG

• Osteonecrosi, necrosi avascolare

• Crisi ossee, talora con febbre 9%

• Dolore osseo 27%

• Osteopenia/osteoporosi

• Compressione Spinale

• Deformità a fiasca di Erlenmeyer

3. Biegstraaten M, et al. J Inherit Metab Dis 2008;31:337−49.

1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136. 2. Pastores GM, et al. Semin Hematol 2004;41(Suppl 5):4−14.

Ritardo di crescita

• Alterata/ritardata crescita 34% • Alterata/ritardata maturazione

ossea

• Ritardo sviluppo puberale

1. Kauli R, et al. Isr Med Assoc J 2000;2:158−63.

Paziente con Gaucher disease type 1

Kauli R et al. Delayed growth and puberty in patients with Gaucher Disease type: 1: Natural history and effect of splenectomy and/or enzyme replacement therapy. Israeli Medical Association Journal, 2002; 2: 158−163. Copyright the Israeli Medical Association. Image reproduced with permission.

MALATTIA DI GAUCHER ALTERAZIONE CRESCITA

MALATTIA DI GAUCHER ALTRE MANIFESTAZIONI

• Pulmonari

• Infiltrazione di cellule di Gaucher

–Può portare a:

• ipertensione polmonare

• Severa ipossia

• In pazienti con malattia da lungo periodo , a distanza:2

– Malattia linfoproliferativa

– Malattia di Parkinson

– Complicanze gravidiche, morte fetale

– Malattia Cardiaca

– Malattia Renale

1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136. 2. Mehta A. Eur J Intern Med 2006;17:S2−5.

TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT)

Imiglucerasi (Cerezyme)

Velacerase (Vipril)

b-Agalsidasi (Fabrazyme)

a-Agalsidasi (Replagal)

Laronidasi (Aldurazyme) → MPS I

Galsulfase (Naglazyme) → MPS VI

fornire EV l’enzima ricombinante in grande quantità

rhGAA (Myozyme) → M. di Pompe

Idusulfase (Elaprase) → MPS II

Elosulfase (Vimizim) → MPS IV

Malattia di Fabry

→ Malattia di Gaucher ERT ev NON PASSA BARRIERA EE

M. di GAUCHER Imiglucerase

FDA 1991

TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT)

L’obiettivo è di fornire l’enzima carente

degradazione del materiale accumulato nei vari organi

• prevenzione di ulteriore deposito

Pretrattamento 8 anni e 8 mesi

Post-trattamento dopo 2 anni Pretrattamento

14 anni

Post-trattamento dopo 13 mesi

RISPOSTA TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT)

IMIGLUCERASI Malattia di Gaucher

• Cambiamenti lenti – da 2 a 3 anni

• Miglioramento sintomatologia dolorosa da 4 a 6 mesi

• No miglioramento nella maggior parte delle fratture

CAMBIAMENTI SCHELETRICI

pretrattamento Post-trattamento

RISPOSTA A TERAPIA ENZIMATICA IN GAUCHER

ERT (imiglucerase)

Impatto su sintomatologia

4. Pastores GM, et al. J Inherit Metab Dis 2003;26:641−5 5. Weinreb NJ, et al. Am J Med 2002;113:112−9.

1. Connock M, et al. Health Technol Assess 2006;10:iii-iv, ix-136. 2. Pastores GM, et al. Semin Hematol 2004;41(Suppl5):4−14. 3. Damiano AM, et al. Qual Life Res 1998;7:373−86.

Migliora SF-36 scores

Altezza normale può essere raggiunta in bambini con alterazione crescita

• ERT è indicata in GD tipo 1 e tipo 3

Significativa riduzione epato-splenomegalia

• Rapido miglioramento anemia e piastrinopenia

Riduzione del dolore e crisi ossee e miglioramento delle alterazioni ossee

Gestione individualizzata

Eterogeneità della malattia di Gaucher ◦ Coinvolgimento d’organo variabile

◦ Velocità di progressione della patologia

I fenotipi variano all’interno dello stesso genotipo

Dosaggio personalizzato secondo le necessità del paziente

Terapia individualizzata, in base a: ◦ Età

◦ Coinvolgimento d’organo o apparato

◦ Severità della malattia

L’adeguamento del dosaggio dipende da: ◦ Valutazione della risposta alla terapia

◦ Stato di salute generale

◦ QoL

◦ Raggiungimento degli obiettivi terapeutici

ERT:

