expo de farmacoquimica ultimo neurotransmisores.pptx
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QUE SON LOS AMINOACIDOS
NEUROTRANSMISORES ?
Desde el punto de vista fisiológicos aminoácidos neurotransmisores pueden ser:
excitadores inhibidores.
EXITADORES
INHIBIDORES
AMINOACIDOS EXITADORES
aquellos aminoácidos que actúan como neurotransmisores y que tienen un efecto específico de activación en los efectores, particularmente en las neuronas postsinápticas del sistema nervioso
El ácido-L-glutámico es el principal aminoácido neurotransmisor con carácter excitador y se encuentra ampliamente distribuido en el sistema nervioso central. Al igual que los restantes aminoácidos excitadores, presenta efectos neurotóxicos. Se le relaciona con diversos procesos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington o la epilepsia.
AGONISTAS SELECTIVOS DEL ACIDO GLUTAMICOLos receptores se han
identificado gracias a la acción de agonistas selectivos, de los cuales reciben el nombre. Así los receptores. AMPA se activan con ácido (S)-2 amino-3-(3hidroxi-5-metil-4-isoxasolil) propiónico, los NMDA lo hacen con ácido N-metil-D-Aspartico y los KA con ácido kaínico
Neurotransmisión Glutamatérgica
AMINOÁCIDOS INHIBIDORES:
ÁCIDO y-AMINOBUTÍRICO
Neurotransmisor (SNC)
Se comporta como inhibidor
*Dado el carácter inhibidor de este neurotransmisor, los niveles bajos de GABA en el SNC están asociados a patologías como la:
- epilepsia-la esquizofrenia -la enfermedad de Parkinson-la corea de Huntington y -la ansiedad
O
O
N
H HH
HH
HH
HH
BIOSINTESISO
O
NH2
O
O
H HH
HHH
O
O
O
O
O
H HH
HHH
O
O
N
H HH
HH
HH
HH
O
O
OH HH
HH
H
semialdehido succinico
Acido-2 oxoglutarico
GABA
GAD
CO2
GABA-T
Acido L- glutamico
GABA-T
DESHIDROGENASA
Moduladores presinápticos:
NH2O
OH
CH2
H
N+
CH3
OH
O
O P O
OH
OH
GABA-T
semialdehido succinico
DESHIDROGENASA
N O
O
HH
H
HH
HH
H
H
H
H
Na
CH3O
O
CH3
VALPROATO SODICO
VIGABATRINA
semialdehido succinico
DESHIDROGENASA
GABA-T
Cl
NH2O
OH
CH3F
NH2O
OH
NH2
O
OH NH2O
OH
CH2
Acido (Z)-3-cloro-2-metil-4-
amonocrotonico
GABACULINA
Acido (Z)-3-fluoro-4-amonocrotonico
(S)-(+)VIGABATRINA
INHIBIDORES DE LA GABA-T
Otros mecanismos sobre los que pueden modularse los niveles de GABA son los implicados en los procesos de:
liberación recaptación
Cl
NH2 O
OH
(R)-(-)-BACLOFENO
análogo del GABA que promueve la liberación del neurotransmisor acumulado en las vesículas de almacenamiento
O
O
N
H HH
HHH
H
CH3
O
O
N
H HH HH
HH
CH3
Beta-metilGABAAlfa.metilGABA
NH
O
OHINHIBIDORES DE
LA RECAPTACION
NH
O
OH
ácido (R)-(-)-nipecótico
SS
N
O
OH
CH3
CH3
tiagabina
OH
NH2O
OH (R)-(-)-GABOB
Cl
NH2 O
OH
(R)-(-)-BACLOFENO
receptores GABAB
ácido (R)-3-hidroxi-4-aminobutírico
MODULADORES POSTSINÁPTICOS.La mayoría de los fármacos que modulan los niveles de GABA lo hacen a través de la interacción directa de los receptores postsinápticos.El receptores GABAa presenta la estructura característica de los receptores ligados a un canal ionico.En este caso esta constituido por varias proteínas de membrana que cooperan alostericamente y cuya finalidad es la regulación de un canal selectivo para los iones cloruro.
La interacción del GABA con el receptor postsinaptico daría lugar a cambios alostericos que se traducirían en la apertura del canal iónico y la entrada en la célula de iones cloruro con la consiguiente hiperpolarizacion.
En condiciones de reposo, el lugar de unión del GABA esta bloqueado por una proteína accesoria. La GABA-MODULINA. Que es desplazada por un ligamento endógeno para permitir la interacción del GABA con su receptor.
Hoy en dia parecen existir evidencias mas que suficientes como para aceptar que las benzodiazepinas como los barbituratos actuan por interaccion con zonas alostericas proximas al receptor del GABA dando como resultado la disociacion de la GABA-MODULINA de su lugar de union. Por lo tanto, podemos considerar estas familias de famacos como « coagonistas» del GABA o esabilizadores del « canal abierto».
BENZODIACEPINAS
BENZODIAZEPINAS
Las benzodiacepinas constituyen uno de los ejemplos mas representativos del desarrollo de una familia de fármacos como resultado de una serie de hechos fortuitos .
Leo Sternbach, en Hoffman-La Roche creyó conveniente estudiar la actividad farmacológica de una serie de compuestos sintetizados por el mismo veinte años antes como parte de sus trabajos postdoctorales .
