desordenes genómicos

Herencia No Clásica

Ángeles Garibay Sergio Oswaldo

Montes Aparicio Ximena Abigail

Rojas Priego Mauricio Sinaí

Suarez Martínez Sandra

Suástegui Rivera Omar.

James Lupski

Condiciones que surgen por la inestabilidad en la molécula de ADN,

lo que provoca el. rearreglo de regiones que involucran uno o varios

pares de megabases

Introducción.

Introducción.LCR

Inestabilidad ADN

Rearreglo de Mega bases.

Perdida ó

Gananciade

Genes.

NAHR

Desorden Monogénico.

• Mutaciones específicas dentro de un gen.

• Errores de replicación o reparación del ADN.

Desorden Genómico.

• Mutaciones por mecanismos de recombinación erróneos.

– NAHR.

– HR.

– NEHJ.

Introducción.

LCR’S (Low Copy Repeats)

• Bloques de ADN de entre 10-400kb con mas de 97% identidad de secuencia.

• Puntos de Quiebra que se concentran en regiones inestables de ADN.

• Principalmente en regiones pericéntricas y subteloméricas.

• Contienen:– Fragmentos de genes.

– Pseudogenes.

– Secuencias retrovirales

– Fragmentos parálogos.

LCR’S (Low Copy Repeats)

NAHRmisma orientación

NAHRorientación invertida.

LCR’sLocalizados en dif. cromosomas.

Delación y Duplicaciones.

Inversiones.

Translocaciónes Recíprocas.

Características de su Producción.

Rearreglo.Expresión

Fenotípica.Determina la pedida o ganancia de genes.

Cantidad deSecuencia Codificante.

Variabilidad Clínica

DelaciónDuplicación

Desordenes Genómicos asociados a delación 22q11.2

• La alteración del numero de copias genómicas del 22q11.2 producen:

– Sindrome de “Di Geroge” (SDG)

– Sindrome Velo-Cardiáco Facial. (SNCF)

– Esquizofrenia.

– Anomalías Conotruncales Aisladas.

• Las alteraciones son resultado de la presencia de LCR’s.

• En mas del 85% de los pacientes la región delecionada comprende un tamaño aprox. de 3Mb.

• 1/4000 recién nacidos vivos.

Características Clínicas.

• Defectos Cardíacos Congénitos.

• Anomalías del desarrollo del timo y paratiroides.

• Rasgos faciales típicos.

• Manifestaciones Neurológicas.

• Manifestaciones del Comportamiento.

Sintomatología.

• John William y Alois Beurer.

• Cromosoma 7q11.23

• Perdida del 20 y 30 genes.

– WSTF.

– FKBP6

– 7q11.2

• La alteración se encuentra en:– Espermatozoide

– Ovulo.

Sindrome de Williams.

Sintomatología.

Desarrollo Mental. Retraso Mental.

Conducta.

Percepción Emocional

Percepción Espacial.

Inusualmente Alegre y Tranquilo.Arrebatos de Ira y mal humor.

No hay empatía.

Inhabilidad en unir partes (rompecabezas)

Fisionomía. Apariencia Elfética.

Sintomatología.

Patologías.

Oftalmológicas.

Vasculares.

Renales.

Hemáticas.

Estrabismo.Hipermetropía.

Miopía.

Septo Cardiaco.Estenosis de Diversa Índole.Defecto Septal Ventricular.Defecto Septal Auricular.

Hipertensión.

Incontinencia Urinaria.Enuresis.

Nefrocalcinosis.

Hipercalcemia.

• Matsouka y Theodore 1957.

• Taybi y Rubenstein 1963.

• Herencia de tipo Autosómica Dominante.

• 1/ 125,000 recién nacidos.

• Fallo en el par cromosómico 16.

• No hay fijación de la proteína CREB, por lo que hay disminución de genes cuya transcripción regulan:– C-Fos.– Neurotrofina BDNF .– Tirosina hidroxilasa.– Neuropéptidos:

• Somatostatina. • Encefalina.• Factor de crecimiento nervioso.• CRH.