IMIGLUCERASE

VELAGLUCERASE ALFA

Inibitori biosintesi glicosfingolipidi (NB-DNJ, DGJ): Gaucher, Fabry, Sandhoff, Tay-

Sachs, Niemann-Pick tipo C

NB-DNJ e DGJ sono imino zuccheri, inibiscono la prima fase della biosintesi dei

glicosfingolipidi, ovvero il trasferimento di glucosio alla ceramide con formazione della

glucosilceramide (GlcCer)

RIDURRE LA QUANTITÀ DI GLICOSFINGOLIPIDI SINTETIZZATI INIBITORI DI SUBSTRATO

•In associazione ad ERT alte dosi in Gaucher III

•Soggetti che rifiutano ERT

Malattia di Gaucher

un continuum fenotipico

Tipo 1 Tipo 3

Tipo 2

Manifestazioni neurologiche

Idrocefalo, calcificazioni delle valvole cardiache Epilessia mioclonica

Movimenti oculari rallentati

Manifestazioni parkinsoniane

coinvolgimento neurologico

Malattia viscerale

Asintomatico

Malattia scheletrica

Degenerazione neurologica progressiva

Ittiosi congenita

Idrope fetale

ESAMI “METABOLICI”

ANALISI GENETICO-MOLECOLARE GENE GBA

ESAMI DI “ROUTINE” EMOCROMO ALT AST

DOSAGGI ENZIMATICI: GBA,CHITOTRIOSIDASI

STRISCIO MIDOLLO

ACUTA NEURONOPATICA ESORDIO INFANZIA EXITUS 2 ANNI DI VITA Normale alla nascita

Ipertono-opistotono a 8 mesi

Epatosplenomegalia

Anemia Hb 7,3 Trombocitopenia ALT 160 UI, AST 297 UI

regressione p-m Strabismo,alterazione movimenti oculari Scarso accrescimento

M. di Gaucher tipo II

Striscio midollo: NDN Betaglucosidasi DBS: 0, leucociti 0,3 nM/mg/h (vn 4,8-14)

analisi gene GBA

STRISCIO MIDOLLARE: C. di GAUCHER ATTIVITA’ b-GLUCOSIDASI: LEUCOCITI 1 nM/mg/h (v.n. 8-15) FIBROBLASTI 4.7 nM/mg/h (v.n. 44-165) Mieloma multiplo, leucemia mieloide cr. , micobatteriosi, Mielodisplasia-s. mielodisplasiche

Cellule pseudoGAUCHER:

M. di Niemann-Pick Tipo B

DIAGNOSI : DOSAGGIO ENZIMATICO Beta-glucosidasi LEUCOCITI FIBROBLASTI SPOT SANGUE

LC-MS/MS

NUOVI METODI SU SPOT DI SANGUE

FLUORIMETRICO

DOSAGGIO ENZIMATICO

M. di Fabry M. di Gaucher M. di Krabbe M. di Niemann Pick A/B M. di Pompe

Chamoles et al. 2002 Gaucher and Niemann Pick disease-enzymatic diagnosis in dried blood spots on filter paper: retrospective diagnoses in newborn screening cards. Clin Chim Acta 317, 191-7

SPOT SANGUE ESSICCATO (DBS)

VANTAGGI: PICCOLA QUANTITA’ DI SANGUE

(3-4 SPOT; 1 SPOT~ 20ml)

IMPORTANTE CORRETTA ESECUZIONE SPOT

FALSO POSITIVO

FRONTE

RETRO

SPOT INSUFFICIENTE SPOT SPESSO

FALSO NEGATIVO

ENZIMI LISOSOMIALI STABILI

SPEDIZIONE A DISTANZA SENZA PARTICOLARI ACCORGIMENTI

SPOT SANGUE ESSICCATO (DBS)

