curs fiziologie

Glandele suprarenale(SR) sunt esenţiale pentru homeostazie,adaptare la stres şi vitaleprin Mineralocorticoizi.Sunt retroperitoneale,mici au 10 grame;CSR->din mezodermul embrionar;MSR-origine Ectodermică->”ganglion simpatic”secretor de catecolamine.

Zona glomerulara,subcapsulară=15%produce mineralocorticoizi,fasciculata= 50%produce gluco-corticoizi ,reticulata=7% sintetizează sexoizi adrenali şi medulara 28%-catecolamine(adrenalină).Nu este exclusivitate,ci predominanţă în biosinteza hormonală,numai zona externă care dă MC.

Medulara primeşte două tipuri de vase sanguine-directe cu sănge oxigenat şi portale din cortex cuhormoni CSR, mai ales cortizol pt. control secretor MSR.

Hormonii CSR(corticosteroizi) provin din colesterol avănd comun nucleul CPPF cu 17C şi 4 inele ABCD.Nucleul pregnan are 21C şi dă mineralo şi gluco corticoizi.Nucleul androstan are C19 şi dă androgeni.

Nucleul Estranic are C18 şi dă estrogenii.Ataşarea de OH dă hidroxiCS,de CO dă cetosteroizi.

Enzima ce limiteaza ritmul sintezei de steroizi este enzima de clivaj a lantului lateral(SCC)care produce delta 5- pregnenolonul 21 C(20,22 desmolaza)din colesterol din cytocromul |P450 unde sunt oxigenazele mixte care catalizeaza hidroxilarile steroizilor.(REN,creste mitocondriale)Vezi

slide 10

Cortizolul nu este stocat in celule adrenale sau in alta parte.In stres sau stari necesare se va activa rapid axaCRH-ACTH(sau stimulatorii de ACTH-hipoglicemia,pirogeni,LT,ADH,agonisti alfa adrenergici,ACH,IL,Ser)

Precursorul e colesterolul endogen(de novo) şi exogen(lipoproteine LDL sau HDL)->mitocondrie rezulta 5pregnenolon(sursa)El va fi oxidat la Progesteron->DOC(deoxicorticosteron)->corticosteron (2 CS cu efecte

Mcorticoide).Desi cortizolul este glucocorticoidul major,cand calea lui este blocata,corticosteronul vecinasigură activitatea şi reglarea glucocorticoidă(vezi slide-ul urmator)

Cortizolul e transportat in sange legat de proteine.CBG este globulina fixatoare(transcortina) ce leaga 75% din cortizolul circulant.Albumina(CBA) leaga 15%.Ficatul e locul de inactivare steroida si conjugare.

Flumetazona are actiune antiinflamatoare de peste 100 de ori mai tare fata de cortizol.

Aldosteronul şi DOC sunt MC ,numai aici e enzima 18 OH-laza,reglată mai ales de AII şi nu sunt enzime pt.GC şi sexoizi.Colesterol->Pregnenolon (mitocondrie)sursă pt. Toţi->Progesteron-

>Corticosteron->Aldosteron.

Steroizii sexuali predominanţi CSR sunt androgenii, sunt DHEAndrosteron şi Androstendionul.Ei pot fi con-vertiţi în androgeni mai puternici chiar testosteron,dar şi în estrogeni în ţesuturi periferice.În CSR normală

producţia de testosteron şi estrogeni e mică.Androgenii au 19C,estrogenii18C.Progesteronul e în toate cele 3straturi CSR,fiind precursor.Androgenii CSR sunt sursă bună la femei,nu substituie la bărbaţi testiculele.Boli

Ca raspuns la legarea hormonului G de receptor(GR),GR-ul sufera modificare conformationala ,se disociaza din complex si va fi translocat in nucleu unde se leaga de

ADN interactionand cu coactivatori sau factori de transcriere pentru unele gene

Ideea fixă a fost că T4 şi hormonii steroizi(Aldo,Cortizol,Estradiol,Progesteron,Testosteron)au efecte datorate reglării genomice(Fig 47-7).În plus,receptorii steroizi din citosol pot lega hormonii steroizi şi modula

activitatea unor proteine citosolice sau mesageri secunyi,sau enzime care reglează răspunsuri non-genomice,foarte rapide(cortizol,T4)apărute în 2-15 min-3ore(incompatibile cu proteinosinteza)Ex.GCR legat de PI3Kphosphatidylinositol-3kinase care în prezenţa GCR-Cortizol se activează ,fosforilează PIP2 la PIP3 ce act PK

Ca si STH,adrenalina,glucagon,cortizolul e hiperglicemiant pt că face GNGeneză hepatică din AA prin catabolism proteic tisular.Cortizolul poate face şi glicogenogeneză hepatică.El stimulează

absorbţia enterală a glucozei ,stim.SGLT1.Inhibă lipogeneza în adipocite,scade preluarea glucozei de către adipocite.

