kanser oluşumu - anadoluissagligi.com · •rb1 - retinoblastoma geni •wt1 - wilm's...

1

Kanser Oluşumu

ve

Risk Faktörleri

Doç. Dr. Mustafa Benekli

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

2

Kanser: Genel Etiyoloji ve Patogenez

• Etyolojik ajanlar:

– Çevresel (kimyasal, fiziksel, ve biyolojik)

– Kalıtsal (ailesel kanser sendromları)

• Genel mekanizmalar:

– Edinsel kabiliyetler (Kendi kendine replikasyon,

daha uzun yaşam, genetik instabilite,

neoangiogenez, invazyon ve metastaz)

– Onkojen aktivasyonu, TSG inaktivasyonu, etkisiz

DNA tamiri

3

Çevresel ve Kalıtsal Kanser

85

15

0

20

40

60

80

100

Cancer Etiology

Environmental HereditaryÇevresel Kalıtsal

Kanser etiyolojisi

4

5

Çevresel Karsinogenez

• Kansere sebep olan bir ajan vardır.

• Üç ana tip:

– Kimyasal

– Fiziksel (radyasyon)

– Biyolojik (virüsler vs)

6

Kimyasal Karsinogenez

• İlk kez 1775’te Sir Percival Pott tarafından

tarif edilmiş

– Baca temizleyicilerinde skrotal kanser

gelişmesi

– Baca kurumuna mesleki maruziyet ve skrotal

kanser riski arasındaki ilişki ortaya konmuş

7

Kimyasal Karsinogenez

• Doğrudan etkili

– Nitrogen mustard

– Nitrosomethylurea

– Benzyl chloride

• Dolaylı etkili (aktif metabolite çevrilmesi gerekir)

– Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH)

– Organik ürünlerin tam yanmaması sonucu üretilir

– Baca kurumunda, mangalda ızgara etlerde, otomobil

egzozlarında ve sigarada vardır

8

Çevresel Karsinojenler

• Aflatoksinler

• Asbestos

• Benzen

• Kadmiyum

• Kömür tozu

• DDT

• PAH

• Radon

• Güneş ışığı

9

Karsinojen İlaçlar

• Adriamisin (doxorubicin)

• Androjenik steroidler

• Chlorambucil

• Cisplatin

• Cyclophosphamide

• Cyclosporin A

• Diethylstilbestrol

• Ethylene oxide

• Melphalan

• Tamoxifen

10

Fiziksel Karsinojenler

• Ultraviolet ışık

• İyonize radyasyon (X-ray)

• Asbestos

11

12

Cilt kanseri en sık görülen ve en önlenebilir kanserdir

• Yılda yaklaşık 10

milyon cilt kanseri

vakası

• Bütün diğer

kanserlerin

toplamından fazla

• Bunların çoğu UV

radyasyona bağlı

13

Asbest

• Batı ülkelerinde

inşaat, izolasyon ve

gemi endüstrisinde

kullanılır

• Ülkemizde çevresel

karsinojen

14

İyonize Radyasyon

• Rasyasyon araştırmacılarının kanserden

ölümleri üzerine araştırılmış

• 1940’lı yıllarda radyologlar arasında sık

lösemiler

• Radyum ile saat kadranı boyacıları

arasında sık osteosarkom

15

Viral Karsinogenez

• Viral infeksiyonlar tüm kanserlerin

1/7’sinden sorumludur

• Bunların çoğunluğu 2 DNA virüs

infeksiyonuna bağlıdır:

– HBV - hepatosellüler kanser

– HPV – serviks kanseri

16

Onkojenik Virüsler

• Human papillomavirüsü - HPV

• Epstein-Barr Virüsü (EBV)

• Human herpesvirüs 8 (HHV8)

• Hepatitis B virüsü - HBV

• Hepatitis C virüsü - HCV

• HTLV-I, HTLV-II

17

Virüsler Nasıl Kanser Yapar?

