farmakoterapija osteoporoze

FARMAKOTERAPIJA OSTEOPOROZE

Prof. dr Ugrešić Nenad

Institut za farmakologiju, Farmaceutski fakultet, Beograd

ANATOMSKA GRA ðA KOSTI

1. KORTIKALNA KOST (KOMPAKTA) – 80%

● U dugim kostima, oko medularnog kanala● Graña - osteoni: sistem anastomoziranih haverzovih

kanala kroz koje prolaze krvni sud, limfni sud i nervi okruženi su koštanim lamelama i intersticijskom kosti

● Siromašna u ćelijama (osteociti)● Metabolizam je niskog intenziteta (20%)● Odlikuje se čvrstinom

ANATOMSKA GRA ðA KOSTI

2. TRABEKULARNA KOST (SPONGIOZA ) -20%

● U pljosnatim kostima i kičmenim pršljenovima

● Graña: trodimenzionalno

rasporeñene koštane gredice

● Bogata u ćelijama (OK, OB)

● Intenzivan metabolizam (80%)

HISTOLOŠKI SASTAV KOSTI

1. PROTEINSKI MATRIKS (OSTEOID):– 50% ZAPREMINE

– SINTETIŠU GA OB

– SASTAV: 95 % KOLAGEN, 4% OSTEONEKTIN,

– 1 % OSTEOKALCIN (GLA PROTEIN)

2. MINERALNE SOLI: – 2/3 KOŠTANE MASE

– 99% TELESNOG Ca

– NAJVAŽNIJI JE HIDROKSIAPATIT

– U TRAGOVIMA: Mg, Na, K

3. ĆELIJE: – 3 % KOŠTANE MASE: OK,OB,OC

Remodeliranje kosti: kost je ustanju dinami čke ravnoteže

Prekursori iz koštane srži

Ćelije hematopoeze

Mezenhimalne ćelije

Osteoblasti 180 dana polažu osteoid mineralizacija- nekoliko meseci

Osteoklasti 20dana

Ćelije u miru

Promene u koštanoj masi tokom života

1,500

1,000

500

0

0 20 40 60 80 100

Starost (godine)

Koš

tana

mas

a(g

/cal

cium

) I

III

Muškarci

ŽeneI

IIIII

I Maksimalna koštana masaII Nagli gubitak koštane mase (menopauza)III Gubitak koštane mase usled godina

Patogeneza osteoporoze

Resorbovani defekti su preveliki

Novoformirana koli čina kosti je premala

Formirana kost ne može da nadomesti

resorbovanu kost

Povećava se broj jedinica remodeliranja

POVEĆAVA SE KOŠTANI GUBITAK

Definicija osteoporoze

Koštanamasa

Koštana čvrstina

Kvalitetkosti

Osteoporoza je skeletno oboljenje koje se karakteriše poremećenom koštanom čvrstinom

usled čega je povećan rizik za nastanak fraktura

Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. NIH consensus statement 2000;17:9

+ =

KLASIFIKACIJA OSTEOPOROZE

● PRIMARNA: 1.Involutivna:

- postmenopauza

- senilna

2. Idiopatska: kod dece i kod odraslih

● SEKUNDARNA

Značaj osteoporoze

● MASOVNOST: 10% svetske populacije

● POSLEDICE: FRAKTURE

- Svaka II žena i svaki V muškarac ≥ 50 god u riziku za prelom

- U svakoj sekundi dešava se fraktura

- Rizik za pojavu frakture kičme kod bele žene je 20%, kuka 18% i podlaktice 15%

- Troškovi frakture kuka 2002 god. 48 biliona dolara

Osteoporoti čne frakture

NIH/ORBD (www.osteo.org), 2000

Osteoporoza je uzrok za >1.5 miliona vertebralnih i nevertebralnih fraktura godišnje

drugevertebralnekukručje

15 % 19 %

19 %

46 %

Fraktura kuka

Posledice fraktura kuka

Cooper C, Am J Med, 1997;103(2A):12S-17S

40%

Nesposobnost za samostalni

hod

30%

Trajnainvalidnost

20%

Smrtni ishod

80%

Jedna god. posle

preloma kuka

Bo

les n

ici(

%)

Ograni čenje bar jedne aktivnosti svakodnevnog

života

Genant HK, et al. J Bone Miner Res 1996;11:984–96http://courses.washington.edu/bonephys/opclin.html

Normalno

Blaga OP

Teška OP

RTG kičme- vertebralne frakture

1959 1989 1996

IOF. http://www.osteofound.org

� MASOVNOST: 10% svetske populacije� POSLEDICE: FRAKTURE - Svaka II žena i svaki V muškarac

≥ 50 god u riziku za frakturu. U svakoj sekundi dešava se fraktura.

