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PROPIEDADES FISICO-QUIMICAS, QUIMICASY ESTRUCTURALES DE LOS FARMACOS

J. N. Delgado y W. E. Remers Eds "Wilson and Gisvold's Textbook of Organic, Medicinal and Pharmaceutical Chemistry" 8ª Ed. J. B. Lippincott Co. New York (1998).

G. L. Patrick “An Introduction to Medicinal Chemistry” 3ª Ed. . Oxford U. Press. Oxford (2005)

QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

HISTORIA INICIALMENTE, USO DE DROGAS VEGETALES

1. PURIFICACION DE PRINCIPIOS ACTIVOS

ADORMIDERA OPIO

2. MODIFICACION DE LOS PRODUCTOS NATURALES

3. PREPARACION SINTETICA DE FARMACOS

Seturner (1817)

PelletierCaventou (1817)

Atropina(midriatico)

N-metilatropina(relajante muscular)

Crum-BrownFraser (1869)

fenolac. salicílico ac. acetilsalicilico

(Aspirina)

F. Hoffman(1898)

P. FISICOP. FISICO--QUIMICAS....QUIMICAS.... QUIMICA FARMACEUTICAQUIMICA FARMACEUTICADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALADEPTO. Q. ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

Conceptos básicos en Química FarmacéuticaConceptos básicos en Química Farmacéutica

Tiene como objetivo el estudio de los fármacos desde el punto de vista químico, así como los principios básicos utilizados en su diseño. Su rasgo diferencial respecto a otras áreas científicas es su metodología que se basa en el establecimiento de la relación entre Estructura química-Actividad biológica

Fármaco o PA: Es una sustancia pura de composición química definida, extraída de fuentes naturales o sintetizada en el laboratorio, dotada de actividad biológica, que puede o no ser aprovechada por sus efectos terapéuticosDroga: Materia prima de origen natural que contiene uno o varios PA, y que no ha sufrido manipulación, salvo la necesaria para su conservación.Medicamento: Se presenta bajo una forma farmacéutica, con uno o varios PA y uno o varios excipientes. Ha sido aprobado oficialmente para su comercialización tras superar una serie de controles analíticos, farmacológicos y toxicológicos

CH3 O CH3

ClCl Cl

Dietileter Cloroformo Halotano Oxido nitroso

Hexilresorcinol

Cloruro de cetiltrimetilamonio

ANESTESICOS

ANTIMICROBIANOS

NO O SNH2

Sulfatiazol(antimicrobiano)

Acetazolamida(diurético)

Penicilinas(antimicrobianos)

Cefalosporinas(antimicrobianos)

FARMACOS ESTRUCTURALMENTE INESPECIFICOS

FARMACOS ESTRUCTURALMENTE ESPECIFICOS

RECEPTORES DEL NUCLEO

RECEPTORES DEMEMBRANA

RECEPTORESINTRACELULARES

RECEPTORESENZIMATICOS

FARMACO + RECEPTOR COMP. FARMACO-RECEPTOR EFECTO FARMACOLOGICO

Identificación del farmacóforo

R= R1= H MorfinaR= Me R1= H CodeinaR= R1= COCH3 Heroina

3 ó 4 veces más anágésicoque morfina, pero con las mismas propiedades adictivas

Meperidina10-15% analgesia de morfina

Propiedades QF implicadas en la interacción F-R

Interacciones no enlazantes: Iónicas Dipolo-dipolo

Puente de HidrógenoVan der Waals

HidrófobasComplejos de transferencia decarga

Distribución de cargas pKaSolubilidad y Coeficiente de reparto: Log PFactores estéricos: Geométricos

Opticos Conformacionales

ALGUNOS TIPOS DE INTERACCIONES FARMACO-RECEPTOR (A. Albert, 1971)

Tipo de Enlace En. de Interacción Ejemplos(kcal/mol)