VANTAGGI: PICCOLA QUANTITA’ DI SANGUE

IMPORTANTE CORRETTA ESECUZIONE SPOT

ENZIMI LISOSOMIALI STABILI

SPEDIZIONE FACILE A DISTANZA

DOSAGGIO ENZIMI LISOSOMIALI su SPOT

LC-MS/MS E’ UNA TECNICA: VELOCE: 1-2 min/campione

SENSIBILE: pochi ml di sangue

QUANTITATIVA: misurazione del prodotto enzimatico

SPECIFICA: ciascun prodotto ha differente m/z

ANALISI “MULTIPLA”

FLUORIMETRIA:

< SPECIFICITA’

NO ESAMI “MULTIPLI”

> POSSIBILITA’ FALSI NEGATIVI

Controllo

Gaucher-P

Gaucher-IS Pz.

Gaucher

Gaucher-IS

LC-MS/MS MISURA LA QUANTITÀ DI PRODOTTO

PZ

AA 1,6 1,14

LA 1,9 0,05

GBA Leuociti

(nM/mg/h) Vn 4.8-14

GBA Spot MS/MS

(µM/L/h) Vn 2.2-47.4

L’ATTIVITA’ ENZIMATICA RESIDUA NON CORRELA CON IL FENOTIPO

Chitotriosidasi

Enzima responsabile dell’idrolisi della chitina, polimero di β 1,4 N-acetilglucosamina

E’ espressa nei fagociti (inclusi macrofagi e neutrofili)

E’ massivamente prodotta dalle cellule d’accumulo ed è direttamente proporzionale ai livelli di glucosilceramide

J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619

Può essere elevata in pz. Gaucher fino a 1000 volte

L’attività è bassa in soggetti portatori di polimorfismi 24bp

dup e G102S della chitotriosidasi

Chitotriosidasi Marker aspecifico

• Altre malattie d’accumulo lisosomiale (LSD)

• Leishmaniosi viscerale

• Infezione da M. leprae

• Malaria

• Artrite reumatoide

• Sclerosi multipla

• Sarcoidosi

• Thalassemia

• Aterosclerosi

• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619

J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619

Marker alternativo per elevata frequenza deficit di chitotriosidasi

Chemochina prodotta dalle cellule di Gaucher del polmone

I suoi livelli aumentano da 10 a 40 volte nei pz sintomatici

Può essere dosata su plasma ed urine

FOSFATASI ACIDA TARTRATO-RESISTENTE

E’ AUMENTATA in PZ Gaucher

ESAME FACILMENTE DISPONIBILE in LABORATORI

PARC/CCL18

J Inherit Metab Dis (2011) 34:605–619

TRAP

Background per lo sviluppo

dell’algoritmo diagnostico

→ Identificare precocemente i segni/sintomi più frequenti in popolazione pediatrica (Kaplan P. et al Arch Pediatr Adolesc Med 2006)

→ evitare procedure ed esami non necessari e/o invasivi (es aspirato / biopsia del midollo d’osso)

→ possibilità di misurare - in ogni ambiente clinico - i vari segni/sintomi e i parametri di laboratorio individuati

Di Rocco et al. Pediatric Blood & Cancer 2014

→ 887 BAMBINI con M. di Gaucher di tipo 1 → SINTOMATOLOGIA COMUNE:

splenomegalia ecchimosi / sanguinamento ritardo nella crescita e sviluppo puberale

Algoritmo diagnostico popolazione pediatrica

Di Rocco et al. Pediatric Blood & Cancer 2014

GBA

SPOT:

48 ore

Algoritmo diagnostico in soggetti Ashkenazim

Splenomegalia?

(frequenza della malattia di Gaucher 1:800; neoplasie del sistema emopoietico 1:2500)

Splenectomia? SI NO

Dosaggio

enzimatico

• ↓PLT

• Diatesi emofilica

• ↑ferritina costante con N %saturazione Transferrina

• ↑indici infiammatori

Dosaggio β-glucosidasi su

leucociti o su DBS

SI ≥ 1

Ulteriori dati anamnestici

suggestivi di m. di Gaucher

•Storia di litiasi biliare

•Dolori addominali

•Dolore osseo

•Piastrinopenia associata alla

gravidanza

•Protratta emorragia post-partum

•Iperferritinemia

•↓colesterolo

•Noduli splenici

•gammopatia

Am J Hematol. 2011 January ; 86(1): 110–115. doi:10.1002/ajh.21888

GBA

SPOT :

70 euro

(frequenza della malattia di Gaucher 1:40000-100000; neoplasie del sistema emopoietico 1: 40000-100000)

Splenomegalia?