Stimulează lipoliza în adipocite cu eliberarea de acizi graşi care vor genera corpi cetonici în ficat,(acetat,hidroxibutirat),sau vor fi utilizaţi la formarea de VLDL ca în stres.În muşchi,preluarea şi consumul de glucoză este

redusă(antiinsulină)Prin catabolismul proteic periferic(os,muşchi,ţesuturi diverse)se eliberează AA care vor fi utilizaţi în ficat la sinteze de

proteine hepatice(singur loc necatabolic),sanguine sau gluconeogeneză.

In metabolismul intermediar conserva glucoza hepatica pt SNC inhiband consumul muscular.Este GNGenetic hepatic din:piruvat,lactat,glicerol,AA.glicogenoliza hepatica

Produce rezistenta la insulina.Stimuleaza in ficat producerea enzimelor GNG,ureogenezeiglicogenolizei,GGGenezei(anabolism hepatic)/Catabolism proteic muscular,adipos,os,piele

Pe os inhiba colagenosinteza,scade absorbtia intestinala a Ca,da osteoporoza;stimuleaza e-ritropoeza,dau leucocitoza cu neutrofilie,stimuleaza mediatori antiinflamatori(feedback-)In SNC receptori GR multi in aria limbica,hipotalamica->insomnie,cresc apetitul,aportul.

Glucocorticosteroizii ocupă şi receptori MCRec.cu efecte MC-retenţie de Na,eliminare K renale.Inhibă eliberarea de ADH,cresc elberarea de FNA şi cresc filtrarea glomerulară renală.Efectele cele mai

tipice sunt genomice,influenţănd pozitiv sau inhibănd transcripţia unui mare număr de gene prin GRElement.Efectele nongenomice apar mai prompt în 0-3 ore(Boron)şi nu sunt inhibate de blocada transcripţiei genice.

Glucocorticosteroizii diminuă exprimarea receptorilor pt calcitriol(care menţine absorbţia şi eliminarea normală de calciu şi fosfor).Ei inhibă osteoblastele,activează osteoclastele,predominăosteoliza.Pe stomac cresc secreţia de HCl,scad mucusul şi PGE2 vasodilatatoare,(risc de ulcere.)Pecord şi vasele sunt sensibilizate la catecolamine-inotrp pozitive şi creşte TA.Asigură surfactantul.

Cortizolul creşte coagulabilitatea săngelui(stres),creşte formarea neutrofilelor,dar inhibă eozinofilele,dă bazopenie,monocitopenie şi limfocitopenie T.Inhibă şi mediatorii inflamatori ca în slide-ul de mai jos-prostaglandine,limfokine,histamina,Ileukine,serotonina,enzime lizozomale.

Se inhibă colgenogeneza,creşterea,repararea rănilor,inflamaţiile(antiinflamatori şi imunodepresivi

Acţiunile AntiInflamatoare, imunodepresive se produc prin stimularea expresiei Lipocortinei(Annexin1) ce inhibă PLA2(vezi mai jos).Se explică recomandarea corticoizilor în colagenoze,boli inflamatorii,transplant,

boli autoimune,astm ,alte alergii şi atopii,precum şi în şoc.Corticoizii sunt antialergici.

Contribuie la maturarea plaminilor si cresc sinteza SP-B esentiala functionarii surfactantuluiCortizolul are actiune permisiva(creste efectul altui hormon)pt catecolamine,glucagon,tonus

arterial,angiotensina II.Efectele pe hemoleucograma(sange)sunt mai jos.

