İlaÇlarin hematolojİk yan etkİlerİ

poliglutamatMetil FH4

Metil FH4

FH4

5-10 Metilen FH4

FH2

Hcs

Met

Vit B12

dUMP

dTTP

DNA

SülfasalazinAntikonvülzanlar:

FenitoinFenobarbitalPrimidonKarbamazepin

MetotreksatTrimetoprimPrimetaminAminopterin

Vit B12-IF

OmeprazolLansoprazolp-Aminosalisilik asit(Fenformin)

[Oral kontraseptiflerGlutetimidSikloserin]

RADYASYON SİTOTOKSİK AJANLAR

KONSTİTÜSYONELFanconi AADyskeratosis CongenitaSchwachman-Diamond

OTOİMMÜNİTE

otoimmünhastalık

ilaç

virüs

?

İLAÇLARIN HEMATOLOJİK YAN ETKİLERİ

Dr. Yahya Büyükaşık

KLİNİK ÇALIŞMA FAZLARININ TANIMLANMASI

FAZ IYeni bir ilaç ya da tedavinin güvenli olup olmadığını, güvenli dozaj aralığını ve yan etkilerini belirlemek üzere küçük bir grupta (20-80) yapılır.

FAZ IIİlaç ya da tedavinin etkili olup olmadığını değerlendirmek ve güvenli olup olmadığını daha fazla sınamak üzere daha geniş bir grup hastada (100-200) yapılır.

FAZ IIIİlaç ya da tedavinin etkinliğini doğrulamak, yan etkilerini izlemek, sık kullanılan tedavilerle kıyaslamak ve ilaç ya da yöntemin güvenle kullanılabilmesine olanak sağlayacak bilgiler toplamak için geniş bir grup üzerinde yapılır.

FAZ IVİlaç ya da tedavi pazarlandıktan sonra yapılır. İlaç ya da tedavi değişik populasyonlardaki etkisi ve uzun süreli kullanıma bağlı yan etkileri hakkında bilgi toplamak üzere test edilmeye devam edilir.

TAHMİN EDİLEBİLİR[ Tip A ]

TAHMİN EDİLEMEZ[ Tip B ]

[ İDİOSENKRATİK ]

TEMEL FARMAKOLOJİK ETKİ ile İLİŞKİLİ

TEMEL FARMAKOLOJİK ETKİ ile İLİŞKİSİZ

TEMEL FARMAKOLOJİK

ETKİ ile İLİŞKİSİZ

I. Anemi

ANEMİ NEDENİNİN SAPTANMASI: 1) HİKAYE

*

37 yaşında erkek hasta halsizlik, eforda nefes darlığı nedeniye başvuruyor. İki yaşından beri epilepsi hastası olan ve difenil hidantoin kullanan hastanın fizik incelemesinde solukluk saptanıyor.Hb: 5.7 g/dlMCV: 130 fLBK: 5700/micLTrombosit: 219 0007micLPY yanda.Hastada antiepileptik ajana bağlı folat eksikliği düşünüldü. Serum folat düzeyi düşük bulunan hastaya 5 mg/g folat replasmanına başlandı.

poliglutamatMetil FH4

Metil FH4

FH4

5-10 Metilen FH4

FH2

Hcs

Met

Vit B12

dUMP

dTTP

DNA

SülfasalazinAntikonvülzanlar: Fenitoin Fenobarbital Primidon Karbamazepin

MetotreksatTrimetoprimPrimetaminAminopterin

Vit B12-IF

OmeprazolLansoprazolp-Aminosalisilik asit(Fenformin)

[Oral kontraseptiflerGlutetimidSikloserin]

MEGALOBLASTİK ANEMİ YAPABİLEN İLAÇLAR

Diğer

Proton Pompa İnhibitörleri (Bkz. Şekil)

N2O, Metformin, Kolşisin, Neomisin, Arsenik

Antikonvülzanlar (Bkz. Şekil)

HidroksiüreSitozin arabinozid

Ribonükleotid Redüktaz İnhibitörleri

Antifolat Ajanlar (Bkz. Şekil)

5-Florourasil6-AzauridinFloksuridinZidovudin*

Primidin Analogları

6-Merkaptopurin6-TioguaninAzotioprinAsiklovir

Purin Analogları

Diğer

Proton Pompa İnhibitörleri (Bkz. Şekil)

N2O, Metformin, Kolşisin, Neomisin, Arsenik

Antikonvülzanlar (Bkz. Şekil)

HidroksiüreSitozin arabinozid

Ribonükleotid Redüktaz İnhibitörleri

Antifolat Ajanlar (Bkz. Şekil)

5-Florourasil6-AzauridinFloksuridinZidovudin*

Primidin Analogları

6-Merkaptopurin6-TioguaninAzotioprinAsiklovir

Purin Analogları

68 yaşında erkek hasta angina pektoris nedeniyle 5 yıldır düzenli olarak aspirin kullanıyor. Son haftalarda halsizlik, nefes darlığı, çarpıntı ve anginal yakınmalarının artması nedeniyle değerlendirildiğinde; Hb: 8.7 g/dlMCV: 71 fLBK: 5700/micLTrombosit: 459 000/micL

şeklinde bulundu. Serum demir testleri demir eksikliği ile uyumlu bulunan hastaya eritrosit transfüzyonu yapıldı. Takiben yapılan gastrointestinal endoskopik incelemeler sonucunda duodenal ülser belirlenen hastada ülser patogenezinde aspirinin rol oynamış olabileceği düşünüldü.

