hlavný histokompatibilný komplex major histocompatibility complex (mhc)
DESCRIPTION
Hlavný histokompatibilný komplex Major histocompatibility complex (MHC). Histokompatibilnosť je zlúčiteľnosť tkanív pochádzajúcich od dvoch jedincov Dôležité pri transplantáciách a rozpoznávaní poškodení resp. cudzieho. Názvy MHC. Hlavný histokompatibilný komplex človeka (HLA) - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Hlavný histokompatibilný komplex
Major histocompatibility complex (MHC)
• Histokompatibilnosť je zlúčiteľnosť tkanív pochádzajúcich od dvoch jedincov
• Dôležité pri transplantáciách a rozpoznávaní poškodení resp. cudzieho
Názvy MHC
• Hlavný histokompatibilný komplex človeka (HLA) – nová nomenklatúra: systémové označenie druhu– stará nomenklatúra: bežné označenie druhu + LA
http://www.anthonynolan.org.uk/HIG
Nomenklatúra Nomenklatúra
nová (stará) nová (stará)
Človek HLA (HLA) Krava Bota (BoLA)
Myš H-2 (H-2) Mačka Feca (FLA)
Koza Cahi (GLA) Pes Cafa (DLA)
Králik Orcu (RLA) Šimpanz Patr (ChLA)
Druh Druh
Názvy HLA• názvy génov: HLA-A, HLA-DRA, HLA-DQA1• názvy alel: HLA-A*-0101, HLA-DQA1*0101, HLA-DBQ1*0501• HLA špecifickosť (fenotypy): HLA-A1, HLA-A3• expresia alely: prípona N, L, S, Q, (A, C – už sa ešte nepoužili)
HLA označuje oblasť HLA a predponu HLA génuHLA-DRB1 konkrétny lokus HLA napr. DRB1HLA-DRB1*13 skupina alel, ktoré kódujú DR13 antigénHLA-DRB1*1301 špecifická alela HLAHLA-DRB1*1301N (Null) alela, ktorá sa neexprimujeHLA-DRB1*130102 alela, ktorá sa líši synonymnou mutáciouHLA-DRB1*13010102 alela obsahujúca mutáciu mimo kódovacej oblastiHLA-A*3014L (Low) alela kódujúca proteín so zníženou expresiouHLA-B*44020102S (Secreted) alela kódujúca sekretovaný proteínHLA-A*3211Q (Questionable) alela, u ktorej sa ukázalo, že má zmenenú expresiu, ale nebolo to potvrdené a zostáva to otázne
Schéma MHC myší a človekaKomplex
MHC trieda I
Oblasť K IA IE
Produkty génu
H-2KIA
IE C' proteíny
TNF-
TNF-H-2D H-2L
III
H-2
S D
III
Komplex
MHC trieda
Oblasť DP DQ DR B C A
Produkty génu
DP
DQ
DR C' proteíny
TNF-
TNF-HLA-B HLA-C HLA-A
C4, C2, BF
II I
HLA
III
reťazec 2m
Mr 31-34 000 25-29 000 44 000 12 000
TRIEDA II TRIEDA I
TRIEDA III zložky komplementu: C2, C4A, C4B, Bf
proteíny teplotného šoku: HSP70
valyl-tRNA syntetáza: G7a/b
faktory nekrotizujúce nádory: TNFa, TNFb
Zjednodušená genetická schéma oblastí, podoblastí a lokusov HLA komplexuOblasti
Podoblasti DN DO
Lokusy B2 A2 B1 A1 A A B LMP2 TAP1 LMP7 TAP2 B B2 A2 B3 B1 A1
Počet alel do r. 1997 - - 61 8 - 1 1 - - - - 26 15
Počet alel do r. 1999 - - 77 10 1 4 5 5 6 4 7 1 - - - 31 18
HLA antigény
D
TRIEDA II
DP DM DQ
Oblasti
Podoblasti
Lokusy B1 B2 B3 B4 B5 B6 A CYP21 C4B CYP21P C4A Bf C2 HSP70 G7a/b
Počet alel do r. 1997 124 - 4 4 5 3 2 26 14 11 5 3
Počet alel do r. 1999 183 - 11 9 31 - 2 3
HLA antigény
DR
D
TRIEDA IIITRIEDA II
Oblasti B C X E J A H G F
Podoblasti
Lokusy TNF TNF MICB MICA MICC MICD MICE
Počet alel do r. 1997 118 36 4 - 59 - - -
Počet alel do r. 1999 186 42 5 - 83 7 1
HLA antigény TRIEDA III
2
TRIEDA I
subjednotky podobné proteozómu (LMP2, LMP7), subjednotky transportného peptidu (TAP1, TAP2), zložky komplementu (C2, C4A, C4B, Bf), steroidné 21-hydroxylázy (CYP21, CYP21P), proteíny teplotného šoku (HSP70), valyl-tRNA syntetáza (G7a/b), faktory nekrotizujúce nádory (TNF, TNF)
Gény pre HLA
HAPLOTYP
súbor génov v jednom z dvoch párových chromozómov
• a HLA-A11, HLA-B5, ...
• b HLA-A2, HLA-B7, ...
• c HLA-A1, HLA-B8, ...
• d HLA-A3, HLA-B12, ...