Prin inhibarea sintezei de colagen la piele si vase cortizolul creste fragilitatea capilara.Pe tesutul adipos produce lipoliza cu eliberare de AG+ glicerol, redistributie si spor pe viscere

Stresul provine din evenimente din mediul intern,extern sau ambele.Poate fi pozitiv sau negativ .Ultimul e dăunător şi e cauzat de limitele condiţiilor umane de viaţă-constante relativ fixe de temperatură,pH,aer curat,hrana curată,relaţii sociale,etc.Adaptarea la variaţii mari e limitată,prin SNC,CSR,MSR,tot organismul.Pot fi

stres acut şi cronic.Acut-fight or flight răspuns de pericol,scurt timp ,apoi relaxare.Cortizol,Epi,Norepi.

Un zgomot mare,traumatism,infecţie,o amintire ,cădere pot fi acute.Stresul cronic durează mai mult,solitudine sau aglomerare,familiale,deces,divorţ,temeri,finanţe,recuperare chirurgicală.Pot duce la

HTA,boli cardiace,ulcer,digestive,psihice,imunosupresie,diabet indus de stres etc.Cortizolul creşte şi prin feedback negativ pe amigdală şi hipocamp(s.limbic)se pierde memoria(centrul m)pe termen scurt,dar se

inhibă şi eliberarea de serotonină prin cortizolul crescut.Duce la apariţia depresiei şi dispariţia stării de bine.

Eliberarea de CRH şi ACTH sunt pulsatile ,circa 4 pulsuri pe oră stimulănd sinteza de cortizol,MC,Sexoizi.Alţi eliberatori de ACTH sunt Noradrenalina-alfa rec,AII,FNA,VIP,HIS,CCK.Ritmul circadian arată maximela 6-8-10matinal.Cel mai important stimul pt.CRH,ACTH,cortizol e stresul fizic,psihic,infecţie,frică,durere.

There are five known members of the melanocortin receptor system each with differing specificities for melanocortins:MC1R. MC1R is associated with pigmentation genetics.

MC2R. MC2R is also known as the ACTH receptor or corticotropin receptor because it is specific for ACTH alone.MC3R.

MC4R. Defects in MC4R are a cause of autosomal dominant obesity, accounting for 6% of all cases of early-onset obesity. [5]

MC5R asociat cu glande exocrine-sebacee.

• Selective Ligands• Several selective ligands for the melanocortin receptors are known, and some synthetic compounds have

been investigated as potential tanning, anti-obesity and aphrodisiac drugs, with tanning effects mainly from stimulation of MC1, while anorectic and aphrodisiac effects appear to involve both MC3 and MC4.[ MC1, MC3 and MC4 are widely expressed in the brain, and are also thought to be responsible for effects on mood and cognition.

• Agonists• Non-selective Afamelanotide• alpha-MSH• Bremelanotide• Melanotan II• MC2 selective ACTH• Cosyntropin• Tetracosactide• MC3 selective gamma-MSH

• MC4 selective beta-MSH• THIQ

Hipercortisolismul primar,de cauză CSR este Sindrom Cushing.Boala Cushing este de cauză hipofizară cu creştere de ACTH iniţială cauzatoare.Poate fi şi hipercorticism iatrogen(cortizonoterapie)

Aldosteronsintetaza hidroxileaza corticosteronul in pozitia 18->Aldosteron si cu DOC sunt MC.Circula legat de albumine 60%,liber 40%.In plasma este=5-15ng/dl,excretat urinar.Se fixeaza

pe receptori MR ce au afinitate mare si pt.Gcorticoizi.Are efecte1) non-genomice rapide(<15 min)si 2)genomice ,clasice,lente,sustinute.Primele sunt date de insertia canalelor ENaC din stoc si stimularea pompei

Na/K(+).Cele genomice mai lente necesita transcriptia si sinteza canalelor de sodiu de novo,GILZ...

Aldosteronul intervine in controlul componentelor principale mediu intern:apa,Na,Cl.Reabsoarbe Na la TCD+TC,glande parotide,colon,sudoripare.Gradientul de Na e dat depompa Na/K activata de CHIF.Cu Na vine si Cl si se secreta K si H+ cu acidifierea urinei.

Creste volumul LEC-ului,Volumul sanguin dar si contractilitatea muschilor netezi vasculari->TA.

În stres excesul de cortizol este caracteristic dar există şansa adaptării prin conversia formei active-cortizolul în formă inactivă(cortizon)datorită enzimei 11β-hidroxisteroid dehidrogenaza2

încăt nici MCR nici GCR nu sunt stimulaţi de cortizonul în exces ,dar inactiv.

