la malattia celiaca:introduzione dott.ssa valeria criscuoli 22 ottobre 2011 update malattia celiaca
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La malattia celiaca:introduzione
Dott.ssa Valeria Criscuoli
22 ottobre 2011
UPDATE MALATTIA CELIACA
Definizione
E’ una enteropatia immuno-mediata scatenata da fattori ambientali (la gliadina ) in individui geneticamente predisposti (portatori di geni codificanti le molecole HLA-DQ2 o HLA-DQ8)
Il glutine in particolare presenta due componenti: la frazione gluteninica idro-solubile, poco coinvolta nella tossicità, e la frazione prolaminica alcool-solubile che appare implicata nella patogenesi della malattia (proteine gliadine e glutenine >>prolammine)
Le proteine del glutine implicate nell’insorgenza della malattia sono la gliadina per il frumento, la secalina per la segale e l’ordeina per l’orzo; caratteristica comune a tutte queste sostanze è l’elevato contenuto in glutamina (>30%) e prolina (>15%)
Le prolammine del frumento sono suddivise in α-, β-, γ-, ω-gliadine, con un peso molecolare che varia da 30000 a 75000 daltons; la gliadina A è la componente più importante delle α-gliadine e sembra essere la frazione più direttamente responsabile dell’insorgenza della malattia
La patogenesi
Zonuline (zonula occludens toxin)
Regola le giunzioni intercellulari L’espressione della zonulina è aumentata
nell’intestino durante la fase acuta della malattia celiaca
La disregolazione di questa proteina potrebbe disturbare la funzione intestinale di barriera
La zonulina determinerebbe un’apertura delle tight junctions intestinali durante la fase precoce di malattia consentendo l’ingresso di allergeni a livello di sottomucosa
IGA Anti-zonulina sono presenti nel 21% dei celiaci
Fasano. The Lancet, Volume 355, Issue 9214, 29 April 2000, Pages 1518-1519
Transglutaminasi:autoantigene predominante
La transglutaminasi tissutale (tTG )è un enzima intracellulare rilasciato dalle cellule infiammatorie, endoteliali e fibroblasti, cellule epiteliali in risposta ad uno stimolo infiammatorio (-> gliadina o altri irritanti).
Il passo successivo è l’interazione tra la transglutaminasi rilasciata e la gliadina che è un substrato eccellente per la tTG dando vita ad un complesso gliadina- tTG e neoepitopi antigenici
Una volta secreto reagisce e deamina i peptidi della gliadina le quali vengono presentate dalle cellule presentanti l’antigene DQ2+ e DQ8+ alle T cell CD4+ alimentando lo stimolo infiammatorio.
La patogenesi
Rappresentazione schematica dei cinque stadi di lesione associati con la ipersensibilità al glutine.
Le lesioni variano istologicamente da alterazioni lievi caratterizzato da un aumento dei linfociti intraepiteliali (tipo 0 ) fino ad una mucosa piatta con totale atrofia mucosale ,completa perdita dei villi e iperplasia delle cripte (tipo 3 ). La lesione tipo 4 è vista nel linfoma T cellulare
Marsh MN. Gastroenterology 1992; 102:330.
atrofico
infliltrativo
Parziale atrofia
Cofattori ambientali
Infezioni intestinali possono causare un transitorio aumento della permeabilità del piccolo intestino e quindi aumentare l’immunogenicità del glutine
1. Aumentata frequenza di infezioni da Rotavirus potrebbe aumentare il rischio di malattia in bambini geneticamente predisposti (Stene Am J Gastroenterol 2006; 101 2333-40). E’ stato identificato un peptide consensus che viene riconosciuto da anticorpi di pazienti celiaci e risulta avere omologia con la proteina neutralizzante maggiore VP7 di Rotavirus
Colonizzazione da parte di batteri a bastoncello in bambini con malattia celiaca (Forsberg Am J Gastroenterol 2004; 99:894-904
Inserimento precoce del glutine durante lo svezzamento
Allattamento al seno Uno studio svedese caso-controllo ha
dimostrato come l’introduzione del glutine nella dieta mentre il bambino è ancora allattato al seno sia un fattore protettivo indipendente contro lo sviluppo della malattia ( Ivarsson A Am j Clin Nutr 2002 ;75 :914-21)
Epidemiologia
Studi epidemiologici condotti tramite accurati screening sierologici nella popolazione generale, hanno dimostrato che la malattia celiaca ha una frequenza maggiore di quanto pensato.