Covalente - (40-110) CH3-OH

Iónico reforzado - 10

Iónico - 5 R4N+ I–

Ión-Dipolo - (1-7) R4N+ NR3

Dipolo-Dipolo - (1-7) O=C< NR3

P. de Hidrógeno - (1-7) -O-H O=C

Trans. de Carga - (1-7)

Inter. Hidrófoba - 1

Inter. Van der Waals - (0,5-1) RR

BH+ B + H+

Ka = [B] [H+] / [BH+]

pKa = -Log Ka

pKa = pH + Log [BH+] / [B] (Henderson/Hasselbach)

% F ionizado = 100 / 1 + antilog (pH - pKa)

pKa, forma simplificada de medir distribución de cargas

UN EJEMPLO DE PROPIEDADES ACIDO-BASE: CIPROFLOXACINO

Estomago (pH 1,0-3,5) Duodeno (pH = 4)

CetonaNeutro

Ac. carboxilicoAcido

EnaminaNeutro

HalógenoNeutro

AminasBase

PROPIEDADES ACIDO/BASE

Modelo Henderson-Hasselbach

BH+ B + H+

Ka = [B] [H+] / [BH+]

AH A + H+

Ka = [A ] [H+] / [AH]

pKa = -Log Ka

[AH] Acido pKa = pH + log

[BH+] Base pKa = pH + log

Henderson-Hasselbach

[ácido].100 % ácido =(AH ó BH+) [ácido]+[base]

http://www.changbioscience.com/calculator/HendersonHasselbach.html Calculadora Henderson-Hasselbachhttp://www.raell.demon.co.uk/chem/calcs Web con varios calculadores, por ejemplo, % de producto ionizado

[HF][F]

[F-][HF+]

LIPOFILO HIDROFILO

RELACION LIPOFILIA/pKa

[F-]pH = pKa + log

[HF](Fármacos ácidos)

[F]pH = pKa + log

[HF+](Fármacos básicos)

CONCLUSION: LOS PRODUCTOS IONIZABLES CAMBIAN SU LIPOFILIA

CH3 CH3

ácido pKa 8,0 base conjugada

Amobarbital

A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización del amobarbital?

[ácido] Acido 8,0 = 7,4 + log

[ base ]Ácido = AH, Base = A-

[ácido] log = 0,6

[ base ]

[ácido] 1= 10 0,6 = 3,98 =

[ base ] [A-]

1 . 100 % ácido = = 80%

1,25Luego estará ionizado en el 20% restante

IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS

[A-] = 0,25

.FENOBARBITAL. IONIZACION A DIFERENTES pH

pH % [HF] % [F-]

2.0 100 0

6.0 96.17 3.83

7.0 72.53 28.47

8.0 20.07 79.93

10.0 0.25 99.75

pHESTOMAGO 1-3DUODENO 5-7DUODENO-COLON 7-8

pKa 7,4

pH 2 pH 7

[BH+] [B] [B] [BH+]100 1 1 0.001

[A-] [HA] [HA] [A-] 0.001 1 1 100

MEMBRANA

(% ABSORBIDO) pKa pH 1 pH 8

A C I D O S

Ac. 5-nitrosalicilico 2.3 52 16

Ac. Salicílico 3.0 61 13

Tiopental 7.6 46 34

Fenol 9.9 40 40

B A S E S

Anilina 4.6 6 56

p.Toluidina 5.3 0 47

Quinina 8.4 0 18

ABSORCION GASTRICAEN RATATomado de W. O. Foye

base ácido conjugado pKa 9,4

Fenilpropanolamina

A pH = 7,4 ¿cual es el porcentaje de ionización de la fenilpropanolamina?

[ácido] Base 9,4 = 7,4 + log

[ base ]

[ácido] log = 2,0

[ base ]

[ácido] 100= 10 2 =

[ base ] 1

100.100 % ácido = = 99%

101Luego estará ionizada en el 99%

IMPORTANTE: SOLO LAS ESPECIES NO IONIZADAS ATRAVIESAN LAS MEMBRANAS LIPOFILAS

SEMIVIDAS

DATOS FARMACOCINETICOS DE SULFAMIDAS. EXCRECION URINARIA DE SULFAETIDOL pH URINARIO 5 8 % NO IONIZADO 76 0.3 SEMIVIDA (h) 11.4 4.2

¿Podríais calcular el pKa del producto?

