Mononucleosi infettiva

Malattia contagiosa a decorso Malattia contagiosa a decorso generalmente acuto , di eziologia generalmente acuto , di eziologia virale, caratterizzata da febbre, virale, caratterizzata da febbre, linfoadenopatia, splenomegalia, linfoadenopatia, splenomegalia, leucocitosi con presenza in circolo leucocitosi con presenza in circolo di cellule mononucleate atipichedi cellule mononucleate atipiche

Mononucleosi infettiva-epidemiologia

Malattia ubiquitariaMalattia ubiquitaria Nelle aree industrializzate picco Nelle aree industrializzate picco

d’incidenza :14-18 annid’incidenza :14-18 anni Nei PVS infezione contratta in età infantileNei PVS infezione contratta in età infantile Infezione contratta nella prima infanzia: Infezione contratta nella prima infanzia:

sintomatologia aspecifica o assentesintomatologia aspecifica o assente Infezione del giovane adulto: spesso seguita Infezione del giovane adulto: spesso seguita

dal quadro clinico tipicodal quadro clinico tipico

Human Herpesvirus

Mononucleosi infettiva-manifestazioni caratteristiche

ClinicheClinicheFebbreFebbreFaringiteFaringiteLinfoadenopatiaLinfoadenopatia EmatologicheEmatologiche 50 % cellule mononucleate50 % cellule mononucleate > 10 % linfociti atipici> 10 % linfociti atipici SierologicheSierologicheComparsa transitoria di anticorpi eterofiliComparsa transitoria di anticorpi eterofiliAnticorpi anti-EBV specificiAnticorpi anti-EBV specifici

Mononucleosi infettiva-complicanze

Ematologiche:Ematologiche: anemia emolitica; piastrinopenia; anemia anemia emolitica; piastrinopenia; anemia aplastica; sindrome emofagociticaaplastica; sindrome emofagocitica

Cardiache:Cardiache: miocardite; pericardite miocardite; pericardite Respiratorie:Respiratorie: ostruzione laringo-tonsillare; polmonite; pleurite; ostruzione laringo-tonsillare; polmonite; pleurite;

polmonite interstiziale linfocitaria; linfoadenopatia ilarepolmonite interstiziale linfocitaria; linfoadenopatia ilare Dermatologiche:Dermatologiche: rash-penicillina correlato; vasculite rash-penicillina correlato; vasculite

leucocitoclastica; orticaria cellulo-mediata; leucoplachia oraleleucocitoclastica; orticaria cellulo-mediata; leucoplachia orale Renale:Renale: nefrite interstiziale; glomerulonefrite nefrite interstiziale; glomerulonefrite Epatiche:Epatiche: epatite; necrosi epatica massiva epatite; necrosi epatica massiva Milza:Milza: rottura rottura Immunologiche:Immunologiche: anergia; ipo/ipergammaglobulinemia; anergia; ipo/ipergammaglobulinemia;

sindromi linfoproliferativesindromi linfoproliferative

Mononucleosi infettiva

Triade classica: febbre; linfoadenopatia; faringiteTriade classica: febbre; linfoadenopatia; faringite

Sintomi % Segni %Sintomi % Segni %

Mal di gola 82 Linfoadenopatia 94Mal di gola 82 Linfoadenopatia 94

Malessere 57 faringite 84Malessere 57 faringite 84

Cefalea 51 Febbre 76Cefalea 51 Febbre 76

Anoressia 21 Splenomegalia 52Anoressia 21 Splenomegalia 52

Mialgie 20 Epatomegalia 12Mialgie 20 Epatomegalia 12

Nausea 12 Rash cutaneo 12Nausea 12 Rash cutaneo 12

Tosse 5 Ittero 9Tosse 5 Ittero 9

Vomito 5Vomito 5

Artralgie 2Artralgie 2

CMV (HHV5)CMV (HHV5)

Citomegalovirus Citomegalovirus umano (HCMV) è un virus a DNA Citomegalovirus umano (HCMV) è un virus a DNA

a doppia elica classificato tra i a doppia elica classificato tra i BetaherpesvirinaeBetaherpesvirinae, , sottofamiglia degli sottofamiglia degli HerpesviridaeHerpesviridae