Incidenza della malattia celiaca x 100000 abitanti
0
50
100
150
200
250
300
N° Casi
Ireland England Sweden Italy USA
Epidemiologia 2
La più alta prevalenza riportata in Europa è in Finlandia di 1:99
In Irlanda di 1:122 e in Italia di 1:175 Sebbene la malattia celiaca si pensava fosse poco
presente negli Stati Uniti, studi su donatori americani hanno rivelato un dato di prevalenza sovrapponibile a quella europea
( 1 su 250).( Not T,Scand J Gastroenterol. 1998;33(5):494)
Programmi di screening basati sulla ricerca anticorpale hanno dimostrato un’alta prevalenza di malattia celiaca
Uno dei piu’ grandi studi di screening è stato condotto su 17.201 bambini in età scolare ( 6 – 15 anni) reclutati in diverse regioni d’Italia e rappresentativi del 69% della popolazione elegibile.
La prevalenza è stata di 1:184 con un rapporto tra non diagnosticati e diagnosticati di 7:1.
Catassi C, Acta Paediatr Suppl. 1996;412:29.
Basandosi su questi dati è stato stimato che il numero di pazienti affetti sia di 220.000
Epidemiologia 3
Il rapporto F/M 2:1 La suscettibilità genetica è confermata dall’alta
incidenza familiare Rischio tra i parenti di I grado è di circa 10-15 % Tra gemelli monozigoti è del 75% ( ruolo dei fattori
ambientali) Tra fratelli con identico HLA è del 40%
King AL Molec Genet Metab 2000;71:70-5
Un grande studio americano su 13,145 soggetti sottoposti a screening (4508 parenti di I grado di pazienti celiaci, 1275 parenti di II grado , 3236 pazienti sintomatici, e 4126 individui non a rischio)
Tra i pazienti a rischio la prevalenza di malattia celiaca era di 1:22 tra parenti di I grado, 1:39 tra parenti di II grado, 1:56 in pazienti sintomatici,
1 :133 tra pazienti non a rischio. Fasano Arch Intern Med. 2003;163(3):286
Epidemiologia 4
L’età di esordio ha una curva bimodale con il primo picco tra 8 e 12 mesi ed il secondo durante la terza-quarta decade di vita.
Studi recenti suggeriscono tuttavia che il rischio di sviluppare malattia si ha a qualsiasi età anche negli anziani.
La prevalenza stimata in Inghilterra su popolazione adulta-anziana(45-76 anni) e’ di 1.2%. Circa il 20% delle nuove diagnoi era su pazienti >60
Glutine Mucosa
vulnerabile Modificazioni enteropatiche
precoci
Atrofia dei villi conclamata
HLA-DQ2/8Fattori ambientali:Infezioni
Suscettibilità mucosale
geneticamente determinata
Mediatori proinfiammatori
Tossicità diretta Tossicità immuno-mediata
Stage I Stage II
Modello ipotetico che mostra l’interazione della gliadina a differenti livelli
Malattia celiaca clinicamente
manifesta
Malattia celiaca silente
Malattia celiaca latente
Popolazione sana
DR3-DQ2DR5/7-DQ2
DR4-DQ8
La punta dell’iceberg
mor
folo
gia
digi
unal
e
Sus
cett
ibili
tà g
enet
ica
Morfologia mucosale normale
Lesioni mucosali evidenti
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