Radyografik kontrast ajanlar

Sulindak

5-Florourasil

Sefalosporinler

Sülfonilüre türevleri

Asetominofen

Tetrasiklin

İnsülin

Melfalan

PentostatinMetamizol

2-klorodeoksi adenozinKlorpromazin

Fludarabinİzoniazid

Alfa-metildopaSülfonamidlerTetrasiklin

İnterferon-aAntihistaminiklerSefotaksim

DiklofenakAmfoterisin BKarbenisilin

IbuprofenRifampinMetisilin

ProkainamidHidroklorotiazidAmpisilin

L-dopaFenasetinSefaloridine

Mefenamik asitKinidinSefalotin

Diğer ilaçlar

İlaçla değişiklik yokPozitifPozitifİndirekt Coombs (sistemde ilaç var)

Negatif ya da pozitifNegatifNegatifİndirekt Coombs (sistemde ilaç yok)

NegatifPozitifNadiren pozitifAnti-C3d

PozitifNadiren pozitifPozitifAnti-IgG

PozitifPozitifPozitifDirekt Coombs

DiklofenakKininPenisilinÖrnek

Otoantikorİmmün KompleksHaptenMekanizma

Radyografik kontrast ajanlar

Sulindak

5-Florourasil

Sefalosporinler

Sülfonilüre türevleri

Asetominofen

Tetrasiklin

İnsülin

Melfalan

PentostatinMetamizol

2-klorodeoksi adenozinKlorpromazin

Fludarabinİzoniazid

Alfa-metildopaSülfonamidlerTetrasiklin

İnterferon-aAntihistaminiklerSefotaksim

DiklofenakAmfoterisin BKarbenisilin

IbuprofenRifampinMetisilin

ProkainamidHidroklorotiazidAmpisilin

L-dopaFenasetinSefaloridine

Mefenamik asitKinidinSefalotin

Diğer ilaçlar

İlaçla değişiklik yokPozitifPozitifİndirekt Coombs (sistemde ilaç var)

Negatif ya da pozitifNegatifNegatifİndirekt Coombs (sistemde ilaç yok)

NegatifPozitifNadiren pozitifAnti-C3d

PozitifNadiren pozitifPozitifAnti-IgG

PozitifPozitifPozitifDirekt Coombs

DiklofenakKininPenisilinÖrnek

Otoantikorİmmün KompleksHaptenMekanizma

İlaca Bağlı Otoimmün Hemolitik Anemide Tedavi

• İlacı kesmek genellikle yeterlidir. Steroid verilebilir, ama katkısı şüphelidir.

• Özellikle immün kompleks mekanizması ile oluşan hemoliz ağır seyredebilir.

• (Tercih edilen ilaç ise) penisilin aşikar hemoliz yokken sadece Coombs pozitifliği için kesilmeyebilir.

G6PD EKSİKLİĞİNDE HEMOLİZE NEDEN OLAN BİLEŞİKLERAcetaminophen* Phenylbutazone* Toluidin mavisiAcetanilid Phenylhydrazine Trimethoprim*Ascorbic acid* Phenytoin* Trinitrotpluene (TNT)Aspirin* Primaquine Tripelennamine*Chloramphenicol* Probenecid* Vitamin K*Chloraquine* Procainamide*Colchicine* Pyrimethamine*Diphenhydramine* Quinidine*Isoniazid* Quinine*Furazolidone Streptomycin*Menadione sodium bisulfite* SulfacetamideMetilen mavisi SulfamethoxazoleNalidixic acid Sulfamethoxpyridazine*Naphthalene SulfanilamideNitrofurantoin SulfapyridinePhenacetin* Sulfisoxazole*Phenazopyridine Thiazolsulfone

* ile işaretli bileşikler Klas II ve III G6PD varyantları için güvenlidirler:Klas I: Ağır eksiklik (< % 10 düzey) ve kronik hemoliz / Klas II: Ağır eksiklik, intermitant hemoliz / Klas III: Hafif-orta derecede (% 10-60) eksiklik, genellikle ilaç ya da infeksiyonla olan intermitant hemoliz

SİDEROBLASTİK ANEMİYE NEDEN OLABİLEN İLAÇLAR

İzoniazid

Pirazinamid

Sikloserin

Kloramfenikol

Çinko

D-penisilamin

Progesteron

61 yaşında erkek hasta koroner arter hastalığı nedeniyle 10 gündür tiklopidin kullanıyor. Hasta 2 gündür devam eden halsizlik, ateş ve başağrısı nedeniyle acil servise getirildi. Son 12 saatte bu yakınmalara dizartri, sağ kol ve yüzde uyuşmalar da eklenmiş.

Hb: 7 g/dlMCV: 95 flBK: 6800/miclTrombosit: 32 000/ miclRetikülosit: % 10LDH: 2500 IU/ltBUN: 52 mg/dlKr: 2,3 mg/dl

Hastada Tiklopidin’e bağlı TTP düşünüldü.

İlaca Bağlı Mikroanjiopatik Hemolitik Anemi (Sekonder TTP/HÜS)

• Kinin• Tiklopidin• Klopidogrel• Antineoplastik Kemoterapi

(mitomisin C)• Siklosporin A

Tiklopidin’e Bağlı Hematolojik Diskraziler(CMAJ 2000;163:1441)

• Agranülositoz• Aplastik anemi• Nötropeni• Pansitopeni• Trombositopeni• TTP

HIV infeksiyonu nedeniyle 3 aydır Zidovudin (AZT) kullanmakta olan hastanın kontrolünde Hb: 8 g/dl ve MCV: 105 fl bulundu. BK sayısı 3000/micl ve trombosit sayısı 250 000/micl olan hastanın ateşi, organomegalisi ya da kanama öyküsü yok. Hastada TMP-SMX kullanımı, dapson kullanımı, INH kullanımı da yok. Retikülosit sayısı düşük. Yaymada hemoliz bulguları yok. Nütrisyonel faktör düzeyleri normal. Coombs testleri negatif.

Kemik iliği incelemesinde eritroid seride baskılanma ve maturasyon bozukluğu tespit ediliyor. Parvo virüs B19 infeksiyonu da ekarte edilen hastanın anemisinin AZT tedavisine bağlı olduğu düşünüldü ve rHuEpo başlandı.