Estos compuestos fueron asignados inicialmente como derivados del nucleo de la 3,1,4-benzodioxazepina (B) y procedian de reaccion de la oxina (A) con acido clorhidrico.
se creyo conveniente llevar a cabo la sustitucion del atomo de cloro del sustituyente clorometilo de (B) por diversas aminas secundarias con objeto de evaluar los compuestos resultantes como depresores del SNC
un estudio quimico mas profundo revelo que la asignacion estructural del precursor comun (B) era incorrecta ya que en realidad la reaccion de A con acido clorhidrico conducia a un derivado de la quinaolina-3-oxido(C)
El ultimo de los analogos sintetizados por Sternbach, resultante de la reaccion de (C) con una amina primaria (metilamina ) no se ensayo farmacologicamente .
CLORDIAZEPOSIDO.(1,4-benzodiazepina)
Relación estructura actividad.
Dada la facilidad sintetica la mayoria de las benzoasepinas pertenecen a este grupo .
1,4-benzodiazepina-2-ona.
.
REA
a)Es importante el sistema carbonilico de la posicion 2.
Tiocarbonilo metilenoPoco activos.
Bioactivación metabolica (hidrólisis ,oxidacion).
Imprescindible para actividad.
x
b)El anillo A el grupo X debe ser atrayente de electrones.
-Br-,-cl,NO2,-CF3,-CNc) El sustituyente R sobre el atomo
de nitrogeno puede ser –H,-CH3, aumente la lipofilia facilitar su acceso a SNC .
.
x
d)Las posiciones 1 y 2 del sistema benzodiacepina pueden quedar incorporadas en un sistema heterociclico adicional ESTAZOLAM,MIDAZOLAM.
e)sustitución en la posicion 3 (compuestos menos potentes).
-Adicionar –OH,-COOH formación
de profarmacos. ventajas: Farmacocinéticas: eliminación mas rápida. Galénicas: hidrosolubles V.A:ORAL ejm…
CAMAZEPAN,EL LOFLAZOPALO DE ETILO,CLORAZEPATO POTASICO.
El compuesto es menos activo y se elimina con mayor rapidez.y presentan menos efectos
secundarios.
lormetazepam clorazepato
R=K : CLORAZEPATO POTASICO
X=H : OXAZEPAMX=Cl : CLORAZEPAM
CH3= H
CAMAZEPAM
f) Introducción de átomos halógeno en posiciones 2´y 6’ de grupo fenilo de la posicion 5 del sistema benzodiacepina.
BROMAZEPAM FLUDIAZEPAM
En general.
Otros fármacos relacionados con la benzodiacepinas
AnsioliticosEfectos mas sedantes y hipnoticos
zopiclona
Agonistas
De los receptores de
benzodiacepinas
zopidem
BARBITURATOS
Por problemas de adicción y toxicidad se suelen sustituir por benzodiacepinas, inicialmente su actividad se pensaba que se debía a su lipofilia y pk (propiedades fisicoquímicas), hoy se sabe que actúan por la estabilización del canal de cloruro que esta cerca al receptor del GABA, análogo a la benzodiacepinas..El acido barbiturico es inactivo como ipnotico -sedante debido a su lipofilia y relativa acidez (pK =4,1)lo que impide su paso a travez de la barrera hematoencefalica.
En algunos derivados en el que su pk es entre 7 y 8 la lipofilia aumenta y podrían tener una adecuada actividad farmacológica.
Algunas combinaciones hechas en la pocision 1 o 5 , conducen a derivados demasiado acidos , por su elevado grado de disociacion del proton de la posicion 5. de igual manera los sustituidos en la posicion 1, 3, 5.
RELACIÓN ESTRUCTURA – ACTIVIDAD.
De acuerdo a los sustituyentes que se hagan en la posición 5 del acido barbiturico, podemos encontrar diferencias tanto en el grado de la actividad terapéutica y en el tiempo de duración .
Disustitucion en la posición 5 y un átomo de nitrógeno sin sustituir para obtener la actividad (aunque con corto tiempo de duración).
La sustitucion en el grupo carbonilo en la posicion 2 por una molecula de azufre conduce a los barbituratos , caracterizados por su accion rapida y breve (x ello empleados intravenoso).
Naturaleza de los sustituyentes en la posicion 5
Cadenas alquilicas (ramificadas con o sin insaturaciones) con 6 o 10 carbonos obtendremos barbituratos de accion ultracorta o corta, si le añadimos mas carbonos se pierde el efecto..
Cadenas cicloalquilicas con grado de ramificación escaso, conducen a barbituratos de efecto intermedio..
La presencia de un sustituyente fenilo nos dará barbituratos de acción prolongada y con propiedades convulsivas
La sustitución con algún halógeno conduce a compuestos mas potentes, y la introducción de grupos polares hace que se pierda la actividad
OTROS FÁRMACOS ESTRUCTURALMENTE
RELACIONADOS A LOS BARBITURATOS
HIDANTOINAS
OXAZOLIDINDIONAS
SUCCINIMIDAS
Relacionados estructuralmen
te a los barbituratos
DERIVAN DE ESTOS POR CONTRACCION
DEL ANILLO Y SUSTITUCION BIOISOSTERA
CONTRACCION DEL ANILLO
Sustitucion bioisostera
Sustitucion bioisostera
Se emplean terapéuticame
nte como anticonvulsivan
tes, pero su modo de acción
es distinto al de los
barbituratos, ya que actúan
por antagonismo
del acido glutámico.
¡¡GRACIAS POR SU
ATENCION !!