hlavný histokompatibilný komplex major histocompatibility complex (mhc)

Hlavný histokompatibilný komplex

Major histocompatibility complex (MHC)

• Histokompatibilnosť je zlúčiteľnosť tkanív pochádzajúcich od dvoch jedincov

• Dôležité pri transplantáciách a rozpoznávaní poškodení resp. cudzieho

Názvy MHC

• Hlavný histokompatibilný komplex človeka (HLA) – nová nomenklatúra: systémové označenie druhu– stará nomenklatúra: bežné označenie druhu + LA

http://www.anthonynolan.org.uk/HIG

Nomenklatúra Nomenklatúra

nová (stará) nová (stará)

Človek HLA (HLA) Krava Bota (BoLA)

Myš H-2 (H-2) Mačka Feca (FLA)

Koza Cahi (GLA) Pes Cafa (DLA)

Králik Orcu (RLA) Šimpanz Patr (ChLA)

Druh Druh

Názvy HLA• názvy génov: HLA-A, HLA-DRA, HLA-DQA1• názvy alel: HLA-A*-0101, HLA-DQA1*0101, HLA-DBQ1*0501• HLA špecifickosť (fenotypy): HLA-A1, HLA-A3• expresia alely: prípona N, L, S, Q, (A, C – už sa ešte nepoužili)

HLA označuje oblasť HLA a predponu HLA génuHLA-DRB1 konkrétny lokus HLA napr. DRB1HLA-DRB1*13 skupina alel, ktoré kódujú DR13 antigénHLA-DRB1*1301 špecifická alela HLAHLA-DRB1*1301N (Null) alela, ktorá sa neexprimujeHLA-DRB1*130102 alela, ktorá sa líši synonymnou mutáciouHLA-DRB1*13010102 alela obsahujúca mutáciu mimo kódovacej oblastiHLA-A*3014L (Low) alela kódujúca proteín so zníženou expresiouHLA-B*44020102S (Secreted) alela kódujúca sekretovaný proteínHLA-A*3211Q (Questionable) alela, u ktorej sa ukázalo, že má zmenenú expresiu, ale nebolo to potvrdené a zostáva to otázne

Schéma MHC myší a človekaKomplex

MHC trieda I

Oblasť K IA IE

Produkty génu

H-2KIA

IE C' proteíny

TNF-

TNF-H-2D H-2L

III

H-2

S D

III

Komplex

MHC trieda

Oblasť DP DQ DR B C A

Produkty génu

DP

DQ

DR C' proteíny

TNF-

TNF-HLA-B HLA-C HLA-A

C4, C2, BF

II I

HLA

III

reťazec 2m

Mr 31-34 000 25-29 000 44 000 12 000

TRIEDA II TRIEDA I

TRIEDA III zložky komplementu: C2, C4A, C4B, Bf

proteíny teplotného šoku: HSP70

valyl-tRNA syntetáza: G7a/b

faktory nekrotizujúce nádory: TNFa, TNFb

Zjednodušená genetická schéma oblastí, podoblastí a lokusov HLA komplexuOblasti

Podoblasti DN DO

Lokusy B2 A2 B1 A1 A A B LMP2 TAP1 LMP7 TAP2 B B2 A2 B3 B1 A1

Počet alel do r. 1997 - - 61 8 - 1 1 - - - - 26 15

Počet alel do r. 1999 - - 77 10 1 4 5 5 6 4 7 1 - - - 31 18

HLA antigény

D

TRIEDA II

DP DM DQ

Oblasti

Podoblasti

Lokusy B1 B2 B3 B4 B5 B6 A CYP21 C4B CYP21P C4A Bf C2 HSP70 G7a/b

Počet alel do r. 1997 124 - 4 4 5 3 2 26 14 11 5 3

Počet alel do r. 1999 183 - 11 9 31 - 2 3

HLA antigény

DR

D

TRIEDA IIITRIEDA II

Oblasti B C X E J A H G F

Podoblasti

Lokusy TNF TNF MICB MICA MICC MICD MICE

Počet alel do r. 1997 118 36 4 - 59 - - -

Počet alel do r. 1999 186 42 5 - 83 7 1

HLA antigény TRIEDA III

2

TRIEDA I

subjednotky podobné proteozómu (LMP2, LMP7), subjednotky transportného peptidu (TAP1, TAP2), zložky komplementu (C2, C4A, C4B, Bf), steroidné 21-hydroxylázy (CYP21, CYP21P), proteíny teplotného šoku (HSP70), valyl-tRNA syntetáza (G7a/b), faktory nekrotizujúce nádory (TNF, TNF)

Gény pre HLA

HAPLOTYP

súbor génov v jednom z dvoch párových chromozómov

• a HLA-A11, HLA-B5, ...

• b HLA-A2, HLA-B7, ...

• c HLA-A1, HLA-B8, ...

• d HLA-A3, HLA-B12, ...