NO

Dosaggio

enzimatico

PLT<150000 +/- dolore osseo

+/- MGUS/poligammopatia in

pz<30 anni

Dosaggio β-glucosidasi su

leucociti

No cellule

di Gaucher

Ulteriori dati anamnestici suggestivi

di diagnosi di m. di Gaucher

•Storia di litiasi biliare

•Dolori addominali

•Dolore osseo

•Piastrinopenia associata alla

gravidanza

•Protratta emorragia post-partum

•Iperferritinemia

•↓colesterolo

•Noduli splenici

•gammopatia

Algoritmo diagnostico in soggetti non Ashkenazim

Splenectomia? Splenomegalia non associata

ad ipertensione portale

Escludere neoplasie

Ricerca cellule di Gaucher su

aspirato midollare

No

neoplasie

Cellule di

Gaucher

PLT<150000

+ anemia

+/o dolore

osseo

+/o MGUS

GBA

SPOT

GBA

SPOT:

48 ore

Am J Hematol. 2011 January ; 86(1): 110–115. doi:10.1002/ajh.21888

IMPORTANTE per la diagnosi è il dosaggio attività enzimatica

La diagnosi enzimatica non distingue i tre fenotipi

Non c’è correlazione tra attività enzimatica residua in

vitro e fenotipo clinico

Il test enzimatico non è attendibile per eterozigote

Identificazione certa eterozigote

Diagnosi prenatale

Malattia di Gaucher: diagnosi

IMPORTANTE ANALISI MOLECOLARE

I

II

III

c.1265_1319del55/

L444P

L444P

c.1265_1319del55/N3

70S

Famiglia A.

Malattia di Gaucher

c.1265_1319del55/

MALATTIA

RARA!!!!!

NON STRETTA Correlazione genotipo-fenotipo Il genotipo non predice il decorso:

variabilità intrafamiliare nell’espressione clinica di malattia

L’allele N370S si associa con GD1 Report recenti di coinvolgimento neurologico in eterozigoti composti con N370S

L444P/L444P alto rischio di fenotipo severo

Il genotipo [D409H]/[D409H] si associa al fenotipo

con coinvolgimento cardiaco e aprassia oculomotoria

DIAGNOSI MOLECOLARE gene GBA

Sono circa 300 le mutazioni note gene

4 MUTAZIONI COMUNI

MALATTIA di FABRY ACROPARESTESIE

DOLORE URENTE-PARESTESIE inizia alle mani e ai piedi e irradia prossimalmente

DURATA DA POCHI MINUTI A SETTIMANE

CRISI DI FABRY DOLORE ACUTO LANCINANTE accompagnato

da ASTENIA, FEBBRICOLA, ARTRALGIE

ESORDIO ETA’ PEDIATRICA/ADOLESCENZA

Ramaswami et al. Acta Paediatr 2006;95:85-92

B.G. Dai 2aa FEBBRE RICORRENTE TONSILLECTOMIA Dai 3aa CRISI DOLOROSE “BRUCIORE”AI PIEDI SPESSO + FEBBRE ( Dai 15a DOLORE ANCHE ALLE MANI) COMPARSA LESIONI CUTANEE Dai 10aa MIALGIE E DOLORI ARTICOLARI A 16aa DIAGNOSI di ARTRITE REUMATOIDE TERAPIA STEROIDEA CRISI DOLOROSE “MUSCOLARI”

21.3.1979

DIAGNOSI SOSPETTATE - M. RENDU-OSLER-WEBER - CONNETTIVITE - MALATTIA REUMATOLOGICA - MALATTIA AUTOIMMUNE - MIOPATIA ESEGUITA BIOPSIA MUSCOLO-CUTANEA

A 28aa SOSPETTA MALATTIA di FABRY

Luglio 2007 ANGIOCHERATOMA DIFFUSO

FACIES EVOCATIVA

TORTUOSITA’ VASI CONGIUNTIVALI-RETINICI

PROTEINURIA (750mg/24h; vn<150)

