İlaç dönüşümlü bağlayabilencdn.istanbul.edu.tr/filehandler2.ashx?f=tb--ilac-etkisi... ·...

KAVRAMLAR

Reseptör: İlaç ya da endojenmaddeleri seçici ve dönüşümlü olarakbağlayabilen ve böyleliklefarmakodinamik etkiyi tetikleyenhücresel moleküller reseptör olarakisimlendirilir.Ligant: Reseptörlere bağlanabilenendojen (mediyatör) ve eksojen (ilaç)moleküllere ligant denir.

Akseptör: Ligantları dönüşümlü olarakbağlayabilen, fakat bağlanma sonucu,reseptörden farklı olarak, etkioluşumuna neden olmayanmakromoleküllerdir.AGONİST: Reseptörü aktive edereközgün fizyolojik ve farmakodinamikyanıt oluşturan endojen ve eksojenligantlardır. Endojen ligantlarıntamamı agonisttir, eksojenler yapıyönünden bunlara çok benzermoleküllerdir.

Parsiyel agonistAgonist ve antagonist özellikte ilaçlarparsiyel agonist (düşük aktiviteli agonist)olarak isimlendirilir.Parsiyel agonist maksimal yanıtoluşturacak sayıda reseptörü işgaledemez, fakat antagonist varlığındaagonist gibi etkir.

AntagonistYapı yönünden agonistlere benzeyen,reseptöre bağlanabilen ve reseptörü aktiveedemeyen, ancak agonistin reseptörüetkilemesini önleyen (agonistin oluşturduğuyanıtı bloke eden) ilaçlardır. Antagonist,agonistin etkisini azaltır ya da tersineçevirebilir.

Kompetitif antagonistAynı reseptöre karşı mediyatörle (agonist) aralarında yarışma (kompetisyon) olan ilaç kompetitif antagonisttir. Bu tip antagonizma agonistinkonsantrasyonu artırılarak giderilebilir.Örneğin morfine benzer yapıda olannaloksonun morfinik aktivitesi çok az ya dahiç yoktur, fakat önceden uygulananmorfinin etkilerini giderir. Buna görenaloksonun kompetitif antagonizması dahaçok morfin kullanılarak arttırılabilir. Kürar vesüksinilkolin gibi kimi kas gevşetici(kürarizan) ilaçlar nikotinik reseptörlerekarşı asetilkolinle yarışma halindedir;

Non-kompetitif antagonizmada antagonist reseptöre dönüşümsüz bağlanır ve agonistle yeterli yanıt alınamazReseptör blokörleriReseptörle birleşerek (kapatarak) agonistin reseptörü aktive etmesini önleyen ilaçlardırİkinci ulak (son haberci)ligantla (nörotransmitterler, hormonlar ve kimiilaçlar hedef hücre membranını geçemeyecek kadarhidrofildir; birinci ulak) oluşan sinyalin etkibölgesi olan hücre içine iletilmesini sağlayankimyasal aracılardır.cAMP, cGMP, inozitol trifosfat, diasilgliserolCa++ iyonu gibi

İlaçların İstenmeyen Etkileri (yan etki ve toksisite)

İlaçların Yan Etkileri:Klasik Antihistaminikler; sedasyonFlorokinolonlar; yavru köpeklerde kıkırdak anomalileriAlbendazol; kedi ve köpeklerde pansitopeni Alfaksolon; köpekte anaflaktik şokaLevamizol; köpekte kusma diare, ajitasyon, deri lezyonlarınaasepromazin; boxer ırkında kollapsaSülfamitler; doberman ırkında deri lezyonlarına ve poliartritise neden olurlar.

İlaç Alerjisi; ilaç ya da metobolitlerine karşı organizmanın immun yanıtıdır.İdiyosinkrozi; ilaca karşı doğuştan olan ve genetik farklılığa bağlı olarak gelişen duyarlılıkAşırı Duyarlılık; Bir ilaca karşı başka bir hastalıktan dolayı şekillenen duyarlılıktır.

