interações medicamentosas em pediatria e neonatologia

Farm. Sandra Brassica

São Paulo, 2014

Interações medicamentosas em pediatria e neonatologia

II Workshop de segurança da medicação em pediatria e

neonatologia

Fatos:

•Reações adversas a medicamentos são causa de hospitalização, sendo as interações medicamentosas as maiores contribuintes. Sessenta e oito a 70% das interações potenciais demandam atenção clínica (KOHLER, 2000).

•Pacientes críticos em UTIs recebem em média 15 medicamentos/ dia. A polifarmácia, embora indispensável em certas circunstancias, pode predispor a ocorrência de IMs.

•Estudos demonstram frequência variável de IMs na população adulta, 3 a 5% nos pacientes em uso de até 6 fármacos, chegando a 20% nos pacientes em uso de 10 a 20 fármacos.

•Não há muitos dados para a população infantil, mas sabe-se que esta é mais suscetível a ocorrência de EAMs por suas características peculiares.

•Estudos demonstram a baixa disponibilidade e qualidade das informações sobre compatibilidade entre medicamentos.

Desafio:

Como evitar a ocorrência de IMs e assegurar uma farmacoterapia segura e eficaz?

Como garantir acesso a informação atualizada e de qualidade no ponto de cuidado?

Estamos preparados para o reconhecimento rápido de EAMs?

Mecanismos das interações medicamentosas:

•Físico-químicas

•Farmacocinéticas

•Farmacodinâmicas

Um retorno a teoria...

Quando as ações de um medicamento são alteradas por outro, ou ainda por um alimento produzindo:

•Alteração dos efeitos farmacodinâmicos/ farmacocinéticas

•Diminuição ou ineficácia terapêutica

•Toxicidade

Interações Físico-Químicas       

Mecanismos físico-químicos frequentemente observados:

• óxido-redução, hidrólise, foto decomposição,

• fenômenos de adsorção,

• precipitação e formação de complexos,

• neutralização ácido básica.

São indicativos de sua ocorrência:

• precipitação

• turvação,

• floculação,

• alterações na cor da mistura.

Obs: a ausência dessas alterações não garante a inexistência de interação.       

Os medicamentos considerados de alerta estão geralmente envolvidos nas interações físicas ou químicas

Exemplos: amiodarona, cisatracurio, digoxina, dopamina, dobutamina, eletrólitos , fenitoína, fenobarbital, fentanil, furosemida, haloperidol, heparina, insulina, midazolan,

morfina, nitroglicerina, noradrenalina, pancurônio, propofol e soluções de glicose hipertônicas.

•A incompatibilidade medicamentosa está relacionada com as interações físico-químicas que ocorrem externamente durante o preparo e administração dos medicamentos.

• Pode ocorrer entre medicamento-medicamento, medicamento-solução, medicamento-material de embalagem, medicamento-recipiente e medicamento-impureza.

RNPT, PN 650g, Patual 700 g, 20ddv.

Acessos: AVCDL + AVP.

Recebe:

1)Jejum

2)NPP 70 mL ev por acesso central em 24 horas

3)Ranitidina 3,5 mg ev 12/12h

4)Vancomicina 7 mg ev 24/24 horas

5)Meropenen 28 mg ev 12/12 horas

6)Anfotericina B lipossomal 3,5 mg em SG5% 2 mL em 2 horas

7)Fenobarbital 2,8 mg ev 24/24 horas

8)Fentanila 50 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm

9)Midazolam 5 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm

10)Dobutamina 12 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm

11) Dopamina 12 mg em SF 4,8 ml ev por BIC 0,2 ml/h ou acm

12) Albumina 3,5 g ev em 4 horas

13) Furosemida 0,4 mg ev após item 12

14) Controle de dextro 4/4 horas

15) Controle de diurese

16) Diluir medicamentos em menor volume possível

17) CCG

Análise do problema:

3 vias para administrar 11 medicamentos

2 necessitam de acesso central

5 são de infusão contínua

Como resolver???

AVP: Ranitidina, Vancomicina, Meropenen, Fenobarbital, Albumina e Furosemida

Possíveis soluções

AVCDL:

1 via: NPP + Fentanila + Dobutamina

2 Via: Midazolam + Anfotericina B lipossomal + Dopamina

a) Determinar a quantidade e o tipo de acessos disponíveis.

b) Verificar todos os medicamentos que necessitam de acesso central para administração e entre estes parear os que são compatíveis.

c) Reservar o acesso periférico para medicamentos que não necessitam de acesso central, adminstrando-os em horários diferentes em caso de interação físico-química.

a ceftriaxona foi introduzida no

mercado em 1984...

Por quantos anos ignoramos tal EAM?

Há protocolos em nossas instituições que alertam

para esta interação? São conhecidos? Estão ao

alcance dos colaboradores?

Há protocolos em nossas instituições que alertam

para esta interação? São conhecidos? Estão ao

alcance dos colaboradores?