• Çok küçük virüsler

• Viral DNA’larını konakçı genomuna

yerleştirebilirler

• Yeni oluşan DNA viral proteinler sentezler:

– Tümör supressor proteinler bloke edilir

– Onkogen olarak tümör başlatılır

18

Helikobakter pilori

• Gastrik infeksiyon – lenfoma ve mide

kanseri ile ilişkili

• Mide lenfomalarının çoğunda H pylori

vardır

• Bu lenfomaların tedavisi antibiyotiklerle

yapılabilir

19

Kanser Biyolojisi

20

Moleküler Kanser Yolakları

21

Kanser çok basamaklı bir hastalıktır

Değişik genlerdeki sayısız mutasyonlar normal hücrelerin

kanserleşmesi için gereklidir

Bu mutasyonların birikimi kanserin neden geç yaşlarda daha

sık görüldüğünü de açıklar

Bir tümördeki bütün hücreler tek bir kök hücreden oluşur

Kanserler genetik olarak stabil olmadıklarından, tümördeki

bütün hücreler aynı genotipe sahip değildir

Bu nedenle bir seçicilik vardır

Klonal seçicilik sonucunda en kuvvetli büyüme özelliklerine

sahip hücreler öne çıkarlar

Kanserler klonaldir

22

Kanser

Oluşumu

23

• Tek “büyük” genetik

anormallikler

– Translokasyonlar

• Çoklu “noktasal” genetik

değişiklikler

– Mutasyonlar

– LOH

• Malign lenfomalar

• Sarkomlar

• Karsinomlar

• Malign melanom

Aktive edici mekanizmalar

Aktive/inaktive edici mekanizmalar

Genetik Kanser Mekanizmaları

24

Tümörlerdeki Genetik Mekanizmalar

• Aktive ve inaktive edici olabilir

• Dominant / Resesif / Dominant negatif

• Somatik veya germline

• Genetik hedefler (onkogenler, tümör

supresör genler, mismatch tamir genleri)

• Telomer kısalması / telomeraz

25

• Gen delesyonları / amplifikasyonları

• Mutasyonlar

• Insertional

• Nokta mutasyonları

• Genetik instabilite

• Mikrosatellit instabilite (MSI)

• Kromozomal instabilite (CIN)

Tümörlerdeki Genetik Mekanizmalar

26

DNA Tamiri

Tümör Supresör

Genler Onkogenler

Interstisyel Delesyon

İnaktive edici Mutasyon

Hipermetilasyon

Gen Amplifikasyonu

Gen Overekspresyonu

Aktive edici Mutasyon

Genetik instabilite

KANSER

Kanserde Spesifik Hücresel

Fonksiyonlar: Genetik Değişiklikler

27

DNA Repair

Onkogenler

Aktivasyon

Tümör Supresör

Genler

İnaktivasyon

Diferansiasyon Apoptoz/Proliferasyon

KANSER

Kanserde Hücresel Fonksiyon

Değişiklikleri

28

Mismatch Tamir ve

Mikrosatellitler

29

Telomerler ve

hücre yaşlanması

30

Somatik Mutasyonlar

• Sık görülür

• 1 mutasyon/hücre bölünmesi

• Normalde bir sonuca yol açmaz

• Gelecek kuşağa aktarılmaz

• Vücutta 1 hücrenin anormal olması önemli değil

31

Mutasyonların çok küçük bir bölümü doğuştandır (germinal mutasyonlar)

– Etkilenen bireylerin tüm somatik hücrelerinde vardır

– Kanser sadece spesifik dokularda gelişir

– Kanser riskinde artış gelecek kuşaklara da aktarılır

32

Onkogenler:

Büyüme faktörleri (I)

Büyüme faktörü reseptörleri (II)

Sinyal iletim proteinleri (III)

Transkripsiyon faktörleri (IV)

Tümör supresörler:

Pro- veya anti-apoptotik proteinler (V)