Sindrome de Rubinstein - Taybe.

Sintomatología.

Desarrollo Mental.

Retraso Mental.IQ 39-79 ptos.

Crecimiento y Desarrollo

Percepción Espacial.

Retraso Edad Ósea.Retraso Psicomotor.

Baja.

Fisionomía.Dismorfia Craneoncefálica y

de Extremidades.

Características del Sindrome:

•Pulgares Anchos y dedos del pie gruesos.•Hirsutismo.•Microcefália.•Astigmatismo.•Estrabismo.

• J.Q. Miller en 1963.

• 0.3/ 100,000 nacidos.

• Mutación del cromosoma 17 por lo que se afecta el gen LIS1 que codifica para PAFAH1B1

• Siguen un patrón de herencia autosómica dominante.

Sindrome de Miller – Dreker.

Cromosoma 17p13.3

PAFH1B1

Gen LIS1

Mecanismos.

17p13.3

Delación

PAFAHFactor Activador de

Plaquetas.

Migración Neuroblastica.

Lisencefália Tipo I

Cuadro Clínico.

Lisencefália Tipo I

•Agiria.•Paguiguiria.•Microcefalia.•Apnea.•Retraso Mental Severo.•Tetraparesía.•Disminución •del desarrollo psicomotor.•Convulsiones.

Fisionomía

Frente Prominente.Surco medial en la frente.Nariz pequeña con fosas nasales a vertidas.Micrognotia.

Sindrome de Russel – Silver.• Trastorno congénito que involucra:

– Crecimiento deficiente.

– Bajo peso al nacer.

– Estatura baja.

• Mutación del cromosoma 11p15 y 7.

• 1 / 100,000 personas.

• 7-10 % presentan disonía uniparental materna.

Sintomatología.

Fisionomía.

Brazos y piernas de largo diferente.Manchas café leche.

Baja estatura.Dedos de pies y manos cortos.

Retraso Edad Ósea.

Renal

Esofagitis.Reflujo Gastroesofágico.

Hidronefrosis.Acidosis Tubular Renal.

Riñón en Herradura.

Gastrointestinal.

Corresponden a la repetición en tandemde secuencias de entre 2 y 5 nucleótidos. Presentan dos características:En primer lugar, están distribuidos de forma casi homogénea por todo el genoma y en segundo lugar, presentan un número elevado de variantes alélicascon frecuencias similares entre sí, de forma que la probabilidad de que unindividuo sea heterocigoto es muy elevada (presentan una alta heterocigosidad).

La característica primordial de las secuencias polimórficas es su variabilidad!Existen dos tipos de polimorfismos:• Los que derivan de la sustitución de un nucleótido por otro•Los que derivan de la inserción o deleción de secuencias de ADN

En estos últimos distinguimos dos subtipos: las inserciones o deleciones de fragmentos de ADN. y las repeticiones de secuencias de dos o más nucleótidos.

¿?... Mecanismo molecular probable: “error en la replicación del DNA EMPAREJAMIENTO INCORRECTO CON DESLIZAMIENTO”

No estabilidad de las células germinales

Naturaleza de las mutaciones (DI)Expansión de tripletes de nucleótidos.

Se produce una inserción cuando la cadena recién sintetizada, se disocia de manera incorrecta respecto a la cadena plantilla , durante la replicación. Y cuando se asocian: la nova se puede deslizar hacia atrás, para alinearse con una copia de repetición incorrecta. COPIAS

Se generan enfermedades neurodegenerativas; debido a la expansión de repeticiones inestables..con diferencias: grado de expansión: poco aparente o de carácter explosivo.Longitud y secuencia de bases en la unidad de repetición; y el núm. de estas.Localización en el interior del gen.Grado de inestabilidad, durante la meiosis y mitosis.