DISTRIBUCIÓN DE CARGAS

Acetonadensidad electrónica

QUÍMICA COMPUTACIONAL

Permite calcular la densidad electrónica en una molécula, y esto puedecorrelacionarse con la actividad biológica.

CH3CH3

SOLUBILIDAD EN AGUA

Depende de dos factores: Formación de enlaces puente de hidrógenoIonización de grupos funcionales

Enlace puente de H

Enlace ión-dipolo

δ+ δ- δ+

Grupos Funcionales Nº de puentes de H

FORMACION DE PUENTES DE H

SOLUBILIDAD EN AGUA

Depende de dos factores: Formación de enlaces puente de hidrógenoIonización de grupos funcionales

N CH3CH3

CH3ONH

Hydroxicina HCl(1g/mL)

Hydroxicina pamoato(1g/1000mL)

Penicilina G sódica(1g/40mL)

Penicilina G procaina(1g/250mL)

1/2 SO2

Fisostigmina sulfato(1g/4mL)

Fisostigmina salicilato(1g/75mL)

PREDICCION DE SOLUBILIDAD EN AGUA

MODELO DE PREDICCIÓN DE LEMKEGrupo funcional M. monofuncional M. polifuncional

Alcohol 5-6 carbonos 3-4 carbonosFenol 6-7 carbonos 3-4 carbonosEter 4-5 carbonos 2 carbonosAldehido 4-5 carbonos 2 carbonosCetona 5-6 carbonos 2 carbonosAmina 6-7 carbonos 3 carbonosAcido carboxílico 5-6 carbonos 3 carbonosEster 6 carbonos 3 carbonosAmida 6 carbonos 2-3 carbonosUrea, carbonato, carbamato 2 carbonos

Carga -positiva o negativa- 20-30 carbonos

La solubilidad en agua se define como >1% de solubilidad

sol. agua <0,01%(insoluble)

sol. agua 20%(soluble)

Anileridina(anestésico)

SOLUBILIDAD EN AGUA:COEFICIENTE DE REPARTO

[F]agua [F]lípidos

[F]lípidosP =

[F]aguaLog P

Como lípido standard de utiliza:

1-Octanol

Log P se determina por:

1) por equilibrado en bifase2) por HPLC

Enlace hidrofóbico

SOLUBILIDAD EN AGUA: COEFICIENTE DE REPARTO

VALORES HIDRÓFILOS-LIPÓFILOS (πV) PARA VARIOS FRAGMENTOS ORGANICOSFragmento Valor π

C (alifático)* +0,5Fenilo +2,0Cl +0,5O2NO +0,2S 0,0O=C-O (carboxilo) -0,7O=C-N (amida) -0,7O (hidroxilo, fenol, eter) -1,0N (amina) -1,0O2N (alifático) -0,85O2N (aromático) -0,28

sol. agua <0,01%(insoluble)

Anileridina(anestésico)

Clog P = Σ πV

Fragmentos π

2 aminas -2,09 carbonos alif. +4,52 fenilos +4,01 ester -0,7

Clog P +5,8

USP def. soluble en agua ~3,3%equivalente a log P = 0,5

* Solo se cuenta si no forma parte de otro grupo funcional

ABSORCION DE BARBITÚRICOSLog P cloroformo/agua

0 10 20 30 40 50

% ABSORCION

Absorción de barbitúricosa partir de colon de rata.Tomado de W. O. Foye

CONCLUSION: ABSORCION IMPLICA ATRAVESAR MEMBRANAS LIPÓFILASES FUNCION DE LA LIPOFILIA

AC. ALILBARBITURICO

BARBITAL

HEXETAL

FENOBARBITAL

APROBARBITAL

BUTETAL

CICLOBARBITALPENTOBARBITAL

SECOBARBITAL

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA OPTICA

Enantiómeros

R3R4 R2

Representación de Fischer

D(+) L(-) D(+)