*

*

(Bu iki ajanın ve HCV tedavisinde kullanılan Ribavirin’in sık olarak (Z ve R için > % 10)anemi ve nötropeni yapabildikleri bilinmektedir)

(for HIV infection)

PRCA yapabilen diğer ilaçlar: Allopurinol, azatioprin, karbamazepin, sefalotin, kloramfenikol, ko-trimoksazol, fenitoin, östrojenler, takrolimus, fludarabin, altın, halotan, INH, penisilin, d-penisilamin, fenobarbital, fenilbutazon, prokainamid, valproik asit, sülfasalazin, rifampisin, zidovudin

II. Aplastik Anemi(Sitotoksik ajanlara bağlı “olağan” aplastik anemi hariç)

KÖK HÜCRE

RADYASYON SİTOTOKSİK AJANLAR

KONSTİTÜSYONELFanconi AADyskeratosis CongenitaSchwachman-Diamond

OTOİMMÜNİTE

otoimmün hastalık

ilaç

virüs

?

Br J Haematol 2003;123:782

Br J Haematol 2003;123:782

III. Trombositopeni

TROMBOSİTOPENİ

ÖYKÜ ve FM

PERİFERİK KAN İNCELEMELERİ:Periferik yaymaHIV, Hepatit, CMV serolojisiANAOrganomegali şüphesinde USGACA Ig G, LAINR, APTT, D-DimerTrombosit agregasyon çalışmalarıAile bireylerinin incelenmesiHeparin/PF4 ELISASeratonin salınım testiMoleküler genetik incelemeler (MYH9, AML1 mutasyonaları, vb)MK koloni çalışmalarıPlazma TPO ve glikokalisin düzeyleri...

TANI

KEMİK İLİĞİ İNCELEMELERİAspirasyon / Biopsi / Sitogenetik incelemeler

TANI

=

=

CBC & PY

TEDAVİ: İlaç, transfüzyon, splenektomi

• Hastanın bulunduğu yer• Eşlik eden hastalıklar (romatolojik, hepatik, infeksiyöz, sepsis, VTE, vb)• Eski CBC • Kanama öyküsü• Transfüzyon ve sarılık öyküsü• HIV risk faktörleri• Akut infeksiyon öyküsü• İlaç, alkol, toksik madde• Düşükler, tromboz• Eklem ağrıları, döküntü, Raynould fenomeni• Vücutta beze, şişlik, ateş• Ailede kanama, trombositopeni• Nörolojik semptomlar, ateş• Organomegali, LAP, livedo, döküntü, kanama bulguları

IL-3SCFIL-6IL-11LIF

T R O M B O P O İ E T İ N

Hızlı tüketim:Sepsis, DİK,İmmün aktivasyon (heparin)

Virüsler

Toksinler:AlkolKininAntivirallerIFN

Miyelodisplazi

İdiopatikve konstütisyonelaplazi

Karaciğer hastalığı

İmmün atakITPSLE, LPH, HIV, abciximab

Miyelofitizis

B12, Folat

—

Konjenital trombositopeniler:MYH9 ilişkili trombositopenilerBSSTARAkdeniz makrotrombositopenisi...

Sekestrasyon :Splenomegali

Hemodilüsyon

*

Stabil olmayan AP nedeniyle anjiografi yapılan hastanın LAD arterinde ciddi bir darlık saptandı. Stent uygulandı ve heparin ile birlikte abciximab başlandı. Takriben 4 saat sonra hastada diş eti kanamaları başladı. Pıhtılaşma testleri normal idi. Ancak trombosit sayısı 4 000 /micl bulundu. Trombositopeni periferik yayma ile de doğrulandı. Oysa hastanın bir gün önce bakılan trombosit sayısı 172 000 /micl idi. Tüm antiagregan ve antikoagülan ilaçlar kesildi ve 1 ünite trombosit verildi. Trombosit sayısı 5 gün içinde spontan olarak düzeldi. Komplikasyondan abciximab sorumlu tutuldu.

ENDOTEL

YENİ ANTİAGREGAN İLAÇLAR

GP IIb/IIIa Antagonistleri (Akut koroner sendromlar, koroner anjiyoplasti ve stent uygulamalarında. Ayrıca bu durumları takiben uzun süreli idame tedavisinde)

a) Modifiye monoklonal antikorlar (abciximab -c7E3 Fab-)

b) Peptid yapısında olanlar (eptifibatide)

c) Peptid olmayan antagonistler

• ADP Reseptör Antagonistleri (Kullanım alanları aspirin gibi

arteriyel tromboz proflaksisidir)

a) Tiklopidin

b) Klopidogrel

YENİ ANTİAGREGAN İLAÇLAR

Tiklodipin geçici iskemik atak ve minör inmelerin sekonder proflaksisinde > aspirin Koroner cerrahi sonrası erken ve geç greft tıkanması riskini azaltır Periferik arter hastralarında tromboz riskini azaltır Tiklodipin + aspirin koroner stent uygulamalarını takiben trombotiktıkanma riskini azaltır Klopidogrel arteriyel tıkanma sekonder proflaksisinde > aspirin Parenteral GP IIb/IIIa inhibitörleri SOA ve Q dalgasız Mİ konservatif tedavisinde heparin ve aspirine eklendiklerinde Mİ riskini azaltırlar Abciximab SOA ya da Mİ hastalarında yapılan PTKA'yı takiben acilrevaskülarizasyon ihtiyacını azaltır. Mİ, erken ölüm ve 3 yıllık yaşam üzerine olumlu etkisi vardır. Parenteral GP IIb/IIIa antagonistleri elektif PTKA'da Mİ, acilrevaskülarizasyon ve ölüm riskini azaltırlar Oral GP IIb/IIIa antagonistleri ile ilk sonuçlar iyi değildir. Yeni antiagregan ilaçlarla tedavide temel problem yan etkilerdir: Kanama, trombositopeni, nötropeni

İlaç Trombositopenisi• Klinik Özellikler- “Derin” trombositopeni vardır- İlacın başlanmasından ortalama 14 gün sonra (ama 3 yıl bile olabilir)- Tekrar ilaç maruziyetinde dakikalar içinde trombositopeni gelişebilir (3 gün

içinde hemen her zaman)- Bulantı-kusma, döküntü, ateş, KCFT bozukluğu, lökopeni eşlik edebilir