MICROALBUMINURIA (173mg/L; vn0-25)

aGALATTOSIDASI leucociti 0.9nmol/mg/h (vn 20-65) ANALISI MOLECOLARE GENE GLA mutazione nuova c.1A>G (p.Met1Val)

ERT

MALATTIA di FABRY TRA ESORDIO E DIAGNOSI

25 ANNI

MADRE E NONNA MATERNA SINTOMATICHE ACROPARESTESIE -CARDIOMIOPATIA

RICERCA DI ALTRI SEGNI CLINICI NONNA MATERNA: PROTEINURIA ALT.CORNEALI MADRE : CARDIOMIOPATIA ALT.CORNEALI

a-GALATTOSIDASI leucociti NELLA NORMA

ANALISI MOLECOLARE GENE GLA: mutazione c.1A>G (p.Met1Val)

TRA ESORDIO E DIAGNOSI BG 28 ANNI MADRE 38 ANNI NONNA 55 ANNI

MALATTIA DI FABRY

ETEROGENEITA’ CLINICA

trasmissione X-linked,coinvolge il metabolismo dei glicosfingolipidi causata dal deficit primario dell’enzima a-GALATTOSIDASI A (a-GAL) A)

CLASSICO

Attività enzimatica residua a-Gal A

<1%

“VARIANTI”

LIEVE fenotipo

<10%

FENOTIPO CLASSICO Angiocheratoma, acroparestesie

ipoidrosi, disfunzioni renali opacità corneali, stroke

VARIANTE CARDIACA Ipertrofia ventricolare

sinistra, cardiomiopatia ad esordio tardivo

1:40.000 MASCHI Studio pilota screening neonatale: 1:3.100

Spada M. AmJHumGenet 2006;79(1):31-4

GLA Gene locus Xq22

X Chromosome

MALATTIA di FABRY

Ictus giovanile

Disturbi gastrointestinali

Acroparestesie

Cornea verticillata

Cardiomiopatia

Broncopneumopatia

Insufficienza renale

Angiocheratomi

SNP

ADOLESCENZA

MALATTIA di FABRY

MANIFESTAZIONI GASTROINTESTINALI

ANGIOCHERATOMI

STANCABILITA’

INTERESSAMENTO RENALE:

PROTEINURIA

MALATTIA di FABRY ANGIOCHERATOMA

ACCUMULO di SFINGOLIPIDI IN CELLULE ENDOTELALI

e MUSCOLATURA LISCIA DEI PICCOLI VASI DERMA

TELEANGECTASIE - PICCOLI ANGIOMI SUPERFICIALI

(ANGIOCHERATOMI)

SEDE:

GLUTEI, COSCE, REGIONE INGUINALE,

PENE-SCROTO, DORSO, MUCOSA ORALE

EPOCA COMPARSA 5-13 ANNI

ADULTO

MALATTIA di FABRY

INSUFFICIENZA RENALE

COMPLICANZE NEUROLOGICHE

MANIFESTAZIONI CEREBROVASCOLARI

CARDIOMIOPATIA

SORDITA’, TINNITO

1. Mehta & Ginsberg, Acta Paediatr 2005;94 (Suppl 447);24–7 3. MacDermot et al., J Med Genet 2001;38:750–60 2. Colombi et al., Helv Med Acta 1967;34:67–83 4. MacDermot et al., J Med Genet 2001;38:769–75

SEGNI e SINTOMI di MALATTIA di FABRY

- MALATTIA MULTISISTEMICA PROGRESSIVA

- MASCHI E FEMMINE POSSONO ESSERE AFFETTI

- MOLTI SEGNI E SINTOMI ESORDISCONO DURANTE L’INFANZIA O

ADOLESCENZA

- I MASCHI PRESENTANO GENERALMENTE MANIFESTAZIONI PIÙ

GRAVI DELLE FEMMINE

- LE FEMMINE SVILUPPANO SEGNI E SINTOMI 5-10 ANNI PIÙ TARDI

DEI MASCHI

- PAZIENTI CON MALATTIA DI FABRY HANNO UN AUMENTATO

RISCHIO DI MORTE PER MALATTIE RENALI, CARDIOVASCOLARI O

CEREBROVASCOLARI

MALATTIA di FABRY 352 PAZIENTI PEDIATRICI

- ESORDIO SINTOMI ETA’ mediana: 6 aa MASCHI 9 aa FEMMINE

- SINTOMO PIU’ FREQUENTE ACROPARESTESIE 59% MASCHI (età 7aa) 41% FEMMINE (età 9aa)