Mendelovská kodominantná dedičnosť
Schéma dedičnosti haplotypov
HLA antigény triedy I
KONŠTITUTÍVNE EXPRIMOVANÉ - na každej jadrovej bunke
• lymfatické tkanivo, slezina, týmus• obličky a iné vnútorné orgány, svaly• menej - spermie, oocyty, neuróny,
syncytiotrofoblast• erytrocyty - len pasívnou adsorbciou zo séra (Bg
antigény)DETEKCIA• sérologická detekcia - antigény SD
Štruktúra HLA triedy I
Terciárna štruktúra HLA triedy I
Väzba peptidu v HLA triedy I
Antigén-viažúci žliabok HLA antigénov triedy II (dimér DR1)Pohľad a) zhora, b) bočný. Dimér DR1 - červená, modrá a peptidy - žltá
Spracovanie antigénu do MHC I
HLA antigény triedy IIDIFERENCOVANÁ EXPRESIA• bunky prezentujúce antigén (APC): monocyty,
makrofágy, dendritové bunky, Langerhansové bunky kože, B-lymfocyty
• aktivované T-lymfocyty• aktivované špecializované epitelové bunky a neepitelové
bunky DETEKCIA• DNA-typizácia• polymerázová reťazová reakcia (PCR)• analýza polymorfnosti reštrikčných fragmentov (RFLP)• sérologická detekcia - antigény SD: HLA-DR, HLA-DQ• bunková detekcia (lymfocytmi) - antigény LD: HLA-D,
HLA-DP
Štruktúra HLA triedy II
Spracovanie antigénu do MHC II
Väzba imunogénneho
peptidu
Biologické funkcie MHCREGULÁCIA IMUNITNÝCH ODPOVEDÍ
rozpoznávanie “self-nonself” (Ir-gény)• MHC triedy I peptidy endogénnych antigénov• MHC triedy II (Ia-antigény) peptidy z exogénneho antigénuVZÁJOMNÉ ROZPOZNÁVANIE BUNIEK PRI PRENOSE INFORMÁCIÍ,
SIGNÁLNE ZNAKY PRI PROLIFERÁCII A DOZRIEVANÍ BUNIEKVYVOLANIE TRANSPLANTAČNEJ IMUNITY PRI ALOGÉNNYCH
TRANSPLANTÁCIÁCH, NAVODENIE IMUNOLOGICKEJ TOLERANCIE
• odvrhnutie (rejekcia) štepu• reakcia štepu proti hostiteľoviINDIVIDUALITA• paternitné spory (dôkaz otcovstva)• súdne lekárstvo a kriminalistika (identifikácia osôb)
Asociácie medzi HLA a chorobami
CHOROBA HLA Pacienti Zdraví RR
Morbus Bechterev (ankylozujúca spondylitída)
B27 96 8 90,0
Reiterov syndróm B27 79 9 37,0
Gravesova choroba (autoimunitná tyreoiditída)
B8 25-47 16-27 1,8-2,4
Psoriasis vulgaris Cw6 87 15 34,9
Systémový lupus erythematosus (SLE)
DR3 70 20 4,9
Sclerosis multiplex (SM) DR2 59 26 4,1
Celiakia DQ2 100 35 38,5
relatívne riziko (RR)číselne vyjadruje zvýšenú pravdepodobnosť výskytu choroby u osoby s daným HLA antigénom v porovnaní s osobou bez tohto HLA antigénu
Asociácie medzi HLA a chorobamiREUMATOIDNÁ ARTRITÍDA (RA)autoimunitné zápalové ochorenie kĺbov (ukladanie cirkulujúcich
imunokomplexov)• postihuje najmä 40 až 50 ročné ženy• asociovaná s HLA-DR4 (HLA-Dw4, -Dw10, -Dw13, -Dw14, -Dw15)• epitopová hypotéza (sekvencia v 3. hypervariabilnej oblasti) MORBUS BECHTEREV (ankylozujúca spondylitída)chronická zápalová choroba postihujúca chrbtovú kosť a niektoré kĺby• postihuje mužov na začiatku dospelosti • asociovaná s HLA-B27 (96% pacientov)• fenomén molekulového mimikri (podobnosť medzi HLA-antigénmi a
infekčným pôvodcom)REITEROV SYNDRÓM, REAKTÍVNA ARTRITÍDA• asociované s HLA-B27• fenomén molekulového mimikri
Asociácie medzi HLA a chorobamiGRAVESOVA CHOROBA (autoimunitná tyreoiditída)hypertyreoidizmus (zvýšená činnosť štítnej žľazy)• vznik stimulačných autoprotilátok IgG proti receptorom tyreotropného
hormónu (TSH) a jeho následná aktiváciaSYNDRÓM NAHÝCH LYMFOCYTOVchýbanie HLA antigénov na povrchu lymfocytov, nesprávna kooperácia
imunokompetentných buniek• typ I chýbajú HLA triedy I • typ II chýbajú HLA triedy II• typ III chýbajú HLA triedy I aj II PSORIASIS VULGARIS (psoriáza)veľmi častá kožná choroba prejavujúca sa šupinatými až hnedastými
papulami• neznáma etiológia
Asociácie medzi HLA a chorobamiSYSTÉMOVÝ LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE)autoimunitné ochorenie postihujúce kĺby, kožu, obličky,
kardiovaskulárny, dýchací, nervový a hematopoetický systém • neznáma etiológia • ukladanie imunokomplexov do cieľových tkanív, zápalCELIAKIAgeneticky podmienená enzýmová porucha spočívajúca v neschopnosti
organizmu rozkladať gliadín a iné prolamíny (s vysokým obsahom prolínu a glutamínu)
• asociované s HLA-DQ2 (95% pacientov)• poškodenie sliznice tenkého čreva, vymiznutie klkov a poruchy
rezorpcie • prolamíny v obilninách: glutén v pšenici, sekalín v raži, hordeín v
jačmeni, zeín v kukuriciPEMPHIGUS VULGARIS (PV)autoimunitné ochorenie spojené s tvorbou pľuzgierikov• asociované s HLA-DR4, -Dw10 a HLA-DR6, -Dw9• k chorobe vedú dva rozdielne genetické a patogenetické
mechanizmy, bez synergie