• Tanı- Dikkatli öykü alınmalıdır. Gerek reçete ile satılan gerekse “alternatif” ilaçlar

sorgulanmalıdır- Kesin tanı ancak düzelme sağlandıktan sonra hastaya tekrar ilaç vermek

suretiyle konabilir; ancak bu yöntem önerilemez !- Hasta bir çok ilaç almakta iken trombositopeni geliştirirse ilaçları kesmek ve

mutlaka gerekli olanları birkaç gün arayla tek tek başlamak gerekir

• Tedavi- Şüpheli ilacın kesilmesi- Kortikosteroidler sıklıkla verilir; ancak iyileşme hızına etkileri şüphelidir- Majör kanama varlığında İTP gibi yaklaşılmalıdır (transfüzyon, IVIg ve yüksek

doz PE metil prednisolon)

IV. Agranülositoz

Üst solunum yolu infeksiyonu nedeniyle 3 gün öncesine kadar –toplam 1 hafta- metamizol kullanan hasta 39 °C ateş, boğaz ağrısı ve ağız içinde sol yanağında yara gelişmesi üzerine başvurdu.

Hb: 12,1 g/dlBK: 900/micl (hepsi lenfosit)Trombosit: 180 000/micl

Fizik inceleme bulguları belirtilenler dışında normaldi. Nötroepenik ateş nedeniyle uygun antibiyotik tedavisi başlanan hastanın kemik iliği incelemesinde miyeloid seride baskılanma ve maturasyon bozukluğu belirlendi.

Agranülositozun metamizole bağlı olabileceği düşünüldü. Tedaviye G-CSF de eklendi.

SIKÇA İDİOSİNKRATİK NÖTROPENİ YAPABİLEN İLAÇLAR

AminopirinDipiron (Metamizol)OksifenbutazonFenilbutazon

Pirazolon Türevleri

Klorpromazin

Fenotiazinler

AsetaminofenFenasetin

Para-aminofenol Türevleri

Analjezik ve Antiinflamatuvar Ajanlar

MetimazolPTUKarbimazol

Antitiroid İ laçlar

KloramfenikolPenisilinler / semisentetik penisilinlerSülfonamidlerGansiklovirLamivudin

Antimikrobial Ajanlar

İndometazin

AminopirinDipiron (Metamizol)OksifenbutazonFenilbutazon

Pirazolon Türevleri

Klorpromazin

Fenotiazinler

AsetaminofenFenasetin

Para-aminofenol Türevleri

Analjezik ve Antiinflamatuvar Ajanlar

MetimazolPTUKarbimazol

Antitiroid İ laçlar

KloramfenikolPenisilinler / semisentetik penisilinlerSülfonamidlerGansiklovirLamivudin

Antimikrobial Ajanlar

İndometazin

İlaca Bağlı Nötropeni

• Doz ile ilişkili ya da dozdan bağımsız bir toksik etki söz konusudur.- Doz ile ilişkili toksisite ilacın protein sentezi ve hücre replikasyonunu selektif

olmayan bir şekilde bozması ile ilgilidir.- Fenotiazinler, antitiroid ilaçlar ve kloramfenikol bu mekanizma ile nötropeni

yaparlar- Bu tip toksisitenin bir çok ilaç alanlarda, yüksek ilaç plazma konsantrasyonu

olanlarda, ilacı yavaş metabolize edenlerde ve böbrek yetmezliği olanlarda gelişme riski daha yüksektir

- Dozdan bağımsız nötropeni muhtemelen allerjik (immün mekanizma) ile. Mekanizma iyi anlaşılmamıştır; ama muhtemelen ilaca bağlı immün hemoliz gibidir. Genellikle daha evvel aynı ilaca maruziyet öyküsü vardır. Nötropeni genellikle tedavinin erken döneminde ortaya çıkar.

• Hasta genellikle ateş, miyalji ve boğaz ağrısı ile gelir. Nötropeni derindir• İlaç şüphesini ve sorumlu ilacı ortaya çıkarmak için şüphe indeksi yüksek

olmalıdır.• Eğer bisitopeni ya da pansitopeni varsa ilaç etkisinden çok bu tablolara yol

açabilen hematolojik hastalıklar akla gelmelidir.• İlacın kesilmesini takiben ilikte nötrofilleri seyrek olan, ancak prekürsör

hücreleri yeterli olan hastalarda nötrofil sayısı 4-7 gün içinde toparlanır. Erken öncüllerde de hasarlanma olan kişilerde toparlanma çok daha uzun sürebilir.

• Özellikle düzelmenin erken dönemlerinde yapılan kemik iliğinde bol miktarda “normal görünümde” promiyelosit görülebilir (= rejenerasyon dalgası). APL ile karışabilir. Hasta 2-3 gün izlenirse normalleşme gözlenir.

• Granülosit büyüme faktörleri nötrofil toparlanma hızını arttırabilir.

V. Trombosit İnhibisyonu

İlaçlara Bağlı Trombosit İnhibisyonu

Uzun süre boyunca günaşırı 325 mg aspirin kullanan kişilerde spontan kanama relatif riskinin 1.32 olduğu saptanmıştır (Physicians’ Health Study Research. N Engl J Med 1989; 321: 129-35). İlaç intrakranial kanama riskini 1.84 kat artırmaktadır. Mutlak risk: 12 / 10 000 (JAMA 1998; 280:1930). Ağır kanamalarda trombosit transfüzyonu ve DDAVP kullanılabilir.

ASPİRİN ve KANAMA

Bilinen Mekanizma

GPIIb-IIIa İnhibisyonu: Abciximab, eptifibatid, oral ajanlar, fibrinolitikler

ADP Reseptör İnhibisyonu: Tiklopidin, klopidogrel

Adenil Siklaz Stimülasyonu: İloprost, epoprostenol, beraprost

Guanil Siklaz Stimülasyonu: Nitritler, nitroprusid

Fosfodiesteraz İnhibisyonu: Metil Ksantinler (teofilin), dipiridamol, sildenafil, vb.