Il virione ha dimensioni variabili tra 180 e 300 Il virione ha dimensioni variabili tra 180 e 300 nm; il core contenente DNA è circondato da un nm; il core contenente DNA è circondato da un nucleocapside composto da 162 capsomeri; è nucleocapside composto da 162 capsomeri; è rivestito da un envelope di natura lipidicarivestito da un envelope di natura lipidica

HCMV possiede il genoma più complesso tra i HCMV possiede il genoma più complesso tra i virus patogeni per l’uomo (contiene 229,354 paia virus patogeni per l’uomo (contiene 229,354 paia di basi)di basi)

La sua capacità codificante è sufficiente per La sua capacità codificante è sufficiente per almeno 200 prodotti genicialmeno 200 prodotti genici

Citomegalovirus-epidemiologia Virus ubiquitario a diffusione Virus ubiquitario a diffusione

endemicaendemica HCMV è rilevabile nella saliva, HCMV è rilevabile nella saliva,

nelle secrezioni cervico-vaginali, nelle secrezioni cervico-vaginali, nello sperma, nel sangue e nello sperma, nel sangue e nell’urinanell’urina

Entro il 4° anno di vita il 14-31 % Entro il 4° anno di vita il 14-31 % dei bambini è infetto (trasmissione dei bambini è infetto (trasmissione verticale o perinatale)verticale o perinatale)

Citomegalovirus-epidemiologia Trasmissione verticale: è il risultato del Trasmissione verticale: è il risultato del

passaggio transpalcentare di HCMV passaggio transpalcentare di HCMV durante una fase di viremia materna durante una fase di viremia materna (infezione primaria o ricorrente)(infezione primaria o ricorrente)

La maggior parte dei casi di trasmissione La maggior parte dei casi di trasmissione perinatale avviene al momento del parto; perinatale avviene al momento del parto; nelle puerpere la sede più comune di nelle puerpere la sede più comune di riattivazione di HCMV è quella mammaria riattivazione di HCMV è quella mammaria (il 30 % delle donne sieropositive per (il 30 % delle donne sieropositive per HCMV elimina in modo intermittente il HCMV elimina in modo intermittente il virus con il latte)virus con il latte)

Citomegalovirus-epidemiologia Nel periodo d’età compreso tra 16 e 30 anni si Nel periodo d’età compreso tra 16 e 30 anni si

raggiunge nella popolazione generale il tasso di raggiunge nella popolazione generale il tasso di sieroprevalenza; la trasmissione è sieroprevalenza; la trasmissione è prevalentemente sessuale (influenzata da prevalentemente sessuale (influenzata da condizioni socioeconomiche, numero di partner condizioni socioeconomiche, numero di partner e gravidanze)e gravidanze)

L’infezione da HCMv è un’evenienza frequente L’infezione da HCMv è un’evenienza frequente nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo (infezione primaria, reinfezione, riattivazione (infezione primaria, reinfezione, riattivazione endogena)endogena)

HCMV può essere trasmesso con le trasfusioni di HCMV può essere trasmesso con le trasfusioni di sangue (rischio 0,4-2,4 % per unità di sangue sangue (rischio 0,4-2,4 % per unità di sangue trasfuso)trasfuso)

Infezione da CMV

Il citomegalovirus può infettare il feto per via transplacentare

Può essere trasmesso al neonate quando viene a contatto con le secrezioni genitali materne o con il latte

Circa il 7 % degli infetti presenta sintomi alla nascita

I casi di infezione congenita da CMV senza sintomi clinici rappresenta un problema di rilevanza clinica (rischio di sordità e ritardo mentale che dura per anni)

Circa il 15 % di coloro i quali non presentano sintomi alla nascita svilupperà danni

caratteristiche biologiche

Dopo l’infezione primaria persistenza del virus nell’organismo umano (infezione latente)

Reservoir: cellule linea mieloide (DNA integrato) progenitori CD34+monociti CD14 +cellule dendritichemegacariociti

prevalenza

acquisizione prevalentemente durante l’infanzia:

30-70% in paesi sviluppati ca 90% in PVS e in gruppi a rischio

Rischio infezione congenita 40% ( > 1° trimestre per elevata viremia materna, ritardo di riposta immunitaria, immaturità fisiologica del feto)

Meccanismo trasmissione: via ematogena transplacentare, passaggio di leucociti infetti

CMV – infezione congenita e neonatale

CMV – infezione congenita e neonatale

Rischio infezione nella gravida 0.7 – 4.1 %

malattia associata a infezione congenita (freq. non riconosciuta): sequele (1)

