La malattia celiaca:introduzione

Dott.ssa Valeria Criscuoli

22 ottobre 2011

UPDATE MALATTIA CELIACA

Definizione

E’ una enteropatia immuno-mediata scatenata da fattori ambientali (la gliadina ) in individui geneticamente predisposti (portatori di geni codificanti le molecole HLA-DQ2 o HLA-DQ8)

Il glutine in particolare presenta due componenti: la frazione gluteninica idro-solubile, poco coinvolta nella tossicità, e la frazione prolaminica alcool-solubile che appare implicata nella patogenesi della malattia (proteine gliadine e glutenine >>prolammine)

Le proteine del glutine implicate nell’insorgenza della malattia sono la gliadina per il frumento, la secalina per la segale e l’ordeina per l’orzo; caratteristica comune a tutte queste sostanze è l’elevato contenuto in glutamina (>30%) e prolina (>15%)

Le prolammine del frumento sono suddivise in α-, β-, γ-, ω-gliadine, con un peso molecolare che varia da 30000 a 75000 daltons; la gliadina A è la componente più importante delle α-gliadine e sembra essere la frazione più direttamente responsabile dell’insorgenza della malattia

La patogenesi

Zonuline (zonula occludens toxin)

Regola le giunzioni intercellulari L’espressione della zonulina è aumentata

nell’intestino durante la fase acuta della malattia celiaca

La disregolazione di questa proteina potrebbe disturbare la funzione intestinale di barriera

La zonulina determinerebbe un’apertura delle tight junctions intestinali durante la fase precoce di malattia consentendo l’ingresso di allergeni a livello di sottomucosa

IGA Anti-zonulina sono presenti nel 21% dei celiaci

Fasano. The Lancet, Volume 355, Issue 9214, 29 April 2000, Pages 1518-1519

Transglutaminasi:autoantigene predominante

 La transglutaminasi tissutale (tTG )è un enzima intracellulare rilasciato dalle cellule infiammatorie, endoteliali e fibroblasti, cellule epiteliali in risposta ad uno stimolo infiammatorio (-> gliadina o altri irritanti).

Il passo successivo è l’interazione tra la transglutaminasi rilasciata e la gliadina che è un substrato eccellente per la tTG dando vita ad un complesso gliadina- tTG e neoepitopi antigenici

Una volta secreto reagisce e deamina i peptidi della gliadina le quali vengono presentate dalle cellule presentanti l’antigene DQ2+ e DQ8+ alle T cell CD4+ alimentando lo stimolo infiammatorio.

La patogenesi

Rappresentazione schematica dei cinque stadi di lesione associati con la ipersensibilità al glutine.

Le lesioni variano istologicamente da alterazioni lievi caratterizzato da un aumento dei linfociti intraepiteliali (tipo 0 ) fino ad una mucosa piatta con totale atrofia mucosale ,completa perdita dei villi e iperplasia delle cripte (tipo 3 ). La lesione tipo 4 è vista nel linfoma T cellulare

Marsh MN. Gastroenterology 1992; 102:330.

atrofico

infliltrativo

Parziale atrofia

Cofattori ambientali

Infezioni intestinali possono causare un transitorio aumento della permeabilità del piccolo intestino e quindi aumentare l’immunogenicità del glutine

1. Aumentata frequenza di infezioni da Rotavirus potrebbe aumentare il rischio di malattia in bambini geneticamente predisposti (Stene Am J Gastroenterol 2006; 101 2333-40). E’ stato identificato un peptide consensus che viene riconosciuto da anticorpi di pazienti celiaci e risulta avere omologia con la proteina neutralizzante maggiore VP7 di Rotavirus

Colonizzazione da parte di batteri a bastoncello in bambini con malattia celiaca (Forsberg Am J Gastroenterol 2004; 99:894-904

Inserimento precoce del glutine durante lo svezzamento

Allattamento al seno Uno studio svedese caso-controllo ha

dimostrato come l’introduzione del glutine nella dieta mentre il bambino è ancora allattato al seno sia un fattore protettivo indipendente contro lo sviluppo della malattia ( Ivarsson A Am j Clin Nutr 2002 ;75 :914-21)

Epidemiologia

Studi epidemiologici condotti tramite accurati screening sierologici nella popolazione generale, hanno dimostrato che la malattia celiaca ha una frequenza maggiore di quanto pensato.

Incidenza della malattia celiaca x 100000 abitanti

0

50

100

150

200

250

300

N° Casi

Ireland England Sweden Italy USA

Epidemiologia 2

La più alta prevalenza riportata in Europa è in Finlandia di 1:99

In Irlanda di 1:122 e in Italia di 1:175 Sebbene la malattia celiaca si pensava fosse poco

presente negli Stati Uniti, studi su donatori americani hanno rivelato un dato di prevalenza sovrapponibile a quella europea

( 1 su 250).( Not T,Scand J Gastroenterol. 1998;33(5):494)

Programmi di screening basati sulla ricerca anticorpale hanno dimostrato un’alta prevalenza di malattia celiaca

Uno dei piu’ grandi studi di screening è stato condotto su 17.201 bambini in età scolare ( 6 – 15 anni) reclutati in diverse regioni d’Italia e rappresentativi del 69% della popolazione elegibile.

La prevalenza è stata di 1:184 con un rapporto tra non diagnosticati e diagnosticati di 7:1.

Catassi C, Acta Paediatr Suppl. 1996;412:29.

Basandosi su questi dati è stato stimato che il numero di pazienti affetti sia di 220.000

Epidemiologia 3

Il rapporto F/M 2:1 La suscettibilità genetica è confermata dall’alta

incidenza familiare Rischio tra i parenti di I grado è di circa 10-15 % Tra gemelli monozigoti è del 75% ( ruolo dei fattori

ambientali) Tra fratelli con identico HLA è del 40%

King AL Molec Genet Metab 2000;71:70-5

Un grande studio americano su 13,145 soggetti sottoposti a screening (4508 parenti di I grado di pazienti celiaci, 1275 parenti di II grado , 3236 pazienti sintomatici, e 4126 individui non a rischio)

Tra i pazienti a rischio la prevalenza di malattia celiaca era di 1:22 tra parenti di I grado, 1:39 tra parenti di II grado, 1:56 in pazienti sintomatici,

1 :133 tra pazienti non a rischio. Fasano Arch Intern Med. 2003;163(3):286

Epidemiologia 4

L’età di esordio ha una curva bimodale con il primo picco tra 8 e 12 mesi ed il secondo durante la terza-quarta decade di vita.

Studi recenti suggeriscono tuttavia che il rischio di sviluppare malattia si ha a qualsiasi età anche negli anziani.

La prevalenza stimata in Inghilterra su popolazione adulta-anziana(45-76 anni) e’ di 1.2%. Circa il 20% delle nuove diagnoi era su pazienti >60

Glutine Mucosa

vulnerabile Modificazioni enteropatiche

precoci

Atrofia dei villi conclamata

HLA-DQ2/8Fattori ambientali:Infezioni

Suscettibilità mucosale

geneticamente determinata

Mediatori proinfiammatori

Tossicità diretta Tossicità immuno-mediata

Stage I Stage II

Modello ipotetico che mostra l’interazione della gliadina a differenti livelli

Malattia celiaca clinicamente

manifesta

Malattia celiaca silente

Malattia celiaca latente

Popolazione sana

DR3-DQ2DR5/7-DQ2

DR4-DQ8

La punta dell’iceberg

mor

folo

gia

digi

unal

e

Sus

cett

ibili

tà g

enet

ica

Morfologia mucosale normale

Lesioni mucosali evidenti