Tromboksan Yolağı İnhibisyonu: Aspirin, NSAİİ, moksalaktam, losartan

Kalsiyum Kaçışının İnhibisyonu: Verapamil, nifedipin, diltiazem

Seratonin Alımının (Uptake) İnhibisyonu: Trisiklik antidepresanlar

Bilinmeyen Mekanizma

Beta laktam aby, plazma genişleticiler (dekstran, HES), anestetikler (kokain, halotan), fenotiazinler (klorpromazin prometazin, trifluperazin), onkolojik ilaçlar (BCNU, daunorubicin, mitramisin), immünsüpresif ilaçlar (FK506, siklosporin, mikofenolat), radyografik kontrast ajanlar, antihistaminikler (difenhidramin, klorfeniramin), diğer (klofibrat, hidroksiklorokin)

ARTERİYEL TROMBOZDA ASPİRİN'İN FAYDALARI

Miyokard infarktüsünün primer ve sekonder proflaksisinde etkilidir

Miyokard infarktüsü ölümlerini azaltır

Stabil olmayan anjina pektoriste miyokard infarktüsü riskini azaltır

Koroner cerrahi ve anjiyoplastiyi takiben erken stenoz riskini azaltır

Geçici iskemik atak ve minör inmelerin ölüm riskini azaltır. Buatakların tekrarını önler

Kaynak: Aspirin, platelets and, thrombosis: Theory and practice. Blood 1994;83: 361-65

Arteriyel tıkanma için risk altındaki 70 000 hastada uzun dönemantiagregan tedavi (genellikle aspirin, 75-325 mg/g) ile vasküler olayriski % 27; mortalite ise % 17 oranında azalmıştır

Kaynak: Antiplatelet Trialist's Collaboration: Collaborative overview ofrandomised trials of antiplatelet therapy. British Medical Journal 1994; 308:81-106

VI. Pıhtılaşma Faktörü Eksikliği ve Kanama

WARFARİN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN İLAÇ ve MEDİKAL DURUMLARETKİSİNİ ARTTIRANLAR ETKİSİNİ AZALTANLAR

Acetaminophen Glucagon Karaciğer hastalığıAcetohexamide Guanethidine Bilier hstAllopurinol Indomethacin MalabsorbsiyonAndrojenik ve Isoniazid Konjestif kalp yetm

anabolik steroidler Mefenamic acid Ateş-methyldopa Methimazole Hipertiroidiİntestinal florayı Methotrexate Malnütrisyon

etkileyen aby.ler: Methylphenidate Vitamin K eksikliğiTetracycline Nortriptyline KanserStreptomycin OxyphenbutazoneErytromycin p-AminosalicyclateKanamycin ParomomycinNalidixic acid PhenylbutazoneNeomycin Phenytoin

Cephaloridine PhenyramidolChloramphenicol PropylthiouracilChlorpromazine QuinidineChlorpropamide SalicylateChloral hydrate SulfinpyrazoneCimetidine Sulfonamide’lerClofibrate Tiroid hormonlarıDiazoxide TolbutamideDisulfiram ***********Etacrynic acid İleri yaş

Antipyrine Oral kontraseptiflerBarbiturate’lar PhenobarbitalCarbamazepine PrednisoneChlorthalidone Vitamin K içerenCholestyramine preparatlarDigitalis ***********Ethanol Diyette aşırı K vit. Ethchlorvynol Kalıtsal warfarin rezistansıGlutethimide HipotiroidizmGriseofulvin Nefrotik sendromHaloperidol

ORAL ANTİKOAGÜLASYONDA ÖNERİLEN INR ARALIKLARIDüşük Şiddette Antikoagülasyon (Hedef INR= 2-3)Venöz tromboemboli proflaksisiVenöz tromboembolizm tedavisiSistemik emboli gelişmesinin önlenmesi

Biyolojik prostetik kalp kapağıAkut miyokard infarktüsüAtrial fibrillasyonKalp kapak hastalığı

Şiddetli Antikoagülasyon (Hedef INR= 2. 5-3. 5)Mekanik prostetik kalp kapaklarıRekürren miyokard infarktüsünün önlenmesiAntifosfolipid sendromunda trombozun önlenmesi

* Ekimoz, burun kanaması, vb.** Hemartroz, hematom, hafif gastrointestinal kanama, vb. *** İntrakranial, ağırgastrointestinal kanamalar, vb. ¶ Vit K INR düzeyini 12-36 saatte, warfarin’in kesilmesi ise (kişinin normal beslenmesi kaydıyla) 1 hafta içinde normale getirir. Yüksek doz vitamin K bir süre warfarin direnci oluşmasına yol açabilir. INR’ın vit K ile düzelmemesi karaciğer hastalığı, dissemine intravasküler koagülasyon gibi eşlik eden bir hastalığıdüşündürmelidir.

Varfarin Doz Aşımında Tedavi Yaklaşımı

Hafif Kanama * ya da Kanama Yok

Orta Şiddette Kanama ** Ağır Kanama ***

INR 6 İlaç kesilir¶ ya da doz azaltılır

İlaç kesilir¶ ve vit K 1-2mg ciltaltı

Pıhtılaşma parametrelerini hızlıca düzeltmek için 5-10 mg intravenöz vitamin K ile birlikte 10-20 ml/kg TDP verilmeli ve testlerin normalleştiği kontrol edilmelidir.

INR 6-10 İlaç kesilir ve vit K 1-2 mg ciltaltı

İlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltı

INR >10 İlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltı

İlaç kesilir ve vit K 10 mg ciltaltı

Hafif Kanama * ya da Kanama Yok

Orta Şiddette Kanama ** Ağır Kanama ***

INR 6 İlaç kesilir¶ ya da doz azaltılır

İlaç kesilir¶ ve vit K 1-2mg ciltaltı

Pıhtılaşma parametrelerini hızlıca düzeltmek için 5-10 mg intravenöz vitamin K ile birlikte 10-20 ml/kg TDP verilmeli ve testlerin normalleştiği kontrol edilmelidir.

