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Corso di Laurea in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche

Insegnamento di Patologia Generale e Terminologia Medica

Dr. Marco Cei e Dr. Alberto Genovesi EbertUO Medicina 1 - Cardiologia e UTIC

Azienda USL 6 di Livorno

Le basi delle malattie genetiche

AGENDA

le pietre miliari della geneticadefinizioni

geni e mutazionimalattie cromosomiche

eserciziesempi

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le “finestre” tradizionali sulle malattie genetiche

- malattie mendeliane (es. favismo)- malattie cromosomiche (es. sindrome di

Down)- familiarità (ipertensione, diabete, cardiopatie,

cancro, allergie, malattie mentali)

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alcune definizioni

- genetica: studio di uno o pochi geni e dei suoi effetti fenotipici

- genomica: studio di tutti i geni presenti nel genoma e delle loro interazioni

- epigenetica: studio dei cambiamenti ereditabili nell’espressione genica, non imputabili ad alterazioni nella sequenza del DNA

- proteomica: studio di tutte le proteine espresse in una cellula o in un tessuto

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alcune definizioni

- ereditario: deriva dai genitori, viene trasmesso alla prole attraverso la linea germinale

- familiare: cluster di presentazioni cliniche non necessariamente ereditarie

- familiarità: sinonimo di predisposizione- congenito: sinonimo di connataleNB: alcune malattie congenite non sono ereditarie, non tutte le malattie genetiche sono congenite

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alcune applicazioni attuali della genetica

- infezioni da microrganismi difficili da coltivare (micobatteri, virus, funghi, parassiti)

- infezioni virali prima della sieroconversione- diagnosi e terapia del cancro- malattia residua minima- agenti terapeutici da DNA ricombinante- agenti terapeutici modificati ad hoc- farmacogenetica

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basi concettuali: il genoma umano

- consiste di 23-25.000 geni (la senape 26.000)- gene = unità funzionale che codifica per un

mRNA comunemente, ma non sempre, tradotto in una proteina

- i geni rappresentano il 10-15% del DNA umano- in media due individui condividono oltre il 99.5%

delle sequenze di DNA- lo 0.5% del DNA corrisponde a 15 milioni di

coppie di basi

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basi concettuali: il genoma umano

- nel DNA ci sono regioni ripetitive e non ripetitive il cui significato è ancora oscuro

- un singolo gene può dar luogo a più spliced mRNA (100.000+ proteine)

- Esoni ed introni- le proteine vanno incontro a complesse

modificazioni post-traslazionali

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basi concettuali: mitosi e meiosi

- 22 autosomi + XY- cellule diploidi e aploidi- crossover

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classificazione delle malattie genetiche umane

- malattie cromosomiche- malattie correlate a mutazioni di singoli geni ad

ampio effetto- malattie multigeniche complesse

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tipi di riarrangiamento cromosomico

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mosaicismi: 45,X/46,XX - 45,X/47, XXX - 45,X/46,XY

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mosaicismo

- presenza di 2 o più linee cellulari genticamente distinte nei tessuti di un individuo

- è il risultato di una mutazione può occorrere durante lo sviluppo embrionale, fetale extrauterino

- mosaicismo cromosomico: la sindrome di Turner

- mosaicismo somatico: macchie caffé e latte

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unequal crossing-over

duplicazione di PMP22: malattia di Charcot-Marie-Tooth tipo IA

delezione di PMP22: hereditary liability to pressure palsy

PMP22: peripheral myelin protein 22 gene

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epigenetica ed epigenomica

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mutazioni - 1

qualunque variazione nella sequenza nucleotidica primaria del DNA, indipendentemente dalle sue conseguenze funzionali ● conservative e non conservative● letali - deleterie - inespresse - vantaggiose● se occorrono nella linea germinativa sono

trasmissibili● possono occorrere anche nell’embriogenesi

o nelle cellule somatiche28

frequenza di mutazione

maggiore probabilità nella linea germinativa che in quella somatica● la popolazione degli oociti è determinata

precocemente nello sviluppo > necessita di circa 20 divisioni

● la spermatogenesi necessita di 30 divisioni a partire dalla pubertà, e di 20 all’anno successivamente