- SINTOMI GASTROINTESTINALI in 18% ETA’ mediana: 5 aa MASCHI 9,5 aa FEMMINE

- PESO e ALTEZZA: < 50 perc. nei MASCHI > 50 perc. nelle FEMMINE

Hopkin RJ et al. Fabry Registry 2008

Misdiagnosi in molti Pazienti Fabry

• OLTRE il 25% dei pazienti

DIAGNOSI ERRATA INIZIALE

• In maschi:α-galactosidasi

assente o molto bassa

• Molte Femmine hanno

α-galactosidasi in range normale

• IMPORTANTE ANALISI DNA

• IMPORTANTE analisi pedigree

1. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42.

2. Mehta. Hosp Med 2002;63:347–50.

3. Barbey et al. Curr Med Chem Cardiovasc Haematol Agents 2004;2:277–86.

4. Gupta et al. Medicine 2005;84:261–8.

Misdiagnoses of patients in FOS1

Pe

rce

nta

ge

of m

isd

iag

no

ses

(%)

50

40

30

20

10

0

1 I

II

III

2 3

2 1

4 5 6

3 4 7 6 5 8 9 10 11

1 2 3 ?

1 I

II

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2 1

4 5 6

3 4 7 6 5 8 9 10 11

1 2 3 ?

Cardiomiopatia

Proteinuria, insufficienza renale

Età

40+

Ictus

50+

Angiocheratomi, ipoidrosi

Acroparestesie e febbre ricorrenti

20 10 30 0

Linhart et al. Heart 2007;93:528-35 modif.

MALATTIA di FABRY Esordio manifestazioni cliniche

Età alla prima visita medica per segni o

sintomi della malattia di Fabry

Età al momento della diagnosi definitiva di

malattia di Fabry

Ries et al., Eur J Pediatr 2003;162:767–72

MALATTIA di FABRY in FEMMINE IN FEMMINE PORTATRICI DI MUTAZIONE GENE GLA ALTA PREVALENZA DI SINTOMI E SEGNI CLINICAMENTE RILEVANTI

16 anni

30 anni

37 anni

Mehta & Ginsberg, Acta Paediatr 2005;94 (Suppl 447):24–7

MALATTIA di FABRY MANIFESTAZIONI NEUROLOGICHE SISTEMA NERVOSO PERIFERICO

• Neuropatia periferica

- Tipicamente interessa le piccole fibre

- Alterata sudorazione

- Insensibilità alla temperatura

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

• Manifestazioni cerebrovascolari

- Stroke

- Attacchi ischemici transitori

• Epilessia

• Alterazioni sostanza bianca RM Encefalo

• Alterazioni psichiatriche/cognitive

MALATTIA di FABRY- Malattia renale cronica

INSUFFICIENZA RENALE

RIDUZIONE DELLA VELOCITA’ di

FILTRAZIONE GLOMERULARE

PROTEINURIA

ALTERAZIONI TUBULARI

SCLEROSI GLOMERULARE

ATROFIA TUBULARE

FIBROSI INTERSTIZIALE

• Identificazione di un aspetto “a binario” del contorno endocardico delle camere ventricolari

Cardiomiopatia di Fabry Cardiomiopatia ipertrofica

MALATTIA di FABRY ANALISI ECOCARDIOGRAFICA

Multidisciplinary Approach to

Diagnosis • Fabry patients may be seen by many different specialists before a

diagnosis is made1,2

1. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004;34:236–42.