INR 6-10 İlaç kesilir ve vit K 1-2 mg ciltaltı

İlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltı

INR >10 İlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltı

İlaç kesilir ve vit K 10 mg ciltaltı

Hafif Kanama * ya da Kanama YokHafif Kanama * ya da Kanama Yok

Orta Şiddette Kanama ** Orta Şiddette Kanama ** Ağır Kanama ***Ağır Kanama ***

INR 6INR 6 İlaç kesilir¶ ya da doz azaltılırİlaç kesilir¶ ya da doz azaltılır

İlaç kesilir¶ ve vit K 1-2mg ciltaltıİlaç kesilir¶ ve vit K 1-2mg ciltaltı

Pıhtılaşma parametrelerini hızlıca düzeltmek için 5-10 mg intravenöz vitamin K ile birlikte 10-20 ml/kg TDP verilmeli ve testlerin normalleştiği kontrol edilmelidir.

Pıhtılaşma parametrelerini hızlıca düzeltmek için 5-10 mg intravenöz vitamin K ile birlikte 10-20 ml/kg TDP verilmeli ve testlerin normalleştiği kontrol edilmelidir.

INR 6-10INR 6-10 İlaç kesilir ve vit K 1-2 mg ciltaltıİlaç kesilir ve vit K 1-2 mg ciltaltı

İlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltıİlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltı

INR >10INR >10 İlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltıİlaç kesilir ve vit K 2-4 mg ciltaltı

İlaç kesilir ve vit K 10 mg ciltaltıİlaç kesilir ve vit K 10 mg ciltaltı

HEPARİN DOZ AŞIMI

++Standart Heparin

+DMAH

ProtaminTDP

++Standart Heparin

+DMAH

ProtaminTDP

VII. Tromboz

Doğum kontrol hapı kullanımı özellikle sorulmalıdır. Çünkü, bu ilaçlar hasta tarafından ilaç olarak değerlendirilmeyebilir. Bu preparatlar venöz tromboembolizm (VTE) riskini yaklaşık 4 kat artırırlar Östrojen içerikleri düşük olan yeni jenerasyon oral kontraseptifler de VTE riski taşırlar. Oral kontraseptiflerin hiperkoagülabiliteye yol açmaları muhtemelen protein S üretimini azaltarak C-S antikoagülan sisteminin işleyişinibozmalarına bağlıdır.

VENÖZ TROMBOEMBOLİZM

-1080xFaktör V Leiden homozigotluğu

35xOral kontraseptif + Faktör V Leiden

7xFaktör V Leiden heterozigotluğu

4xOral kontraseptifler

2.8xProtrombin gen mutatasyonu

2.5xHiperhomosisteinemi

0.08_Normal

Yıllık insidans (%)Risk

580xFaktör V Leiden homozigotluğu

335xOral kontraseptif + Faktör V Leiden

0.67xFaktör V Leiden heterozigotluğu

0.34xOral kontraseptifler

0.222.8xProtrombin gen mutatasyonu

0.22.5xHiperhomosisteinemi

0.08_Normal

Yıllık insidans (%)Risk

Muhtelif Durumlarda İlk Tromboz Atağını Geçirme Riski

FİBRİN

DOKU FAKTÖRÜ+

F VIIa

F IXa

F X

F Xa

PROTROMBİN

+F V

F XI

F XIa

F VIII+

F VIIIa

Trombin’in bazı faktörleri uyararak pıhtılaşmayı güçlendirmesi

TROMBİN

IIa

Fibrin

TF+VIIa Xa+TFPI

TM + IIa

IXa + VIIIa

APC

TF= Doku FaktörüTFPI= Doku Faktörü Yolu İnh.üATIII= Antitrombin IIIGAG= Glikozaminoglikanlar Pr S= Protein SAPC= Aktive Protein CTM= Trombomodulin

Xa + Va

Pr S

ATIII + GAG

Doğal antikoagülan sistem Doğal antikoagülan proteinlerin inhibitör aktiviteleri kalın oklarla gösterilmiştir.

64 yaşında bayan hasta sağ femur başı kırığı nedeniyle opere edildikten 4 gün sonra sağ bacakta diz altında şişlik ve ağrı yakınmaları başlamış. Bu sırada PTZ, APTT ve trombosit sayısı (240 000/mm3) normal imiş. Doppler USG ile sağ popliteal vende trombüs saptanmasını takiben iv heparin başlanan ve APTT düzeyi istenen düzeyde kalan (x 1.8-3) hastada ödem ve ağrı azalmış. Heparin tedavisinin 7. gününde ağrı ve aynı bacakta bu kez genel ödem hali tekrar gelişmiş. Kontrol doppler USG’de pıhtının iliak vene kadar uzandığı belirlenmiş. Bakılan kontrol tam kan sayımında trombosit sayısının 60 000/mm3’e kadar düştüğü saptanmış ve trombositopeni periferik yayma ile doğrulanmış.

Y

Y Y

4

PF4 Endotel yüzeyindeki GAGlar Heparin

Trombosit granülleri GP IIb/IIIa Fc reseptörü

YAnti-PF4/Heparin Ab Trombosit membran partikülleri

vWF Hasarlanmış/ disfonksiyone endotel

Y

321

Y

Y

% 1-1.5 HBTT

% 2-3 HBT

% 8-60 Heparin/ PF4 Ab

HBTT’de (HBT Tip II) BUZDAĞI TEORİSİ

I. Fonksiyonel Testler 14C-Serotonin Salınım Testi (Blood 1986;67:27) Trombosit Agregasyon Testi (Platelets 1997;8:68) Heparinle İndüklenen Trombosit Agregasyonu Testi (HIPA) (Thromb Haemost 1991;66:734 ve Transfusion 1994;34:381) Lumiagregometri (Br J Haematol 1995;91:173) Akım Sitometri (Br J Haematol 1997;98:648) EIA ile Serotonin Salınım Testi (Br J Haematol 2000;109:182)