● fino a 1 su 10 spermatozoi può essere portatore di mutazioni deleterie

● es: s. di Marfan, neurofibromatosi29

mutazioni - 2

possono coinvolgere:● l’intero genoma (es. triploidia)● interi cromosomi o larghe porzioni● interi geni, parti di essi, geni contigui● sequenze codificanti o non codificanti● puntiformi

transizioni (purina-purina o pirimidina-pirimidina)transversioni (purina-pirimidina o viceversa)

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mutazioni - 3

● provocano o predispongono ad una malattia● non sono presenti nella popolazione sana● hanno alta penetranza● sono innumerevoli

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polimorfismi

variazioni nelle sequenze genetiche che hanno una prevalenza superiore all’1%● possono non alterare il fenotipo a causa

della natura degenerata del codice genetico (polimorfismo sinonimo)

● più spesso provocano alterazioni nella stabilità dell’mRNA, della sua traduzione o della sequenza aminoacidica (polimorfismo non-sinonimo)

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microarrays

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esempi di mutazioni puntiformi

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conseguenze delle malattie monogeniche

● difetti enzimatici● difetti dei sistemi recettoriali di membrana e

dei sistemi di trasporto● alterazioni di struttura, funzione o quantità di

proteine non enzimatiche● alterate reazioni ai farmaci

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schema esemplificativo di una via metabolica

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simbologia e modelli di trasmissione genetica

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malattie autosomiche dominanti

● almeno uno dei genitori, in genere, è malato● le caratteristiche cliniche sono dettate dalla penetranza e

dalla espressività● l’espressione clinica dipende anche dal livello

diagnostico impiegato per evidenziarla● in molti casi l’età di esordio clinico è ritardata fino all’età

adulta● più frequentemente comportano una perdita di funzione● più raramente provocano un aumento di funzione

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malattie autosomiche recessive

● genitori di solito non interessati● frequente penetranza completa● esordio spesso in età precoce● negli eterozigoti solitamente - ma non sempre - il 50% di

funzione assicurata dal cromosoma non mutato garantisce la asintomaticità

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malattie legate al sesso

● sono trasmesse dal cromosoma X● quasi tutte sono recessive● il maschio affetto non trasmette la malattia ai figli, mentre

tutte le figlie sono portatrici● la femmina eterozigote di solito non esprime il fenotipo

pieno a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma X

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malattie mitocondriali

● trasmissione “matrilineare”● il DNA mitocondriale non ricombina● una regione non codificante (D-loop) è altamente

polimorfica● utile per studi di migrazione, evoluzione e forensi● ampio spettro clinico soprattutto di miocardiopatie ed

encefalopatie

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esercizihttp://www.far.unito.it/

albero genealogico di ipercolesterolemia familiarequal’è la modalità di trasmissione?

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il fenotipo mutato è dominante o recessivo?

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Se due persone, ognuna delle quali ha un genitore albino, si sposano, che percentuale di figli della coppia saranno albini?

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Se due persone, ognuna delle quali ha un genitore albino, si sposano, che percentuale di figli della coppia saranno albini?

Nell’uomo il gruppo sanguigno nel sistema AB0 è determinato da tre alleli: A, B e 0.

Quali sono dominanti e quali recessivi?50

bambini

Andrea, 0Filippo, ABarbara, BDavide, AB

in un reparto di maternità vengono confusi quattro bambini. I loro gruppi e quelli dei genitori sono:

genitori

1. AB x 02. A x 03. A x AB4. 0 x 0

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esempi

patogenesi del deficit di alfa-1-antitripsina

alleli PI

1. MM2. MS3. MZ4. SS5. SZ6. ZZ

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patogenesi dell’ipercolesterolemia familiare

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patogenesi dell’anemia falciforme 55

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Gladwin MT, Vichinsky E. N Engl J Med 2008;359:2254-2265.

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