Difetti udito (sordità) e sviluppo neurologico 10-17%Difetti irreversibili SNC 5-10%

Ritardo di crescita intrauterina Microcefalia (80% gravi alterazioni neurologiche)Morte (20%) EncefaliteEpilessiaSordità (80% dei neonati sintomatici e 7-15% dei

non sintomatici)Ritardo di sviluppo psicomotorioMiopatia (rara)Coroidoretinite (rara)

CMV – infezione congenita e neonataleCMV – infezione congenita e neonatale

Sequele (2):

ItteroEpatosplenomegaliaTrombocitopeniaPetecchieEpatite (self limiting)

Dilatazionie e calcificazioni dei ventricoli laterali

Calcificazioni cerebrali :encefalite da CMV

Idrocefalo: CMV congenito

Infezione perinatale

Generalmente asintomatica

Sintomi nel 30 %: - epatosplenomegalia

- linfoadenopatia

- epatite

- polmonite

evoluzione favorevole per nati a termine

può mimare sepsi nei prematuri

identificazione tramite PCR o coltura su urine o anticorpi su sangue

In caso di patologia congenita asintomatica il rischio di sviluppare sordità e ritardo mentale prosegue per anni: frequente riscontro nel momento dello sviluppo del linguaggio.

Circa 8000 bambini/anno in USA sviluppano patologia neonatale/congenita CMV associata. Costo per cure sanitarie e rieducative 4 miliardi $/aa

(Griffith PD and Walter S. Curr Opin Inf Dis 2005)

Studio in maialini di Guinea: efficacia del vaccino nei confronti di sordità e trasmissione intrauterina.

(Schleiss MR et al. J Inf Dis 2004)

Vaccino analogo completato studio fase 1 in adulti e bambini

(Pass RF et al. J Inf Dis 1999; Mitchell DK et al. Pediatric Infect Dis J 2002

Immunità materna (IgG pos) prima del concepimento conferisce 69% di protezione contro CMV congenito

Dopo un parto di un bambino con CMV congenito è consigliabile attendere 12 mesi prima di eventuale nuovo concepimento

(Griffith PD and Walter S. Curr Opin Inf Dis 2005)

No trattamento specifico per gravide o neonati (follow up e screening sordità)

Studio controllato randomizzato: trattamento CMV congenito con ganciclovir (8-12 mg/kg/die ev per 6 settimane) significativa riduzione dell’incidenza di sordità; 63% neutropenia

(Kimberlin DW et al. J Pediatr 2003)

Infezioni ospite immunocompetenteInfezioni ospite immunocompetente

-spesso asintomatica

-Frequente sindrome similmononucleosica:FebbreMialgiaLinfoadenopatia LC

-rare complicanze:ArtralgiaArtriteColite ulcerosaPolmoniteEpatiteMeningite asettica

Infezioni ospite immunocompromessoTrapianto d’organo solido

Infezioni ospite immunocompromessoTrapianto d’organo solido

Possibilità trapianto R-/D- poco probabile per :- limitata disponibilità di organi- elevata prevalenza di CMV-Ab nella popolazione

trapianto R-/D+ è il più a rischio di sviluppo di malattiacarico virale > in

R-/D+ rispetto ad altre combinazioni R/D

carica virale proporzionale al rischio di sviluppo malattia d’organo trapiantato

malattia da CMV inizialmente si localizza all’organo trapiantato

(Tolkoff-Rubin NE et al. The interaction of immunosoppression with infection in the organ transplant recipient. Transplant Proc 1994:26(5 suppl 1):16-19

Diffusione sistemica (polmonite, enterite, epatite, retinite, miocardite, pancreatite,nefrite, patologie SNC)

Retinite da CMV

Infezioni ospite immunocompromessoInfezione da HIV

Infezioni ospite immunocompromessoInfezione da HIV

EsofagiteSintomi: odinofagia, disfagia, algie retrosternali e singhiozzoSegni: presenza di ulcera o mucosa eritematosaDiagnosi: bioptica(immunoistochimica)

Colite-GastriteSintomi: crampi, dolori addominali, diarrea acquosa (più rara presenza di sangue), spesso febbre, tenesmo, calo ponderale, decadimento stato generale.Segni: erosioni, ulcere serpiginose, pseudomembrane, raramente lesione occupante spazioPossibili complicanze: perforazione e gangrenaDiagnosi: bioptica (immunoistochimica)