II. İmmünolojik Testler ELISA ile PF4/Heparin Kompleks Antikoru Aranması (Thromb Haemost 1992;68:95) Sıvı Fazlı EIA ile PF4/Heparin Kompleks Antikoru Aranması (Thromb Haemost 1997;77Suppl:450) Biyotin ile İşaretli PF4 ile Heparin Ig G Aranması (Thromb Haemost 1998;80:292) Floresan İşaretli Heparin ile Heparin Ig G Aranması (J Immunol Meth 1999;222:93)

HBT TANISI İÇİN TESTLER

Heparine Bağlı Trombositopeni-Tromboz Sendromu Tanısı

• Genellike fraksiyone olmayan heparin kullanan hastalarda, genellikle tedavinin > 5. gününden sonra

• Trombosit sayısında > 120 000/mm3 olan bazal değere göre > % 40 azalma ya da < 100 000/mm3 trombositopeni olması

• Görünüşte başka neden olmaması (sepsis, diğer bir ilaç)

• Mevcut trombozda ilerleme ya da heparin tedavisi altında yeni

trombüs gelişmesi

Anti PF4/Heparin kompleksi antikoru tanıya yardımcı olabilir.

• Hızlı tanı konulmalıdır.• Heparin kesilmelidir.• Heparin kesilir kesilmez (trombosit sayısı halen düşük

iken) varfarin başlanması kontrendikedir.• Direkt trombin inhibitörleri ya da danaparoid verilmelidir.

Heparin kesildikten sonra 10 gün içinde trombositopeninin düzelmesi tanıyı destekler. Hastaya bir daha fraksiyone olmayan ya da düşük mol ağırlıklı heparin verilmemelidir.Uygun tedavi edilmeyen hastalarda ölümcül tromboembolik ataklar ve/veya ekstremite kaybı gelişebilir.

HEPARİNE BAĞLI TROMBOSİTOPENİNİN (± TROMBOZ) TEDAVİSİ

PIHTILAŞMANIN BAŞLAMASI

PIHTILAŞMANIN İLERLEMESİ

TROMBİN AKTİVİTESİve PIHTI OLUŞUMU

TFPINAPc2FVIIai

APC/PCsTM

HirudinArgatrobanBivalirudinXimelagatran

F IX

F IXa

F X

F Xa

PROTROMBİN

FİBRİNOJEN

TROMBİN

F İ B R İ N

+F V

+F VIIIa

FİBRİN

DOKU FAKTÖRÜ+

F VIIa

FondaparinuxIdraparinuxDX9065aDPC906

Yeni Antikoagülan İlaçlar ve Durumları (Chest 2004;126:265)

Venöz tromboz tedavisi; tıbbi ve cerrahi sorunlarda tromboproflaksi

Faz III

Akut koroner sendromlarFaz II

Atrial fibrillasyonda varfarine alternatif

Miyokard infarktüsü

Rekürren VTE’nin uzun süreli proflaksisi

Faz III

Elektif diz ya da kalça artroplastisinde tromboproflaksi; VTE’nin başlangıç tedavisi; rekürren VTE’nin önlenmesi

Faz IIIOralXimelagatran

Heparine bağlı trombositopeniOnaylıİVArgatroban

Perkütan koroner girişim uygulanan hastalarda heparine alternatif

OnaylıİVBivalirudin

Heparine bağlı trombositopeniOnaylıİVHirudinIIa

Elektif diz artroplastisinde tromboproflaksiFaz IIOralDPC 906

Koroner arter hastalığıFaz IIİVDX-9065a

VTE sekonder proflaksisinde varfarine alternatifFaz IICilt altıIdraparinux

Majör ortopedik cerrahide tromboproflaksiOnaylıCilt altıFondaparinuxXa

Elektif kalça artroplastisinde tromboproflaksiFaz IICilt altısTM

(solubl trombomodulin)

MeningokoksemiFaz IIİVPC (protein C)

SepsisOnaylıİVAPC (aktive protein C)Va/VIIIa

Elektif diz artroplastisinde tromboproflaksi; USAP ve non-ST Mİ hastalarında ek tedavi ajanı

Faz IICilt altıNAPc2 (nematod antikoagülan peptid)

SepsisFaz IIIİVTFPI (doku faktörü yolu inhibitörü)

VII/Doku Faktörü

İndikasyonlarDurumu

(2004)

Verilme yoluİlaçHedef

Venöz tromboz tedavisi; tıbbi ve cerrahi sorunlarda tromboproflaksi

Faz III

Akut koroner sendromlarFaz II

Atrial fibrillasyonda varfarine alternatif

Miyokard infarktüsü

Rekürren VTE’nin uzun süreli proflaksisi

Faz III

Elektif diz ya da kalça artroplastisinde tromboproflaksi; VTE’nin başlangıç tedavisi; rekürren VTE’nin önlenmesi

Faz IIIOralXimelagatran

Heparine bağlı trombositopeniOnaylıİVArgatroban

Perkütan koroner girişim uygulanan hastalarda heparine alternatif

OnaylıİVBivalirudin

Heparine bağlı trombositopeniOnaylıİVHirudinIIa

Elektif diz artroplastisinde tromboproflaksiFaz IIOralDPC 906

Koroner arter hastalığıFaz IIİVDX-9065a

VTE sekonder proflaksisinde varfarine alternatifFaz IICilt altıIdraparinux

Majör ortopedik cerrahide tromboproflaksiOnaylıCilt altıFondaparinuxXa

Elektif kalça artroplastisinde tromboproflaksiFaz IICilt altısTM

(solubl trombomodulin)

MeningokoksemiFaz IIİVPC (protein C)

SepsisOnaylıİVAPC (aktive protein C)Va/VIIIa

Elektif diz artroplastisinde tromboproflaksi; USAP ve non-ST Mİ hastalarında ek tedavi ajanı

Faz IICilt altıNAPc2 (nematod antikoagülan peptid)

SepsisFaz IIIİVTFPI (doku faktörü yolu inhibitörü)

VII/Doku Faktörü

İndikasyonlarDurumu

(2004)

Verilme yoluİlaçHedef

74 yaşında bayan hasta acil servise göğüs ağrısı, bulantı, kusma ve soğuk soğuk terleme nedeniyle acil servise getirildi. Çekilen EKG’de yaygın ön duvar Mİ belirlendi. Hasta gonartroz nedeniyle 1 aydır Rofecoxib kullanıyordu. Başkaca bir hastalığı ya da ilaç kullanım öyküsü yoktu.Kardiyoloji asistanı Dr. Çetin son 1 ay içeriside Mİ nedeniyle danışılan 2 hastada daha bu ilacı kullanma öyküsü olduğunu hatırladı. Bu ilacın son zamanlarda “moda” olduğuna kanaat getirdi.