Hücre siklusu kontrol proteinleri (VI)

DNA tamir proteinleri (VII)

Hücre büyümesini kontrol eden 7 protein

33

Proto (onkogen) ler

• 50’den fazla tespit edilmiştir

• Mutasyon ile kalıcı aktive olurlar – dominant

özellik gösterirler

• Önemli hücresel yolaklarda rol alırlar (hücre

siklusu, apoptoz, anjiogenez, vs)

• Mutasyona uğramış onkogenlerde “gain-of-

function” değişiklikleri vardır

– Nokta mutasyonları

– Kromozom rearranjmanları

– Gen amplifikasyonları

34

• RAS – çeşitli kanserlerde aktif (özellikle kolon)

• c-MYC – kolon ve akciğer kanserleri, lenfoma

• RET - MEN 2a

• MET - herediter papiller renal kanser

• CDK4 - familial melanoma

• BCR/ABL - KML

• BCL2 - folliküler lenfoma

Onkogenler

35

Hücre bölünmesinde fren görevi görür

“GUARDIAN OF THE GENOME”

PROBLEM:

Tümör supresör genlerde mutasyon = frenler çalışmıyor,

veya mutasyon birikimi var (DNA tamir enzimlerinde)

Tümör Supresör Genler

36

•p53 – çeşitli tümörler

•RB1 - retinoblastoma geni •WT1 - Wilm's tumörü geni •NF1 - neurofibromatosis type 1 geni •NF2 - neurofibromatosis type 2 geni •DCC – kolon kanseri •BRCA1, BRCA2 – meme kanseri

Tümör Supresör Genler

“örnekler”

37

• Ailesel kanser sendromları

• Sık görülen kanserlerde inaktivasyon

– Loss of Heterozygosity

• Hücresel düzeyde “resesif”

• “Two-hit” hipotezi

Tümör Supresör Genler

38

Tümör Supresör Genler

“Two-Hit” Hipotezi

İlk

mutasyon

ebeveyn

germline

İlk mutasyon

çocukta

germline

İkinci mutasyon

(tümör)

39

Tümör

Supresör

Genler: p53

40

Kanserin Temel Biyolojik Özellikleri

Onkojenik lezyon

(ör, RAS, MYC, E2F Aktivasyonu)

Diferansiasyon

Anormal

Proliferasyon Angiogenez İnvazyon

Yaşlanma Apoptoz

41

Çok Basamaklı

Tümorigenez

42

Kanser Hücrelerinin Özellikleri

• Kendi kendine

yenilenme

• Daha uzun yaşam

• Genetik instabilite

• Yeni damarlar

oluşturabilme

• İnvazyon ve metastaz

yapma

– Apoptoz down-

regulasyonu

– İnhibitör faktörlere

cevapsızlık

– Kendi kendine

çoğalma

43

Kanser Hücrelerinin Özellikleri

• Kendi kendine yenilenme

• Daha uzun yaşam

• Genetik instabilite

• Yeni damarlar oluşturabilme

• İnvazyon ve metastaz yapma

– Apoptoz down-

regulasyonu

– Telomeraz

reaktivasyonu

44

• Kendi kendine

yenilenme

• Daha uzun yaşam

• Genetik instabilite

• Yeni damarlar

oluşturabilme

• İnvazyon ve metastaz

yapma

– Genetik hasar

– Mutajenik ajanlar

– Bozuk tamir sistemleri

Kanser Hücrelerinin Özellikleri

45

Kanser Hücrelerinin Özellikleri

• Kendi kendine

yenilenme

• Daha uzun yaşam

• Genetik instabilite

• Yeni damarlar

oluşturabilme

• İnvazyon ve metastaz

yapma

46

Adhezyon Molekülleri

47

Metastaz

Kaskadı

48

İnfiltrasyon Basamakları

49

Metastaz Kaskadı

50

Tümör

Mikroçevresi