Metodiche diagnostiche

Coltura virale: richiede almeno 21 giorni, non eseguita routinariamente

Determinazione di antigeni fluorescenti precoci: fibroblasti infetti identificati con anticorpi fluorescenti specifici per l’antigene p72. Sensibilità insufficiente

Determinazione antigenica: quantifica i leucociti positivi per antigene pp65. Rapido e sensibile

PCR: può essere eseguita su sangue intero e su plasma. Rapida e sensibile, facilmente automatizzata. Permette il monitoraggio del trattamento e la verifica delle resistenze Esame istologico: sensibile e specifico. Operatore esperto

Presentations of Acute Cytomegalovirus Infection in a Normal Person

Common Asymptomatic* Mononucleosis syndrome Fever Malaise Sore throat Headache Increased levels on liver function tests Lymphocytosis Antibiotic rash

Less common Exudative pharyngitis Splenomegaly Cervical adenopathy Nonspecific rash Anemia

Rare Icteric hepatitis Guillain-Barré syndrome Encephalitis Myocarditis Pneumonitis

*--Most common presentation

Citomegalovirus- infezione congenita E’ la più frequente infezione congenita (negli E’ la più frequente infezione congenita (negli

USA l’incidenza è di 0,2-2 % di tutti i nati vivi)USA l’incidenza è di 0,2-2 % di tutti i nati vivi) Manifestazioni cliniche:Manifestazioni cliniche:• Basso peso alla nascita 50 %Basso peso alla nascita 50 %• Epatosplenomegalia 60 %Epatosplenomegalia 60 %• Petecchie 76 %Petecchie 76 %• Ittero 67 %Ittero 67 %• Microcefalia 53 %Microcefalia 53 %• Convulsioni 7 %Convulsioni 7 %

Citomegalovirus- infezione congenita

Parametri di laboratorio:Parametri di laboratorio:• Ipertransaminasemia (> 80 IU/L) Ipertransaminasemia (> 80 IU/L)

83 %83 %• Piastrinopenia (< 100,000/Piastrinopenia (< 100,000/L) 77 L) 77

%%• Iperbilirubinemai 81 %Iperbilirubinemai 81 %• Incremento proteine nel LCR 46 %Incremento proteine nel LCR 46 %

This term newborn was covered with reddish purple 0.5-1 cm nonblanching macules and papules. On exam he was found to have microcephaly and hepatomegaly. A skin biopsy showed extramedullary hematopoiesis, and head US showed diffuse calcifications. The clinical and laboratory findings were typical of cytomegalovirus or other TORCH infection in the newborn.

This term newborn was covered with reddish purple 0.5-1 cm nonblanching macules and papules. On exam he was found to have microcephaly and hepatomegaly. A skin biopsy showed extramedullary hematopoiesis, and head US showed diffuse calcifications. The clinical and laboratory findings were typical of cytomegalovirus or other TORCH infection in the newborn.

Citomegalovirus- infezione congenita

Citomegalovirus- diagnosi Isolamento virale (urina, sangue, saliva, latte Isolamento virale (urina, sangue, saliva, latte

materno, liquido seminale, feci) colture di materno, liquido seminale, feci) colture di fibroblasti umani (effetto citopatico: 5-7 giorni/2-6 fibroblasti umani (effetto citopatico: 5-7 giorni/2-6 settimane); metodica shell vialssettimane); metodica shell vials ( (inoculazione del campione inoculazione del campione biologico su monostrato di fibrobalsti umani per 16-24 ore a 37 °C;la biologico su monostrato di fibrobalsti umani per 16-24 ore a 37 °C;la presenza del virus viene rilevata mediante una reazione di presenza del virus viene rilevata mediante una reazione di immunofluorescenza indiretta o di immunoperossidasi con un anticorpo immunofluorescenza indiretta o di immunoperossidasi con un anticorpo monoclonale specifico per l’antigene p72)monoclonale specifico per l’antigene p72)

Dimostrazione di antigeni virali (permette di Dimostrazione di antigeni virali (permette di indentificare i leucociti infetti (PMN) del sangue indentificare i leucociti infetti (PMN) del sangue periferico che esprimono la proteina pp65 periferico che esprimono la proteina pp65 medinate immumofluorescenza)medinate immumofluorescenza)