İlaçların özel Toksik EtkileriGenotoksik Etki (Mutajenik Etki) fiziksel ajanlar ya da bazı ksenobiyotiklerin kromozomların bir nokta ya da bölgesinde değişikliğe yol açarak hücrenin yapı ve fonksiyonlarını değiştirebilir. Mutasyon teratojen ya da kanserojen etkiyle sonuçlanabilir.Teratojenik EtkiKedi; griseofulvin, metilfolat,talidomitKöpek; azaserin, karbaril, oksitetrasiklin, talidomitDomuz; albendazol, retinol, tütün, talidomit

Koyun: Albendazol, kambendazol, oksfendazol, parbendazolSığır; lupinler, kortikosteroitlerKarsinojenik EtkiBazı antineoplastik ilaçlar,azo boyaları, nitrofuranlar, arsenik, kadmiyum, kurşun gibi metaller, klorlu hidrokarbonlar, eğrelti, prozilidin alkaloitleri

FarmakovijilansPenisilin (prokain) ve sefalosporinler sığırda anaflaktik şoka varan allerjik tepkiyeDanalarda vit E+Selenyum inj. Preparatlarında PVP taşıtı anaflaktik kazalaraAntiparaziter sağaltım sonrası lize olan parazitlerin allerjik tepkimelere yol açtığı

OF bileşikleri+ ivermektin, levamizol+ bitional, tetramizol + bitional allerjik reaksiyonlara yol açtığıKollektif sağaltımdaTavuklar için hazırlanan salinomisin katkılı yemin hindilere verilmesiDilüsyon hatalarıKarışımın homojen hazırlanmamasıEtiket hataları

İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER

İlaç etkisi, ilaç ve hastayla ilgilifaktörlere bağlı olarak değişebilir.Genellikle deneysel verilere dayalıolsa da çevre ısısı, ışık(fotosensibilizasyon) ve diğermeteorolojik koşullar, yükselti vebeslenme tarzıyla yem, su ve havakirliliği gibi eksteriyör faktörler de ilaçetkisini değiştirebilmektedir.

İlaçla İlgili FaktörlerFarmasötik Şekil ve Hazırlanış TekniğiDoz, Veriliş Yolu, Uygulama Şekil ve Zamanıİlaç etkileşimi

Hastayla İlgili FaktörlerHayvan TürüBireysel Faktörler

Yaş ve Vücut AğırlığıSeksIrk ve Kalıtım

Fizyolojik ve Patolojik Koşullar

Farmasötik Şekil ve Hazırlanış Tekniği

Aynı etken maddeyi eşit düzeyde içerenfarklı farmasötik şekillerin etkilerinde nicelfarklılık olasıdır. Bu farklılık farmakokinetikparametrelere bağlı olarak şekillenir.Örneğin, oral yolla uygulanan bir molekülünfarmasötik şekle bağlı olarak emilimi şusıraya göre yavaşlar ya da azalır; çözelti >suspansiyon > kapsül > tablet > draje >enterik tablet.

Etken maddenin kristal şekli, izomer vetozların partikül büyüklüğü, serbest ya da tuzşekli gibi fiziksel ve kimyasal özellikleriylefarmakodinamik etkisi arasında yakın birilişki vardır. Kristal şekil ve partikülbüyüklüğü emilim için önemli olandissolüsyon hızını doğrudan etkiler.

Tabletlerin hazırlanış tekniği ve taşıtıntabiatı etkin maddenin formülasyondanliberasyon hız ve oranını, dolayısıyla dafarmakodinamik yanıtı önemli ölçüdedeğiştirebilir. İşte bu nedenle galenikbiyoyararlanım kavramı geliştirilmiştir.

Çözücüler ve çözeltilerin konsantrasyonuetkiyi değiştirebilir; örneğin, oral yolla (100mg/kg) 5 ml damıtık su içinde verilenpentobarbital, tavşanda 21 dakika sonra 90dakika süreli anestezi anestezi oluştururkenaynı doz, aynı yolla ve aynı miktar sakarozçözeltisi (% 50) içinde verilirse etki ötelenir(100 dakika), daha uzun süreli (120 dakika),ancak daha yüzlek olur.