• A medida que el gen afectado es transmitido de generación en generación, el numero de repeticiones se puede expandir hasta un grado en que se hace patogénico, interfiriendo con la expresión y función normal del gen

“Transtornos de la poliglutamina”Enfermedad de huntington:

Se caracteriza por degeneración del cuerpo estriado y corteza. Sesgo de transmisión paterna.Manifestaciones clínicas: corea y distonia, cambios de la personalidad, perdida de las capacidades cognitivas. Se transmite de generación a generación y cada descendiente tiene un riesgo de 50%

Edad: variable.

Mutación por expansión del CAG, el codón que especifica el aa glutamina. En el gen que codifica una proteína llamada “huntingtina”

“Sx del cromosoma X fragil”

• Forma hereditaria mas común del retraso mental. Expansión masiva de otra repetición de un triplete CGG localizada en región 5’ del primer exondel gen FMR1.

• No se replica o condensa la cromatina.

• Cuando se transmite de madre a hijo las expansiones son inestables pero evolucionan. (portador desarrolla un Sxde ataxia)

• La cromatina se condensa inadecuadamente en la mitosis del cromosoma Xq27.3

“distrofia miotonica”• Autosomica dominante.

• Existen dos tipos de distrofia miotónica (DM): tipo 1.- que corresponde al 98% de los casos y que es causada por una expansión de la repetición del triplete CTG en el cromosoma 19

tipo 2.- que afecta al 2% restante, es conocida como PROMM y su causa es la expansión de la repetición de los nucleótidos CCTG en el cromosoma 3.

“ataxia de friedreich”• Ampliación de los tripletes AAG. Localizada en el

intron del gen, que codifica para una proteína mitocondrial “frataxina”

• Manifestaciones clinicas:

Falta de coordinación de los movimientos, dificultad para hablar, aumento o disminución de los reflejos tendinosos, alteración de la sensibilidad, escoliosis, miocardiopatia etc.

Concepto, definición y clasificación

• Una célula o línea celular es disómicacuando un par homólogo concreto se heredan de un solo progenitor.

• Ocurre cuando y descendiente recibe ambas copias de un par cromosómico (o segmento cromosómico) de uno de sus padres y ninguno del otro

1. Isodisomía

2. Heterodisomía

El individuo tiene el cromosoma duplicado

• El individuo hereda un par del progenitor, con lo que los cromosomas son distintos.

• Ejs.:

• • Sd. de Silver Russell.

• • Prader-Willi y Angelman.

• • S. De Beckwith-Wiedemann.

• • Fibrosis Quística (AR).

• • Hemofilia A transmitida de padre

MOSAICISMO

Consiste en la presencia en un individuo oun tejido de al menos dos líneas celularesque son genéticamente diferentes pero queproceden de un único cigoto.

Por ejemplo, una persona puede teneralgunas de las células de su cuerpo con 46cromosomas, mientras que otras células desu cuerpo pueden tener 47 cromosomas. Unejemplo de mosaicismo en el síndrome deDown con alteración cromosómica enmosaico.

¿QUÉ ES EL MOSAICISMO?

Síndrome de Down

Una mutación quealtera la morfogénesis yque aparece durante eldesarrollo embrionariose podría manifestar enforma de una alteraciónsegmentaría oparcheada, según laetapa en la que seprodujo la mutación ysegún las célulassomáticas en las q seorigino.

MOSAICISMO SOMATICO

Progenitores fenotípicamente normales

con negatividad en las pruebas

moleculares para el estado de portador y

que han tenido mas de un hijo afectado

por una enfermedad autosomica

dominante o ligada a X con penetrancia

elevada.

MOSAICISMO EN LA LINEA DE

CELULAS GERMINAL

Árbol genealógico con

demostración de la

recurrencia de la

ontogénesis imperfecta, un

trastorno de transmisión

autosomica dominante. Los

dos niños afectados

presentan la misma

mutación puntual en el gen

del colágeno. Su padre no

esta afectado y no es

portador de la mutación en

el DNA de sus tejidos

somáticos.