Osteoporoza i posledice

Posledice vertebralne frakture

• Bol u leđima

• Gubitak TV

• Deformacije (kifoza, izbočen abdomen)

• Smanjena funkcija pluća

• Snižen kvalitet života: smanjene samostalne aktivnosti, poremećen izgled zavisnost od analgetika, poremećaj sna, depresija, gubitak nezavisnosti

Promene u kvantitetu i kvalitetu – nem proces

● 50 % žena je neidentifikovano, kod samo 19 % je postavljena dijagnoza i leče se

● Prvi simptomi su znak uznapredovalog procesa

● Najčešće su prvi znak frakture

Kako postaviti dijagnozu na vreme ?

Bolesnica sa osteoporozom

● Najčešće starija od 50 g.

● Menopauza

● Smanjenje TV

● Kifoza

● Prelom

Dijagnoza osteoporoze

– Anamneza i pregled- detaljno ispitivanje faktora rizika za frakture

– DXA osteodenzitometrija (BMD)

– RTG kod sumnje na vertebralne frakture (jak bol u kičmi, smanjenje telesne visine, kifoza)

Klini čki faktori rizika kod PM žene(ECCEO 2008)

● Nizak indeks telesne mase (BMI)

● Prethodni spontani prelomi - rizik je dvostruko veći ako postoje prethodni prelomi

● Porodična anamneza spontanih preloma, naročito kuka je snažan faktor rizika

● Pušenje● Glikokortikoidi● Alkohol - ako se uzima >2 jedinice dnevno

● Reumatoidni artritis - jedino pridruženo oboljenje koje je rizik nezavisno od BMD i upotrebe glikokortikoida

Misliti i na druge faktore rizika

• Rana menopauza• Hipogonadizam• Hronične zapalj.reum.bol

(pored RA)• Malabsorpcija• Ubrzan metabolizam• Anorexia Nervosa• Imobilizacija• Hr. bubr. Insuf.• Transplantacija• Manje izlaganje suncu

• Unos Ca<500 mg/dn.• Primarni hiperparatireoid.• Hipertireoidizam• Diabetes Mellitus tip I• Antikonvulzivna Th,• MTX i dr• RTG: deformacija

pršljena• Gubitak u TV, kifoza

Ko treba da uradi DXA pregled ?

Postmenopauzne žene sa bar jednim faktorom rizika za

frakturu

Dijagnoza osteoporoze

● U svakodnevnoj praksi u cilju dijagnoze OP merimo kvantitet - GUSTINU (BMD)

● Prelomi se javljaju i kod normalne BMD, a ne javljaju se kod svih sa smanjenom BMD

● Smanjen BMD je siguran faktor rizika za frakturu, ali nije jedini: smanjenje BMD za 1 SD (10-12% k.mase) povećava rizik za frakturu 2-2,4 x

● Drugi faktori rizika za frakturu su nekad značajniji – treba ih tražiti, posebno kod PM žena

Dijagnoza osteoporoze

● Rana dijagnoza OP za sada je moguća samo merenjem koštane gustine – osteodenzitometrija

● Metod - DEXA (Nivo dokaza A)

● Mesto - tela kičmenih pršljenova i femur (Nivo dokaza A)

● Dobijeni rezultati se uporeñuju sa vrednostima koštane gustine zdrave osobe starosti 20-40 god. (pik koštane mase, T skor).

SZO DEFINICIJA OSTEOPOROZE

T SKOR = broj SD-a u odnosu na prosečnu vrednost BMD u vreme maksimalne koštane mase

– Normalna koštana masa T > -1 SD

– Osteopenija -1 do -2,5 SD

– Osteoporoza T < -2,5 SD

– Teška osteoporoza T < -2,5 SD uz prelom kosti

WHO Study Group. WHO Technical Report Series 843, G eneva Switzerland: WHO;1994:1–129

DEXA

Rezultati DXA pregleda - ki čma i kuk

Laboratorijske analize i osteoporoza

● Nisu od značaja u dijagnozi, značajne za DD

● Biohemijski markeri izgradnje i razgradnje kosti (enzimskaaktivnost ćelija koje učestvuju u izgradnji –razgradnji kosti i komponente osloboñene u cirkulaciju u toku stvaranja -razgradnje kosti)

● Za najraniju procenu efikasnosti terapije

● Za praćenje saradnje bolesnika (uzimanje lekova)

● Prediktivna vrednost za nastanak fraktura

KOGA LEČITI

● Žene sa ranijim frakturama kičme ili kuka – na malu traumu (pad sa sopstvene visine ili iz sedećeg položaja)

● Žene sa T skorom < - 2,5 SD

● Žene sa T skorom < - 2 SD uz prisustvo faktora rizika za frakturu

http://www.nof.org/professionals/clinical.htm

Koga le čiti?