Doz, Veriliş Yolu, Uygulama Şekil ve ZamanıDoza bağlı olarak farmakodinamik yanıt(doz-yanıt eğirisi) hiperbol, sigmoit ya dalineer şeklinde görülür.Dozla ilintili olarak kimi ilaçların etkisindenitel değişiklik de görülebilir; örneğin sodyumsülfat (Na2 SO4 = 322.2) oral yolla farklıdozlarda (g) diüretik, laksatif ve purgatif etkioluşturur:

DİÜRETİK LAKSATİF PURGATİF

At 15 - 30 30 - 60 250 - 1000 Sığır 30 - 60 60 -120 500 - 1000 Köpek 1 0.5-2 10 - 25

Damar içi enjeksiyon ya da enfüzyonşeklinde uygulamalarda enjeksiyon uygunhızda değil, hızlı yapılırsa istenmeyen ilaçetkileri oluşma olasılığı artar.

İlaçların veriliş yolu, yanıtta nitel ve niceldeğişikliğe neden olur. Oral ve scuygulamalarda im ve iv yollara oranla etkinplazma konsantrasyonuna gecikmeli olarakulaşılır; dolayısıyla etki daha geç başlar,uzun sürer.

Magnezyum sülfat oral yolla sürgüt, iv yollaverildiğinde ise sedatif etki oluşturur.

Tekrarlanan ilaç uygulamalarındafarmakolojik yanıt stabil kalabileceği gibiazalabilir (taşifilaksi, tolerans) ya daartabilir (sensibilizasyon).

İlaçların sabah ya da akşam ve yemdenönce veya sonra uygulanmaları halindede sirkadien ritm (metabolik aktivitededeğişikliğe neden olur,Kronofarmakoloji), emilmede gecikmeve yem-ilaç etkileşmelerine bağlı olarakorganizmanın ilaca yanıtında niceldeğişikliğe neden olur.

İlaç etkileşimi

Kısa aralıklarla ya da eşzamanlı olarakkullanılan ilaçlar biri ya da ötekinin etkisini

antagonizma heparin + protamin sülfat,nötralizasyon; morfin + nalorfin,aditif sinerji (atropin + skopolamin,

midriyatik etki eklenmesi)ve potansiyalizasyon (pentobarbital +

klorpromazin, narkoz süresinde uzama)tarzında etkileşerek değiştirebilirler.

Hastayla İlgili FaktörlerHayvan Türü

İlaç etkisi, hayvan türüne göre nicel ve nitelyönden önemli farklılıklar gösterir.Fenilbutazonun at ve insanda 24 saatteancak % 15’i, köpek ve tavşanda ise 1-2saat içinde verilen dozun tamamı vücuttanatılır.

Tavşanların yaklaşık % 25’i atropini hızlayıkılmayabilen atropin esteraz enzimaktivitesine sahiptir.Kürar rata oranla kedide 10 kat dahaetkilidir.Kloroform farelerde yan etki olarak renalkorteks nekrozuna neden olabilir; bu yanetki rat ve kobayda görülmez.

kobay histamine en duyarlı deneyhayvanıdır, histamin bu türde şiddetlibronkospazma, tavşanda akciğerarteriyollerinin daralmasına bağlı olarakhipertansıyon ve kalp yetmezliğine, insanve kedide genel vazodilatasyona bağlıhipotansiyon ve kollapsa, köpekte iseportal hipertansiyona neden olur.Morfin ve benzeri narkotik analjeziklerinsan, köpek ve tavşanda narkotik, aynıdozlarda fare, kedi ve atta eksitan olaraketkir.

Kediler fenol türevlerine(glikuronokonjugasyon yokluğu) duyarlıdır.Düşük dozda adrenalin atta diyaforetik etkioluşturur; koyunda ruminasyonu tetikler,bu etki sığırda görülmez.

Bireysel FaktörlerYaş ve Vücut Ağırlığı

Yaş faktörüne göre ilaç etkisinde değişiklik,yaşa göre vücut ağırlığının farklı olmasıyanında yeni doğanlar, çok gençler ve yaşlıhayvanlarda emilim, metabolik değişim ileatılım gibi farmakokinetik parametrelerindeğişkenlik göstermesinden kaynaklanır.

Evcil hayvanlarda doğumla cinsel olgunluğaerişme dönemi arasındaki süreç, yeni doğanve genç (enik, kuzu, oğlak, buzağı, malak ...)olmak üzere iki döneme ayrılır. Farmakolojikaçıdan, genç hayvanların sütten kesilmezamanları, cinsel erginliğe erişme dönemineoranla daha önemli gibi görünmektedir.