Dimostrazione dell’acido nucleico (HCMV-DNA): Dimostrazione dell’acido nucleico (HCMV-DNA): sangue periferico; LCR; umor acqueo;sangue periferico; LCR; umor acqueo;

Rilevamento di anticorpi specifici (IgM e IgG anti-Rilevamento di anticorpi specifici (IgM e IgG anti-HCMV)HCMV)

Toxoplasmosi - eziologiaToxoplasmosi - eziologia

Toxoplasma gondii, protozoo intracellulare obbligatoToxoplasma gondii, protozoo intracellulare obbligato

Si riconoscono 3 forme:

• Tachizoite• Bradizoite (all’interno delle cisti)• Oocisti

Si riconoscono 3 forme:

• Tachizoite• Bradizoite (all’interno delle cisti)• Oocisti

Nei felini presenta un ciclo enteroepiteliale e un ciclo extraintestinale

Negli altri mammiferi ha solo un ciclo extra intestinale

Nei felini presenta un ciclo enteroepiteliale e un ciclo extraintestinale

Negli altri mammiferi ha solo un ciclo extra intestinale

Toxoplasmosi – modalità di trasmissioneToxoplasmosi – modalità di trasmissione

Toxoplasmosi – modalità di trasmissioneToxoplasmosi – modalità di trasmissione

Alimentare :ingestione di alimenti contenenti le cisti o contaminati da oocisti

Transplacentare, in utero o durante il passaggio attraverso il canale del parto

• I° trimestre 17% (infezione più severa)

• III trimestre >65% (più frequentemente asintomatica)

Trasfusione di sangue o di leucociti

Trapianti d’organo (cuore, fegato, rene, midollo osseo)

Alimentare :ingestione di alimenti contenenti le cisti o contaminati da oocisti

Transplacentare, in utero o durante il passaggio attraverso il canale del parto

• I° trimestre 17% (infezione più severa)

• III trimestre >65% (più frequentemente asintomatica)

Trasfusione di sangue o di leucociti

Trapianti d’organo (cuore, fegato, rene, midollo osseo)

Toxoplasmosi – manifestazioni clinicheToxoplasmosi – manifestazioni cliniche

• Ospite immunocompetente

Linfoadenopatia (laterocervicale, sovraclaveare, ascellare, inguinale, retronucale, mediastinica, mesenterica, retroperitoneale)

Febbre, malessere generale, artromialgie, cefalea, esantema maculopapulare, epatosplenomegalia.

Rare: miocardite, pericardite, epatite, polmonite, encefalite, meningoencefalite

• Ospite immunocompetente

Linfoadenopatia (laterocervicale, sovraclaveare, ascellare, inguinale, retronucale, mediastinica, mesenterica, retroperitoneale)

Febbre, malessere generale, artromialgie, cefalea, esantema maculopapulare, epatosplenomegalia.

Rare: miocardite, pericardite, epatite, polmonite, encefalite, meningoencefalite

Toxoplasmosi – manifestazioni clinicheToxoplasmosi – manifestazioni cliniche

• Ospite immunocompetente

Corioretinite infezione congenitainfezione acuta

Visione offuscata, scotomi, dolore, fotofobia, strabismo, riduzione del visus

• Ospite immunocompetente

Corioretinite infezione congenitainfezione acuta

Visione offuscata, scotomi, dolore, fotofobia, strabismo, riduzione del visus

Toxoplasmosi congenitaToxoplasmosi congenita

Clinicamente apparente alla nascita:

febbre, ittero, vomito diarrea, rash cutaneo, idrocefalo, microcefalia, calcificazioni cerebrali, microftalmia, cataratta, glaucoma, corioretinite, atrofia n. ottico, sordità, miocardite, polmonite, epatosplenomegalia, ritardo psicomotorio, anemia, piastrinopenia

Asintomatica alla nascita sequele tardive

Clinicamente apparente alla nascita:

febbre, ittero, vomito diarrea, rash cutaneo, idrocefalo, microcefalia, calcificazioni cerebrali, microftalmia, cataratta, glaucoma, corioretinite, atrofia n. ottico, sordità, miocardite, polmonite, epatosplenomegalia, ritardo psicomotorio, anemia, piastrinopenia

Asintomatica alla nascita sequele tardive