2. Data in Beck. In: Mehta et al. (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.

Other 51%

Nephrologists 14%

Geneticists 10%

Paediatricians 8%

Dermatologists 7%

Family doctors 5%

Cardiologists 5%

MUCOPOLISACCARIDOSI

ERNIE OMBELICALI E INGUINALI Spesso uno dei primi segni clinici in MPS I

EPATOSPLENOMEGALIA TESSUTO CONNETTIVO ALTERATO

12 mesi

COLONNA VERTEBRALE NELLA MPS I

ovoidali a becco ‘scalloping’

quindi: deformità sagittale e instabilità

deformità assiale e instabilità

compresione midollare e delle radici nervose

Vertebre

• Deformità del rachide • Gibbo • Displasia delle anche • Bassa statura • Rigidità articolari

ALTERAZIONI SCHELETRICHE

MUCOPOLISACCARIDOSI

ALTERAZIONI RADIOLOGICHE SCHELETRICHE

MUCOPOLISACCARIDOSI I

DISOSTOSI MULTIPLA

ETEROGENEITA’ CLINICA MPS I

3 aa

10 aa

30 aa

INTERESSAMENTO OSTEOARTICOLARE

RIGIDITÀ ARTICOLARE E CONTRATTURE

DOLORE ARTICOLARE

DEFORMITÀ SCHELETRICHE

DEFICIT FUNZIONALE

SINDROME DEL TUNNEL CARPALE

DITO (POLLICE) A SCATTO

ACCUMULO PROGRESSIVO di GAG

A LIVELLO SINOVIALE OSSEO

TESSUTI PERIARTICOLARI

MPS I LIEVE

5 anni

MANIFESTAZIONI

MULTISISTEMICHE

Sistema nervoso centrale

Apparato ORL

Polmoni e alte vie aeree

Sistema cardiovascolare

Fegato

Milza

Apparato osteo-articolare

ETEROGENEITA’ NELLA SINDROME DI HURLER-SCHEIE

• GRAVI ANOMALIE ARTICOLARI

• TRACHEOTOMIA PER OSTRUZIONE

DELLE VIE AEREE

• MODERATO INGROSSAMENTO EPATICO

• GRAVI ANOMALIE ARTICOLARI

• ASSENZA DI APNEA NEL SONNO

• MODESTO INGROSSAMENTO EPATICO

• MODERATA ANOMALIA ARTICOLARE

• GRAVE APNEA DEL SONNO

• MASSIVO INGROSSAMENTO EPATICO

17 ANNI 12 ANNI 22 ANNI

D.D. ARTRITE GIOVANILE

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 530

3 Y RIGIDITÀ AD UN DITO

24 Y

“ARTRITE REUMATOIDE “

PIEDE EQUINO

31 Y DISPLASIA FEMORALE

42 Y

CECITÀ 53 Y

VALVULOPATIA35 Y VALVULOPATIA35 Y

42 YSOSTITUZIONE DELLE VALVOLE

24 Y DISTURBI CORNEALI

42 Y

4 Y TONSILLECTOMIA 35 Y PROGESSIVA SORDITÀ

53 Y53 Y

OPACITÀ CORNEALE

INCAPACITA’ A CAMMINARE

DIA

GN

OS

I D

I M

PS

I

INIZ

IO D

I A

LD

UR

AZ

YM

ESORDITÀ

PA

ZIE

NT

E M

PS

I C

ON

FE

NO

TIP

O M

EN

O G

RA

VE

55

PROGRESSIONE DI MALATTIA FORMA ATTENUATA

3 anni 24 aa. 31 aa. 54 aa.

Esordio: dopo la 2nd decade • opacità corneale • artropatia • valvulopatia • normale aspettativa di vita • normale QI

Complicanze: • oculare • carpal tunnel • cardiaco • interessamento articolare

MPS I SCHEIE

(1) Dosaggio Quantitativo di GAGs urinari (URINE 24h)

(2) Elettroforesi qualitativa dei GAGs

Dosaggio enzimatico su spot di sangue

intero, leucociti, fibroblasti

Diagnosi di Mucopolisaccaridosi

Segni Clinici

Diagnosi

Prenatale

Consulenza

Genetica DNA

Laboratorio specialistico

Diagnosi

MPS I: TERAPIA

TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO/DI CELLULE

STAMINALI (BMT/HSCT) MPS I GRAVE

(PAZIENTI ETA’< 2,5 ANNI e Q.I.>70 )