Ruminantlarda ise durum çok dahafarklıdır:

Ruminant mideleri anatomik vefonksiyonel yönden birbirine bağımlı olan4 kompartımandan oluşur.Diğer türlerdeki midenin karşılığı olan vegastirik asit sekresyonunu gerçekleştiren4. kompartıman yani abomazumdur.Pre-estomak (ön mideler; rumen, retikulumve omazum) olarak adlandırılan ilk üçkompartıman ve özellikle retikülo-rumen,sindirim yanında ruminasyon (gevişgetirme), ructus (geğirme) ve özofagusoluğu (sulcus oesophagicus) oluşturmagibi önemli fonksiyonlara da sahiptir.

Genç ruminantlarda, retikulum çeperindekimüsküler kıvrımların refleks yoluylakapanması sonucu oluşan özofagus oluğusütün ve oral yolla verilen sıvı maddelerinön bölmelere uğramaksızın doğrudanabomazuma geçmesine olanak sağlar.Sığırda koyuna oranla daha sistemik olanözofagus oluğu oluşum refleksi, doğumuizleyen ilk 4 ay içerisinde giderek kaybolur.Susuz kalan ergin sığırlarda (su sancısı)da var olan bu refleks gereğinde oral yollabakır sülfat çözeltisi (% 1-2) ya da ivhipertonik sodyum klorür çözeltisiaracılığıyla istemli olarak oluşturulabilir.

Ruminantlarda doğumdan itibaren,ruminasyon ve özofagus oluğu refleksininerişkinlerdeki düzeye ulaşmasına kadargeçen süreç, pre-ruminant dönemdir ve budönemde genç ruminantlar, farmakolojikaçıdan da, ruminant değil, tek mideli olarakdeğerlendirilir. Dolayısıyla bu dönemdeolan ve ilaçla sağaltım gerektiren ruminantyavrularında bu özelliğe dikkat edilmediğidurumlarda, kimi ilaçlardan bekleneninüzerinde (toksisite olasılığı) farmakolojikyanıt alınabileceği gibi, kimi ilaçlar da (pro-benzimidazoller gibi) etkisiz kalabilir.

Yaş faktörüne göre farmakolojik etkidedeğişiklik farmakokinetik parametrelerinerişkinlere oranla yeni doğan ve gençfarklılık göstermesinden kaynaklanır.

Emilim; yaşamın ilk dönemlerinde gastrik sekresyon yetersiz, motilite düşük, dolaşım fonksiyonları yetersiz, deri incedir.Yayınım; Ekstraselüler sıvı oranı gençlerde fazla olup, plazma proteinlerinin düzeyi ve bağlama kapasitesi düşük ve kan beyin bariyeri iyi gelişmemiştir.Metabolizma; BT da etkinlik gösteren enzimlerin düzeyleri yeterli değildir, bu yüzden atılım yarı ömürleri uzar.Atılım; yeni doğan ve geçlerde glomerüler filtrasyon ve tubüler sekresyon yetersiz, tubüler reabsorbsiyon erişkinlere yakın düzeydedir.

Vücut ağırlığı, ilaçların organizmada yayıldığısıvı bölmeleri ve dokuların hacminin birgöstergesidir.

Besili hayvanlarda (obezite) vücut ağırlığınınönemli bir kısmını yağ doku oluşturur;metabolik ağırlık oranı düşüktür.Kaşektik, damızlık (erkek), tazı ve yarış atlarıgibi hayvanların vücutlarında ise yağ oranınormalden azdır.

Yağ doku yeterli vaskülarisazyona sahipolmadığı için ilaçların yayılımı için uygun birortam değildir, ancak lipofil ilaçlar yağ dokudaakümüle olabilir. Bu nedenle obez ve kaşektikhayvanlarda, beklenen etki için, dozadaptasyonu gerekebilir.

Seksİlaçların yarı ömrü dişi hayvanlardaerkeklere oranla genellikle (% 20-30) dahauzundur.

Cinsiyete bağlı olarak, yan etki dışında(abort gibi) pek de önemli olmayan, ilacayanıt değişikliğinin farmakokinetikparametrelerle ilişkili olduğudüşünülmektedir.

Örneğin, hepatik mikrozomal enzimaktivitesi androjenler tarafındanindüklenirken östrojen ve progestajenlertarafından inhibe edililir. Dişilerde yağdoku oranının erkeklere oranla fazlaolduğu da gözardı edilmemelidir.