Algunos trastornos son:

Ontogénesis imperfecta

Hemofilia A

Acondroplasia

El mosaicismo seproduce durante lasprimeras fases delembrión. Tras el cruce dedos individuos de lamisma especie alguna delas células que estándividiéndoseconstantemente sufreuna mutación o unadivisión defectuosa yhace que todas lascélulas hijas queprocedan de ellas tenganun contenido genéticodiferente al resto decélulas hijas de célulasnormales.

Una quimera es unorganismo cuyas célulasderivan de dos o más cigotosdistintos resultado del crucede dos individuos de unamisma especie o diferente.Como resultado, la quimeratiene células con diferentesgenes. Una persona con untrasplante, una transfusión ocon cáncer posee células conADN diferente al del resto,pero la causa se produceposteriormente al nacimiento.A estas personas se lesdenominan microquimeras yse caracterizan por unaescasa presencia de célulasgenéticamente distintas.

DIFERENCIAS ENTRE

MOSAICISMO Y QUIMERA

1. El mecanismo más raro por el cual se produce unaquimera es por la fusión de 4 gametos (dosespermatozoides y dos óvulos). Es decir, primero unespermatozoide fecundaría a un óvulo y después otroespermatozoide fecundaría a otro óvulo más. Loscigotos que se formarían y que estaban destinados aser mellizos, se acaban fusionando y volviéndose unúnico individuo.

3 mecanismos por los cuales

puede producirse una quimera.

2. Que un cigoto fecundado se divida formándose dosgemelos y que después se vuelvan a fusionar. Estetipo de quimeras son imposibles de detectar ya queambos ADN son iguales (los gemelos son idénticosgenéticamente). Es decir, aunque fuera una quimera,todas sus células serían genéticamente iguales.

3. La forma más frecuente dequimeras son aquellas que seproducen a través de lasangre. En mellizos quecomparten parte de laplacenta, se produce unintercambio de sangre ytejidos productores de sangreque se asientan en la médulaósea. Cada mellizo tiene supropio genoma exceptuandosu sangre, que posee losgenes propios y los del otromellizo, pudiendo tener dosgrupos de sangre (entre 0, A,B o AB). Un 8% de losmellizos son quimeras desangre. Se denominanmicroquimeras fetofetales.

Algunas enfermedades hereditarias que

no se pueden explicar a través de las

leyes de Mendel se deben a mutaciones

en el ADN mitocondrial (Herencia

Materna).

En el mtDNA se han identificado mas de

100 reordenamientos y mas de 100

puntos de mutaciones diferentes.

Estas enfermedades muestran un patrón

distintivo de herencia: segregación

replicativa; homoplasmia y heteroplasmia,

y herencia materna.

El mtDNA se replica durante la división

celular y se distribuyen aleatoriamente.

A su vez las mitocondrias se dividen

aleatoriamente entre las dos células hijas.

Célula hija con una población de mtDNA

pura normal o bien una población pura

mutante.

La célula hija puede recibir una mezcla de

mitocondrias, unas con mutación y otras sin

ella.

Deleción en 5000 pares de bases.

Heteroplásmica.

Se expresa antes de los 20 años de edad.

Expresión sistémica y/u oftalmológica

(oftalmoplejía, retinitis pigmentosa).

Degeneración de los gangliocitos de la retina.

Perdida aguda o subaguda de visión.

Mutaciones en nucleótidos de las posiciones 11.778, 3.460 y 14.484, respectivamente en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6, del complejo I de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias.

Neuropatía Óptica de Leber

Perdida aguda o subaguda de la visión,

bilateral y simétrica.

Microangiopatía.

Signos y Síntomas

No se expresan síntomas los primeros

años de vida.

5 – 15 años

Encefalopatía Mitocondrial,

Acidosis Láctica con ataques episódicos.

Síndrome de MELAS

Talla baja.

Vómitos.

Convulsiones.

Hemiparesia.

Signos y Síntomas.

Neuropatía

Ataxia.

Retinitis Pigmentosa.

NARP