COX-1veya

COX-2

&Prostaglandin I2

(Prostacyclin)

ENDOTELENDOTEL

ENDOTEL

Prostaglandin I2

COX-1

COX-2

Trombaksan A2

+

—

VIII. Nötrofili

Başka bir Hastalığa (Ajana) Cevap Olarak Gelişen Nötrofili

• Kemik İliğinde Yapım Artışı (İnfeksiyon, inflamasyon, hipoksemi, büyüme faktörleri, lityum, kronik hemoliz, İTP, paraneoplastik, ilik aplazisinin toparlanma dönemi)

• Kemik İliğinden Kana Salınımın Artışı (Kortikosteroidler ve yapımı artıran durumlar)

• Kandan Dokulara Geçişin Azalması (Lökosit adezyon bozukluğu)

• Demarjinasyon (Steroid, epinefrin, aspleni, hiposplenizm)

IX. Eritrositoz

Gerçek Polistemi (Eritrosit kitlesi artmıştır)

• Doku Oksijenasyonunun AzalmasıKOAH, sağdan sola şantlı kalp hastalığı, kronik hipoventilasyon (pickwickian sendromu, uyku apnesi, vb), yüksek irtifa (Monge hastalığı), sigara (karboksihemoglobinemi), renal arter stenozu, bazı anormal hemoglobinler, 2-3 difosfogliserat metabolizma bozukluğu

• Uygunsuz Eritropoietin Salınımı ya da Eritropoietine Doku YanıtıTümörler (hipernefroma, hepatoma, serebellar hemanjioblastoma, uterin fibromiyoma, adrenal tümör, meningioma), böbrek hastalıkları (kistler, hidronefroz, renal transplantasyon, Bartter sendromu), androjen kullanımı, eritropoietin kullanımı, Cuvash polistemisi (O2 algılama mekanizmasında bozukluk ?), eritropietin reseptör bozukluğu (eritropoietin duyarlılığında artma)

• Polistemia vera• İdiopatik polistemi (Bir kısmı takipte P. vera ya da sekonder bir

neden ortaya çıkarır. Bir kısmı uç değerde eritrosit sayısı olan sağlıklı bireylerdir)

Relatif polistemi (Total eritrosit kitlesi normaldir. Plazma volümündeki azalmaya bağlıdır)

• Hemokonsantrasyon (diüretikler, dehidratasyon, feokromasitoma, sigara, preeklampsi)

• Yalancı eritrositoz (Gaisböck sendromu –stresli, tıknaz, orta yaşta erkek-)

X. Sekonder Lösemi-NHLve

Atipik Lenfoproliferasyonlar

Bimolan (psöriazis ilacı)

İyiİyi2-3 yıl

< 3 yıl

GençlerM3

M4Eo

Yokt(15;17)

inv(16)Değişik Ajanlar

etoposid, teniposid, Aktinomisin D, doxorubisin, 4 epi-doxorubisin, mitoksantron

Düşükİyi6 ay-5 yıl (genellikle 1-2 yıl)

GençlerGenellikle M4 veya M5

Bazen M1, M2 veya ALL 1

Yokt(11q23)

t(21q22)Topoizomeraz II İnhibitörleri

melfalan, mekloretamin, klorambusil, siklofosfamid, karmustin, lamustin, semustin, prokarbazin, dakarbazin, mitolaktol

DüşükKötü5-7 yılYaşlılarHalen kullanılan kriterlerle sınıflanamaz

MDS sıktır (2/3)

-5/del(5q)

-7/del(7q)Alkilleyici Ajanlar

Sorumlu İlaçlarUzun Süreli Sağkalım %

İndüksiyonYanıtı

Latent Periyod

YaşFAB GurubuPrelösemi Fazı

Kromozom Bozukluğu

Bimolan (psöriazis ilacı)

İyiİyi2-3 yıl

< 3 yıl

GençlerM3

M4Eo

Yokt(15;17)

inv(16)Değişik Ajanlar

etoposid, teniposid, Aktinomisin D, doxorubisin, 4 epi-doxorubisin, mitoksantron

Düşükİyi6 ay-5 yıl (genellikle 1-2 yıl)

GençlerGenellikle M4 veya M5

Bazen M1, M2 veya ALL 1

Yokt(11q23)

t(21q22)Topoizomeraz II İnhibitörleri

melfalan, mekloretamin, klorambusil, siklofosfamid, karmustin, lamustin, semustin, prokarbazin, dakarbazin, mitolaktol

DüşükKötü5-7 yılYaşlılarHalen kullanılan kriterlerle sınıflanamaz

MDS sıktır (2/3)

-5/del(5q)

-7/del(7q)Alkilleyici Ajanlar

Sorumlu İlaçlarUzun Süreli Sağkalım %

İndüksiyonYanıtı

Latent Periyod

YaşFAB GurubuPrelösemi Fazı

Kromozom Bozukluğu

Kaynak: Le Beau MM, Larson RA. Cytogenetics and neoplasia. Hematology. Basic Principles and Practice. 3rd edition. Eds: Hoffman R ve ark. Churchill Livingstone 2000; 848-69.

Tedaviye Bağlı AML