Concentrações usuais em nossas UTIs

Concentrações usuais em nossas UTIs

Comparação com 66 medicamentos utilizados com frequencia

Comparação com 66 medicamentos utilizados com frequencia

A compatibilidade variou em função da concentração dos

medicamentos...

A compatibilidade variou em função da concentração dos

medicamentos...

Risco na utilização de fontes de informação que não trazem referência das

concentrações consideradas estáveis

Risco na utilização de fontes de informação que não trazem referência das

concentrações consideradas estáveis

Lembrar que as NPs para pediatria e neonatologia são personalizadas, ou seja, visam atender as necessidades específicas desses

pacientes e que portanto possuem composição variável

Lembrar que as NPs para pediatria e neonatologia são personalizadas, ou seja, visam atender as necessidades específicas desses

pacientes e que portanto possuem composição variável

Risco na padronização de fontes que não refletem reais condições dos pacientes

Risco na padronização de fontes que não refletem reais condições dos pacientes

Necessidade de atenção em relação a qualidade metodológica dos trabalhos analisados

Casos como esses ocorrem em nossas instituições?

Qual a melhor alternativa para evitar este EAM?

Interações Farmacodinâmicas

• Seus efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada agente terapêutico.

• Podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou ainda quando os fármacos agem em sistemas diferentes, mas o efeito de um deles é alterado pelo efeito do outro.

Interações Farmacodinâmicas

• Seus efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada agente terapêutico.

• Podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou ainda quando os fármacos agem em sistemas diferentes, mas o efeito de um deles é alterado pelo efeito do outro.

• Podem ser sinérgicas ou antagônicas.

• Geralmente são previsíveis.

Ex:

• lamotrigina x carbamazepina ( toxicidade da carbamazepina sem aumentar seu Ns ou de seu metabólito).

• furosemida x digoxina ( toxicidade da digoxina pela hipocalcemia provocada pelo diurético de alça)

• rocurônio x amicacina (efeito bloqueador do aminoglicosídeo por efeito aditivo)       

Interações Farmacocinéticas

• Interações em que um dos fármacos modifica a cinética de outro administrado concomitantemente.   

• São mais frequentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa.

• Podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação.

• As interações de maior relevância clínica são aquelas relacionada às fases de distribuição e metabolismo.    

• São mais frequentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa.

• Podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação.

• As interações de maior relevância clínica são aquelas relacionada às fases de distribuição e metabolismo.    

Alterações de pH (Inibidores de bomba de prótons), esvaziamento gástrico

(procinéticos), motilidade intestinal (opíóides)

Alterações de pH (Inibidores de bomba de prótons), esvaziamento gástrico

(procinéticos), motilidade intestinal (opíóides)

Farmacos que competem com as

proteínas plasmáticas (fenitoína)

Farmacos que competem com as

proteínas plasmáticas (fenitoína)

Indução (antiepiléticos: fenobarbital, fenitiína e

carbamazepina; benzodiazepínicos etc) e

inibição enzimática (amiodarona, ARVs etc)

Indução (antiepiléticos: fenobarbital, fenitiína e

carbamazepina; benzodiazepínicos etc) e

inibição enzimática (amiodarona, ARVs etc)

Alterações de pH por fármacos ácidos ou

básicos

Alterações de pH por fármacos ácidos ou

básicos

a) Absorção acelerada. b) Absorção retardada. c) Absorção diminuída. d) Absorção aumentada.

Adaptado de FLEISHER, 1999.

Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.

Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.

Na maioria dos casos (exceto pró-fármacos) estas reações são responsáveis pela transformação dos medicamentos em compostos inativos que serão eliminados.

Medicamentos que alteram (inibam ou induzam) as enzimas do citocromo P-450 acarretarão em maior ou menor biodisponibilidade dos medicamentos.

Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.

Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.

Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.

Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.

a) recém-nascidos pré – termo (RNPT) = < 37 semanas IG até 28 ddv; b) recém-nascidos a termo (RNT) = ≥37 semanas IG até 28 ddv; c) lactentes e crianças de 29 dias a 23 meses de idade; d) crianças de 2 a 11 anos; e) adolescentes de 12 a 18 anos

(OMS, 2007)

Período onde ocorrem diversas alterações fisiológicas (função da maturidade dos processos) e características de cada fase

Período onde ocorrem diversas alterações fisiológicas (função da maturidade dos processos) e características de cada fase

O que sabemos sobre o potencial de interação dos novos fármacos?O que sabemos sobre o potencial de interação dos novos fármacos?

Fonte: Kearns GL, Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman R.

Developmental pharmacology drug disposition, action, and therapy in infants

and children. N Engl Jmed. 2003; 349(12):1157-67.