● SZO - FRAX upitnik

● Procena 10-godišnjeg rizika od preloma

● BMD i klinički faktori rizika

● Visok rizik - lečiti

Frax index

Odluka o le čenju

Cilj le čenja: smanjiti rizik od preloma

● Antiresorptivni lekovi i anabolički agensi

● Češće se primenjuju antiresorptivni - smanjuju metabolizam u kostima na premenopauzni nivo primarno delujući na osteoklaste

● Anabolični lekovi: Povećavaju funkciju osteoblasta i izgradnju kostiju – humani PTH

Lekovi za le čenje osteoporoze

SERM

PTH Kalci-tonin

VitaminD

Stroncijumranelat

HRT

Bisfosfonati

Mehanizam dejstva bisfosfonata

Adapted from: Russell RG, Rogers MJ. Bone 1999;25:9 7–106

1. Osteoklasti aktivno resorbuju matriks kosti

2. BISFOSFONATI ( ) se vezuju za mineralnupovršinu kosti

3. Osteoklasti pokupe BISFOSFONATE

4. Osteoklasti bivaju inaktivisani

5. U osteoklastu počinje proces apoptoze i on umire

Bisfosfonati per os: farmakokinetika

Adapated from: Russell R, et al. Osteoporos Int 1999;( Suppl. 2):S75

Izlučuju se neizmenjeniu urinu, nekoliko sati posle unosa.

Glavni put izlučivanja

Intestinalnaresorpcija: <1.0% Mikrogr/dn

Hranautiče na resorpciju

Sporo oslobañanjeiz kosti tokom

meseci i godinaZa 10 g 70 mg

Plazma

Brzo i ‘specifično’ preuzimanje u kostima: 20–80% - na mestu resorpcije

Fekalna ekskrecija

Unos

Dozni oblici

Tableta,

Jednom mesečno

Bolus i.v. injekcija

Svakog trećeg meseca

Neželjeni dejstva oralnih bisfosfonata

● NA GORNJIM DELOVIMA GI TRAKTA- EZOFAGITIS, ULCERACIJE(Bolesnici treba da se striktno pridržavaju preporu ka o

načinu uzimanja leka)

● Reñe: hipokalcijemija, osteomalacija, kožni raš

● Dosadašnji oralni bifosfonati imaju komplikovanu ili učestalu šemu doziranja

● REðE DOZIRANJE MOŽE BITI OPTIMALNO ZBOG- Komfora i saradnje bolesnika- Omogu ćava kostima da ‘dišu’ izme ñu doza

Uputstvo za primenu bisfosfonata per os

•Ujutro na prazan stomak pola sata pre doru čka popiti lek•sa 2 dl obi čne vode ("sam u želucu")

•Uspravni položaj gornjeg dela tela (oko 1 sata)

•Ca POSLE VEČERE•Vitamin D (doziranje Ca i Vit. D individualno)

Kada primeniti injekciju?

● Oboljenja GI trakta

● GI nepodnošljivost peroralnih preparata

● Nepokretna (slabo pokretna) bolesnica

● Izbor bolesnice

Opšte – nefarmakološke mere za o čuvanje zdravlja skeleta

● Ishrana

● Fizička aktivnost, povećanje mišićne snage

● Smanjenje rizika od pada

● Izlaganje suncu 15 min – ruke, lice (vitamin D)

● D odavanje kalcijuma do dnevne potrebe 1200 mg i vitamina D (800 i.j. dnevno)

Vitamin D – zna čajan za kosti i miši će

● Nedostatak vitamina D – smanjena apsorpcija Ca u digestivnom traktu i reapsorpcija u urinarnom traktu

● Smanjena koncentracija Ca u serumu – povećana koncentracija PTH

● Povećana resorpcija Ca (i P) iz kosti

● Gubitak koštane mase, poremećaj kvaliteta kosti –osteoporoza

● Slabost mišića (pad) - prelom

Izvori vitamina D

● Sunčanje – 15 min dnevno (ruke, lice, dekolte) ili celogtela, stvara se D3: poluživot 20-28 dana

● U namirnicama nema dovoljno vitamina D – obogaćivanje (D2 – biljni, slabiji, poluživot 15-20 dana)

Kako nadoknaditi vitamin DUslov antifrakturne efikasnosti leka: dovoljno

vitamina D

● Prirodnim vitaminom D (osim kod bubr.insufic. i malabsorpcije): stabilan, jeftin, praktično ne postoji mogućnost intoksikacije

● Kod deficita(<10 ng/ml): 150.000 IJ nedeljno (3 nedelje)

● Kod insuficijencije = < 30 ng/ml (<75 nmol/l) podesiti dozu

● Toksičnost se javlja pri dnevnom unosu većem od 40.000 IJ(ne važi za osteomalaciju)