IMPORTANTE LA DIAGNOSI PRECOCE

• MAGGIORE EFFICACIA TERAPIA

•TERAPIA ENZIMATICA SOSTITUTIVA (ERT) LARONIDASE approvato FDA-EMEA 2003

TERAPIA SINTOMATICA

10 MESI 22 MESI 39 MESI

FORMA GRAVE FORMA LIEVE

ETEROGENEITA’ in MPS I

MUCOPOLISACCARIDOSI I Hurler IN FASE MOLTO PRECOCE SEGNI GLINICI MENO EVIDENTI

SCREENING NEONATALE IMPORTANTE IN MPS IH

INIZIO TERAPIA IN FASE PRESINTOMATICA MODIFICA LA STORIA NATURALE DELLA MALATTIA

IN DIAGNOSI DA SCREENING NEONATALE QUANDO INIZIARE LA TERAPIA? NON E’ SEMPRE POSSIBILE “PREDIRE” IL FENOTIPO

PROGRAMMA di SCREENING NEONATALE PILOTA LC-MS/MS per MALATTIE da

ACCUMULO LISOSOMIALE: M. di POMPE, M. di FABRY, MUCOPOLISACCARIDOSI I

Consenso informato

Analisi in LC- MS/MS

GAA, GLA, IDUA + enzima di controllo

GAA, α- glucosidasi (POMPE)

GLA, α-galattosidasi (FABRY)

IDUA, α-iduronidasi (MPS I)

ATTESI:

16- 40 affetti

m. FABRY 14-35

m. POMPE 4-12

MPS I 3

TESTS di CONFERMA

3 ANNI: circa 111000 neonati

TRA ESORDIO E DIAGNOSI

8 ANNI

DIAGNOSI SOSPETTATE DEFICIT IMMUNITARIO

EPATOPATIA INFEZIONE DA CITOMEGALOVIRUS

CELIACHIA FIBROSI CISTICA

DISTROFIA MIOTONICA

NOTARE ASPETTO DELLA BOCCA

NEL SOGGETTO AFFETTO

AST 221UI/L, ALT 208UI/L

ALT 208 AST 451

AST 126 ALT 98

AST 185 ALT 127

NON PENSARE SOLO AL FEGATO!!!!!!

MUSCOLO???? CREATINKINASI????

IPERTRANSAMINASEMIA PERSISTENTE

MAGGIO 2014 6 ANNI: IPERTRANSAMINASEMIA

AST 126 ALT 98

DH EPATOLOGIA

AST 185 ALT 127 CK 807 EMG:NELLA NORMA NON SINTOMATOLOGIA MUSCOLARE

DOSAGGIO ENZIMATICO a-GLUCOSIDASI DBS:: 0 ANALISI MOLECOLARE M. Di POMPE

Grazie….

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1999

2001

2003

2005

2007

2009

2013G

iorn

i ri

cove

ro in

ospe

dal

e

Inizio ERT Novembre 2003

POMPE AD ESORDIO TARDIVO: DOPO ERT NON INFEZIONI RESPIRATORIE CON NECESSITA’ DI RICOVERO

INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI IPERTRANSAMINASEMIA IPERCKEMIA

EMG: SOFFERENZA MIOPATICA/SCARICHE MIOTONICHE

MALATTIA DI POMPE ESORDIO GIOVANILE

7mesi: RICOVERO PER FEBBRE: AST 95UI/L ALT 79UI/L CK 271UI/L

DEAMBULAZIONE AUTONOMA A 14 MESI

EPATOMEGALIA

INFEZIONI RICORRENTI STUDIO IMMUNOLOGICO NORMALE

PERSISTENTE IPERTRANSAMINASEMIA

IPERCKEMIA

EMG: MOLTO LIEVE SOFFERENZA MUSCOLARE

c.-32-13T>G

c.236_246del

12 1

ANALISI MOLECOLARE GENE a–GLUCOSIDASI

ACIDA GAA

a–GLUCOSIDASI ACIDA

su FIBROBLASTI (vn 64.4 22.9 mmol/mg/h)

a–GLUCOSIDASI ACIDA

su LINFOCITI (vn 21.4 6.2 mmol/mg/h )

Anno Nascita 2003