Irk ve KalıtımBazı ilaçlar bazı ırklarda istenmeyenetkilere neden olabilirler; asepromazin (ivyolla, normal dozda) Boxer ırkı köpeklerdekollaps oluşturur.

Sülfonamitler köpekte deri lezyonları venonseptik poliartiritle karakterize olanimmunolojik tepki oluşturabilirler.İdiyosinkrazi kökenli olduğu düşünülen buetki çoğunlukla Doberman ve Schnauzerırklarında görülür. Bu bozukluğun elektrofilbir metabolit olan hidroksilaminindetoksifikasyon kapasitesinin yetmezliğisonucu oluştuğu düşünülmektedir.

İlaç etkisinde kalıtımla ilgili değişikliklergenellikle farmakokinetik parametreler vereseptörlerle ilgilidir.Sülfamitlerin neden olabildiği hemolitikkazaların, kalıtsal olarak eritrositlerin frajil(kırılgan) olmasından ileri geldiğidüşünülmektedir.Kan parazitlerine karşı kullanılan bazı ilaçlarınneden olabildiği hemolitik anemi, kalıtsalglukoz-6-fosfat dehidrojenaz yetmezliğiyleilişkilidir.Normal koşullarda süksametonyum plazmakolinesterazları tarafından, çok az aktif olansüksinilmonokoline metabolize edildiği içinnormalde etki süresi kısa; ancak kalıtıma bağlıolarak plazma kolinesterazı atipik olanhayvanlarda (sığır) çok uzundur.

Fizyolojik ve Patolojik KoşullarGebelik dönemi genellikle; plazma albüminkonsantrasyonunda azalma yanında plazmave intestisiyel sıvı miktarında, kreatinineliminasyonunda, kan debisi ve hepatikmikrozomal enzim indüksiyonunda artışlakarakterizedir; plasenta ilaçlarınmetabolizmasını değiştirebilecek enzimleryönünden zengindir.Bu parametreler ilaçların farmakokinetiğini,dolayısıyla organizmanın ilaca yanıtınıdeğiştirebilir.Bu dönemde kullanılan ilaçlar fötal anomalilereve doğum zaman ve süresinde de değişikliğeneden olabilirler. Bu nedenlerle gebehayvanlarda, bazı ilaçların özenle kullanılması,bazılarının da bu dönemde kullanılmamasıönerilir.

Doğum sırasında kullanılan bazı ilaçlar plasentayıgeçerek yeni doğanların yaşamını etkileyebilir yada kazalara neden olabilir; NSAI’lar doğumuuzatır. Bu dönemin tüm hayvan türleri için geçerliolan başlıca riski yeni doğanların solunumdepresyonudur.Barbituratlar ve opiatlar plasentayı geçerek fötalsolunumu deprese edebilirler.Antikolinerjikler sedasyon;ergotamin kusma, diare ve hemoraji;yüksek dozda indometasin konvülsiyon,sülfamitler gastro-enterit;diazepam sedasyon;nitrofurantuan hematolojik bozukluklar;salisilatlar sedasyon ve nervöz sendromoluşturabilir.

İlaç etkisi, patolojik koşullarda; emilim veeliminasyona bağlı olarak azalabilir, ya daemilimin hızlanması (beyin zarlarınınyangısı halinde ilaçların beyin-omuriliksıvısına geçişi kolaylaşır), metabolizma veeliminasyonun yavaşlamasına bağlı olarakartabilir.

Kardiyovasküler ve özellikle de hepatik yada renal yetmezliği olan hastalarda ilaçlarınemilimi, metabolizması ve eliminasyonugenellikle yavaşlar. Bu hastalarda yan etkive toksisite olasılığına karşı dozadaptasyonu gerekir.

Alkaloz durumlarında barbituratların,asidozda da amfetamin benzeri ilaçlarıneliminasyonu renal hızlı, etki sürelerikısadır.

Diabetli köpekte gentamisinin vücutta kalışsüresi sağlıklılara oranla daha kısadır. Bufarmakokinetik farklılık nedeniyle,gentamisinin renal toksisite diyabetlilerdedaha azdır.

Deri lezyonları (kortizon) ve yaygın yanık(sülfamit) durumlarında topik olarakuygulanan ilaçların emilimi artacağındantoksisite olasılığı ortaya çıkar.