● Za terapiju osteoporoze, uz lek dodavati 800 IJ vitamina D dnevno

KalcijumDnevna potreba u kalcijumu 1200-1500 mg

● Korelacija unosa kalcijuma sa telesnom težinom (u prirodi veće životinje uzimaju više kalcijuma)

● Koji kalcijum ? - Karbonat, glukonat, glukozo-karbonat, fosfat, citrat,

laktat, maleat

● NI JEDAN NIJE BOLJI OD DRUGOGA

Sadržaj kalcijuma u 1000 mg:

Ca acetata 253

● Ca karbonata 400

● Ca citrata 211

● Ca glukonat monohidrata 89

● Ca laktata 184

● Ca laktat glukonata 129

● Ca fosfata 399

Tabela 3. Lekovi u prevenciji i terapiji osteoporoze

● ______________________________________________________________________

● KALCIJUM● Kalcijum karbonat, 400mg kalcijuma, p.o. 3 x na dan; neželjena dejstva: mučnina, opstipacija

● Kalcijum laktat, 500mg kalcijuma, p.o. 3 x na dan● Kalcijum karbonat (500mg)+vitamin D (400IJ) tbl za žvakanje, 2 x na dan● Preporučena dnevna doza 1200-1500 mg kalcijuma na dan

● VITAMIN D● Vitamin D (kao D2 ili D3) kapsule i kapi u više doza (1mikro g - 400 IJ) ● Prednost ima D3 (apsorpcija, metabolička transformacija, aktivnost)

● Preporučena dnevna doza 800 IJ, podeljena u dve doze ● BISFOSFONATI● Analozi pirofosfata. Čvrsto se vezuju za koštano tkivo. Koče aktivnost osteoklasta i sprečavaju

resorpciju kostiju. Efikasni u svim težinama i lokalizacijama osteoporoze.

● Risedronat, 5mg p.o. 1x dnevno● Alendronat, 70mg p.o. 1x nedeljno● Ibandronat, 150mg p.o. 1x mesečno

● Precizno objasniti pacijentu način uzimanja leka● Kod visokodoziranih lekova moguća snažnija reakcija na prvu dozu● Lekovi prvog izbora

Tabela 3. Lekovi u prevenciji i terapiji osteoporoze- nastavak

● SELEKTIVNI MODULATORI ESTROGENIH RECEPTORA (SERM)

● Raloksifen se vezuje za estrogene receptore, u kostima deluju kao agonist, a u reproduktivnim tkivima kaoantagonist. Povećava učestalost tromboze dubokih vena, a smanjuije rizik od raka dojke

● Raloksifen, 60 mg p.o. 1x na dan

● Kontraindikacije: tromboembolijske bolesti

● Efikasan kod vertebralnih fraktura● ANABOLICI

● Teriparataid povećava aktivnost osteoblasta

● Teriparatid (PTH 1-34), 20 mikrog, supkutano, 1x dnevno, efikasan, ali skup lek, samo kod refraktarne, teškeosteoporoze, po preporuci konzilijuma

● KALCITONIN

● Inhibira osteoklaste● Kalcitonin, sprej za nos 200 IJ 1x dnevno, samo kod teške osteoporoze – vertebralnih fraktura praćenih jakim

bolovima

● HORMONSKA SUPSTITUCIONA TERAPIJA

● Estrogeni, konjugovani, esatradiol, oralno, visoko efikasni u prevenciji, ali zbog povećanog rizika odkardiovaskularnim, cerebrovaskularnih I malignih bolesti upotreba ograničena - samo ako postoje teškiklimakterični simptomi

● STRONCIJUM RANELAT

● Novi lek, nije kod nas registrovan.

● KOMBINOVANA TERAPIJA

● Više lekova koji se daju istovremeno ili uzastopno (napr. teriparatid i bisfosfonat).● Nema dovoljno dokaza za donošenje jasnijih zaključaka, ali dosadašnji rezultati nisu ubedljivi.

Tabela 4. Opšte preventivne mere i stil života

● ______________________________________________________________________● Nivo dokaza

● Umerene fizičke vežbe u cilju održavanja mase i snage muskulature● i ravnoteže tela, bar 3 puta nedeljno Ia● Adekvatan unos kalcijuma (1200-1500 mg dnevno) preko hrane i suplemenata Ia

● Adekvatan unos vitamina D (800 IJ dnevno), naročitio kod osoba● starijih od 65 godina, i umereno izlaganje suncu (dovoljno je: lice, ruke i noge● 5-10 min, 3 puta nedeljno, u vremenu od 10-17h – zbog talasne dužine UV zraka) Ia

● Prestanak pušenja +● Ograničiti unos alkohola (maksimalno dnevno 500 ml piva ili● 200 ml vina ili 60 ml žestokog pića) +

●

● Prevencija padova: raspored stvari u stanu, vizuelna kontrola pokreta,

● vežbe održavanja ravnoteže +● ______________________________________________________________________