Distribuição hídrica nos compartimentos corporais

Neonato Criança Adulto

Peso (kg) 3,4 10,8 70

Água total (%) 78 60 58

(mL) 2650 6500 41000

Água extracelular (%) 45 27 17

(mL) 1530 2900 12000

Plasma sanguíneo (%) 4-5 4-5 4-5

(mL) 140 430 3000

Água intracelular (%) 34 35 40

(mL) 1160 3800 28400

RN prematuro: água total 85%.

Impacto na administração de medicamentos:

Necessidades de maiores doses (mg/Kg) para alguns fármacos, devido ao maior volume de distribuição.

Ex: aminoglicosídeos

Menor distribuição de fármacos lipossolúveis.

•> parte do peso corpóreo é constituído de água (75% RN termo; 85% RNPT), de relação extracelular/ intracelular (40:60 neonato x 20:80 adulto).

• gordura representa cerca de 3% do peso corpóreo.

Função fisiológica Neonato Lactente Criança

Secreção ácida Redução Redução Normal

Esvaziamento gástrico

Redução Aumento Aumento

Trânsito intestinal Redução Normal Normal

Área de superfície intestinal

Redução Redução Normal

F(x) pancreática e biliar

Redução Próximo à normalidade

Normal

Atividade enzimática Não definida Próximo à normalidade

Normal

Flora bacteriana Não definida Normal Normal

Efeito de primeira passagem

Redução Próximo à normalidade

Normal

• pH do estômago é praticamente neutro ao nascimento, ↓ para ± 3 cerca de 48 h após o nascimento e retorna a neutralidade nas próximas 24 h, permanecendo neutro pelos próximos 10 dias.

• Após esse período ele ↓ até alcançar valores iguais aos dos adultos por volta dos 2 anos de idade.

• Essas alterações não ocorrem nos prematuros que quase não apresentam secreção ácida nos primeiros 14 dias de vida.

• pH mais básico do estômago (imaturidade das células parietais) até 32 semanas de idade gestacional).

• > pH do estômago (imaturidade das células parietais) até 32 semanas de idade gestacional).

atividade das enzimas amilase, lipase e ácidos bilares.

motilidade intestinal, do tempo de esvaziamento gástrico.

• imaturidade da mucosa intestinal ( da permeabilidade).

Impacto na administração de medicamentos:

Diminuição da absorção de fármacos ácidos (fenobarbital/ fenitoína), da solubilidade de fármacos lipossolúveis, retardo do início de ação.

• ↓concentração, qualidade e afinidade da ligação das

proteínas plasmáticas ; > fração de droga livre

plasmática, que é farmacologicamente ativa (digoxina,

fenitoína e fenobarbital)

• bilirrubina (produto final do catabolismo do grupo

heme) ligada de forma reversível a albumina;

possibilidade de deslocamento da bilirrubina pelo uso

de fármacos com alta afinidade à proteína plasmática.

Obs. A bilirrubina atravessa a BHE e pode ocasionar o

Kernicterus.

Limitação de metabolismo hepático e da biotransformação

Fase I - reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação e hidroxilação (polar => apolar; + -OH, -COOH, -NH2; perda da atividade farmacológica) até por volta do sexto mês de idade;

Fase II - reações de glucoronidação, sulfatação e acetilação (=> hidrossolúvel) até por volta do terceiro ou quarto anos de vida.

• Ligação as proteínas plasmáticas, já que só a fração livre chega ao hepatócito;

• Fluxo sanguíneo hepático;

• Atividade enzimática dos hepatócitos

Faixa etária RFG (média)(ml/min/1,73m2)

Intervalo (ml/min/1,73m2)

Neonatos < 34 s IG

2-8 dias 11 11-15

4-28 dias 20 15-28

30-90 dias 50 40-65

Neonatos > 34 s IG

2-8 dias 39 17-60

4-28 dias 47 26-68

30-90 dias 58 30-86

1 -6 meses 7 39-114

6 – 12 meses 103 49-157

12-19 meses 127 62-191

2 anos - adulto 127 89-165

Impacto das interações na fase de excreção:

•Risco de piora na função renal pela coadministração de medicamentos nefrotóxicos: vancomicina, amicacina, anfotericina etc.

•Útil para facilitar a eliminação de medicamentos e substancias tóxicas: NaHCO3 para a alcalinização urinária e eliminação de fármacos ácidos como barbitúricos.

a)Seleção criteriosa de medicamentos com base em evidências

b)Participação do farmacêutico na visita médica

c)Revisão das prescrições

d)Orientações sobre preparo e administração de medicamentos (integração com a equipe de enfermagem e disponibilização no ponto de cuidado de orientações escritas)

e)Farmacêutico presente 24 horas

f)Farmacovigilância

“Nenhuma ferramenta é capaz de substituir a discussão criteriosa do caso concreto e o julgamento profissional apropriado “

Estratégias adotadas no HU-USP para diminuir a incidência de EAMs por Ims:

Obrigada!sbrassica@hu.usp.br

Tel: (11) 3091-9465

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Que as pedras do caminho sejam sempre

oportunidades...