Mendelovská kodominantná dedičnosť

Schéma dedičnosti haplotypov

HLA antigény triedy I

KONŠTITUTÍVNE EXPRIMOVANÉ - na každej jadrovej bunke

• lymfatické tkanivo, slezina, týmus• obličky a iné vnútorné orgány, svaly• menej - spermie, oocyty, neuróny,

syncytiotrofoblast• erytrocyty - len pasívnou adsorbciou zo séra (Bg

antigény)DETEKCIA• sérologická detekcia - antigény SD

Štruktúra HLA triedy I

Terciárna štruktúra HLA triedy I

Väzba peptidu v HLA triedy I

Antigén-viažúci žliabok HLA antigénov triedy II (dimér DR1)Pohľad a) zhora, b) bočný. Dimér DR1 - červená, modrá a peptidy - žltá

Spracovanie antigénu do MHC I

HLA antigény triedy IIDIFERENCOVANÁ EXPRESIA• bunky prezentujúce antigén (APC): monocyty,

makrofágy, dendritové bunky, Langerhansové bunky kože, B-lymfocyty

• aktivované T-lymfocyty• aktivované špecializované epitelové bunky a neepitelové

bunky DETEKCIA• DNA-typizácia• polymerázová reťazová reakcia (PCR)• analýza polymorfnosti reštrikčných fragmentov (RFLP)• sérologická detekcia - antigény SD: HLA-DR, HLA-DQ• bunková detekcia (lymfocytmi) - antigény LD: HLA-D,

HLA-DP

Štruktúra HLA triedy II

Spracovanie antigénu do MHC II

Väzba imunogénneho

peptidu

Biologické funkcie MHCREGULÁCIA IMUNITNÝCH ODPOVEDÍ

rozpoznávanie “self-nonself” (Ir-gény)• MHC triedy I peptidy endogénnych antigénov• MHC triedy II (Ia-antigény) peptidy z exogénneho antigénuVZÁJOMNÉ ROZPOZNÁVANIE BUNIEK PRI PRENOSE INFORMÁCIÍ,

SIGNÁLNE ZNAKY PRI PROLIFERÁCII A DOZRIEVANÍ BUNIEKVYVOLANIE TRANSPLANTAČNEJ IMUNITY PRI ALOGÉNNYCH

TRANSPLANTÁCIÁCH, NAVODENIE IMUNOLOGICKEJ TOLERANCIE

• odvrhnutie (rejekcia) štepu• reakcia štepu proti hostiteľoviINDIVIDUALITA• paternitné spory (dôkaz otcovstva)• súdne lekárstvo a kriminalistika (identifikácia osôb)

Asociácie medzi HLA a chorobami

CHOROBA HLA Pacienti Zdraví RR

Morbus Bechterev (ankylozujúca spondylitída)

B27 96 8 90,0

Reiterov syndróm B27 79 9 37,0

Gravesova choroba (autoimunitná tyreoiditída)

B8 25-47 16-27 1,8-2,4

Psoriasis vulgaris Cw6 87 15 34,9

Systémový lupus erythematosus (SLE)

DR3 70 20 4,9

Sclerosis multiplex (SM) DR2 59 26 4,1

Celiakia DQ2 100 35 38,5

relatívne riziko (RR)číselne vyjadruje zvýšenú pravdepodobnosť výskytu choroby u osoby s daným HLA antigénom v porovnaní s osobou bez tohto HLA antigénu

Asociácie medzi HLA a chorobamiREUMATOIDNÁ ARTRITÍDA (RA)autoimunitné zápalové ochorenie kĺbov (ukladanie cirkulujúcich

imunokomplexov)• postihuje najmä 40 až 50 ročné ženy• asociovaná s HLA-DR4 (HLA-Dw4, -Dw10, -Dw13, -Dw14, -Dw15)• epitopová hypotéza (sekvencia v 3. hypervariabilnej oblasti) MORBUS BECHTEREV (ankylozujúca spondylitída)chronická zápalová choroba postihujúca chrbtovú kosť a niektoré kĺby• postihuje mužov na začiatku dospelosti • asociovaná s HLA-B27 (96% pacientov)• fenomén molekulového mimikri (podobnosť medzi HLA-antigénmi a

infekčným pôvodcom)REITEROV SYNDRÓM, REAKTÍVNA ARTRITÍDA• asociované s HLA-B27• fenomén molekulového mimikri

Asociácie medzi HLA a chorobamiGRAVESOVA CHOROBA (autoimunitná tyreoiditída)hypertyreoidizmus (zvýšená činnosť štítnej žľazy)• vznik stimulačných autoprotilátok IgG proti receptorom tyreotropného

hormónu (TSH) a jeho následná aktiváciaSYNDRÓM NAHÝCH LYMFOCYTOVchýbanie HLA antigénov na povrchu lymfocytov, nesprávna kooperácia

imunokompetentných buniek• typ I chýbajú HLA triedy I • typ II chýbajú HLA triedy II• typ III chýbajú HLA triedy I aj II PSORIASIS VULGARIS (psoriáza)veľmi častá kožná choroba prejavujúca sa šupinatými až hnedastými

papulami• neznáma etiológia

Asociácie medzi HLA a chorobamiSYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)autoimunitné ochorenie postihujúce kĺby, kožu, obličky,

kardiovaskulárny, dýchací, nervový a hematopoetický systém • neznáma etiológia • ukladanie imunokomplexov do cieľových tkanív, zápalCELIAKIAgeneticky podmienená enzýmová porucha spočívajúca v neschopnosti

organizmu rozkladať gliadín a iné prolamíny (s vysokým obsahom prolínu a glutamínu)

• asociované s HLA-DQ2 (95% pacientov)• poškodenie sliznice tenkého čreva, vymiznutie klkov a poruchy

rezorpcie • prolamíny v obilninách: glutén v pšenici, sekalín v raži, hordeín v

jačmeni, zeín v kukuriciPEMPHIGUS VULGARIS (PV)autoimunitné ochorenie spojené s tvorbou pľuzgierikov• asociované s HLA-DR4, -Dw10 a HLA-DR6, -Dw9• k chorobe vedú dva rozdielne genetické a patogenetické

mechanizmy, bez synergie