R,S S,R

equivale

Acidos tartáricosGliceraldehido

Diastereómeros

S Reglas de Cahn, Ingoldy Prelog

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA OPTICA

(-)Efedrina (+)Efedrina

(-)Pseudoefedrina (+)Pseudoefedrina

Enantiómeros

Diastereómeros DiastereómerosDiastereómeros

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA GEOMETRICA

CH3CH3

BH2CH3

Solo el isómero cis interacciona contodos los sitios del receptor,desencadenando la respuesta biológica

Estradiol Dietilestilbestrol

Los isómeros geométricos son diastereómeros: Diferentes propiedades fisico-químicasDiferencias de reactividad, absorción, transporte yexcreción.

2-Buteno

(Z)-Triprolidinainactivo

(E)-Triprolidina(antihistamínico H1)activo

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA CONFORMACIONAL

30060 120 180 2400 360

Degrees of Rotation θ

H AcO H

CH3 CH3

H N OAcCH3

+H NCH3

CH3CH3

A B C D E

VOLUMEN MOLECULAR, DISTRIBUCION ESPACIALISOMERIA CONFORMACIONAL

Receptor muscarínico

Vasodilatación periféricaAumento de salivaciónAumento del peristaltismo

HN(CH3)3+

N(CH3)3+

OAcN(CH3)3+

HN(CH3)3+

N(CH3)3+H

N(CH3)3+

Acetilcolina

transoide

Parcialmente alternadacisoide

Receptor nicotínicoAumento de tono delmusculo esquelético

Análogos rígidos

Totalmente alternada

VOLUMEN MOLECULAR / DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA

ANALISIS EUDISMICO (Lehmann, 1976)

EUTOMERO (Isómero + activo)

DISTOMERO (Isómero - activo)

ER (Relación eudísmica)

ER = Act. Eutómero / Act. Distómero

Ileum ERIsóm. Cobaya(*) (+)/(-)

___________________________________________________________________

(+) 1.0 240

(-) 240.0

(+) 28.0 8 (-) 230.0

____________________________________________________________________

(*) Dósis (µg/ml) equipotentes con acetilcolina

CH3CH3

VOLUMEN MOLECULAR/DISTRIBUCION ESPACIAL ISOMERIA OPTICA.RELACION EUDISMICA (Lehmann, 1976)

EUTOMERO: ISOMERO MAS ACTIVODISTOMERO: ISOMERO MENOS ACTIVO

ER = Actividad Eutómero/Actividad Distómero

CH3 HNH

PRILOCAINA (anestésico local)

R (-)hidrólisis rápida

S (+)hidrólisis lenta

Oxidación Metahemoglobina

SELECTIVIDADMEMBRANA

SELECTIVIDADMETABOLISMO

SELECTIVIDADRECEPTOR

EFECTO TERAPEUTICO

SEL. UNION A RECEPTORESINESPECIFICOS

FARMACO

¿POR QUE LOS ISOMEROS OPTICOS TIENEN DIFERENTE ACTIVIDAD?

TENDENCIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

1) Resolución de racémicos2) Síntesis enantiocontrolada

OH HOH

ENANTIOMEROS

LIPASA

ACIDO SESTER R55% rend.(99% ee)

CILAZAPRILO(ACE ANTAGONISTA)

Materia prima paraCilazaprilo

RESOLUCION ENZIMÁTICA

H OHOH

H OH HH OH

H OH HH

Resolución por formación de diastereómeros

H2, Pd/C

EnantiómerosCristalizan juntos

Acido tartárico R,R

(R,R) S (R,R) R

Diastereómerosdiferente solubilidad

Cristaliza preferentemente

Acido L-Tartárico (+)(R, R)

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