Renina e produsa in AJG si SNC,hipofiza,epifiza,miocard,placenta,etc.Enzima act. Pe asi da AI->AII care are multe efecte(slide40)si in zona glomerulara steroidogeneza,nr.celule.ATII si K au efecte secretagoge rapide si de durata pe aldosteron(StAR) si pe receptorii AT-1

1

Alte efecte ale AII sunt stimularea eliberarii de catecolamine,setea,eliberarea de ADH.Potasiul in LEC cind creste cu 1 mEq/l se activeaza un lant electro-enzimatic ce se terminacu activarea aldosteronsintetazei.Scaderea sodemiei cu 20mEq/l stimuleaza aldosteronul.

Ritmul circadian al secretiei are un maxim matinal si mai scazut diurn.ACTH-ul e slab stimul.

MSR este alcătuită din celule cromafine, din neuroni simpatici postganglionari modificaţi,fără axoni,dar inervaţi de fibrele preggl. Simpatice din MS ,nivel T5-T11,ce eliberează ACetilcolină la stresuri şi reacţii de alarmă,urgenţă etc.

Se eliberează amestec de 80% Adrenalină şi 20% Nora în săngele capilarelor sinusoide.Adrenalina MSR e un hormon metabolic de eliberare rapidă de energie,eliberat exclusiv prin stimularea neuronală simpatică spinală ,dar cu origine în centrii hipotalamici sau

sistemul limbic şi stres cortical din .Numai 2-8 % noradrenalina circulantă este din MSR.restul e OS

Epinefrina provine din metilarea Nora în citoplasmă cu donor S-adenosil metionina şi PNMT.Apoi adrenalina difuzează în cortex şi stimulează sinteza corticală steroidă activănd expresia genei

StAR.Secreţia MSR e parte integrantă a reacţiei fight or flight produsă cu SNS la percepţia sau anticipare pericolului de-traumatisme,durere,hipovolemie,pierderi lichidiene,hemoragie,anoxie,hipoTA,variaţii de T⁰hipoglicemie,efort fizic,anestezie,operaţii,dau secreţie de Adrenalin şi mai puţină Nora din MSRslide72,80

MSR are numai 1 gram la adult ,formată la 7 săptămăni prin migrarea celulelor neuroectodermice catre CSR paralel cu formarea SNS.Celulele cromafine în cordoane au granule ca în terminaţiile OS, ce conţin

catecolamine 20%,ATP şi alte nucleotide-15%,proteine 35%,lipide 20%, Enk,beta endorfine,POMC,NPYşi cromogranin. MSR se activează des cu SNS şi acţionează cu el.Adrenalina e hormon,modulează Norepinef.

A şi Nora au acţiuni egale pe alfa1 şi beta3 receptori.Noradrenalina acţionează mai tare ca Adrenalina pe beta1 adrenoceptori.Adrenalina acţionează mai tare ca Nora pe alfa2 şi beta2 adrenoceptori.

Hipotalamusul este o parte de paleoencefal cu funcţii de reglare vegetative,endocrine,metabolice,comporta-mental-emoţionale.E o răspîntie senzitivosenzorială,motorie,vegetativă,endocrină,metabolică,parţial

independentă de cortex,deşi are conexiuni cu majoritatea ariilor corticale,mai vechi,mai noi,în dublu sens.Braţul eferent e calea vegetativă descendentă-fascicul longitudinal dorsal Schultz spre PS motor din trunchişi căi hipotalamoreticulare descendente spre simpaticul toracolombarT1-L2.Hipotalamusul utilizează şi MSR

Hipotalamusul transmite pe căi reticulare descendente spinale la T10,11,12-ggl simpatici toracalimic nerv splanhnic,N2 în ggl celiac şi apoi la MSR la feocromocite-Altă cale este cea hipotalamo-

hipofizară hormonală sanguină(liberinele şi inhibinele pentru hipofiză)

Bazal plasma Epinefrine este 25-50 pg/ml .Zilnic 150micrograme.O hipoglicemie de 55/60 mg% dă o creştere de Epi la 250pg/ml.Ortostatismul dă tahicardie şi creştere TA din cauza Epinefrinei eliberate

Noradrenalina circulantă nu creşte suficient pt efecte relevante biologice şi nu funcţionează în mod endocrin decăt în situaţii deosebite –infarct miocardic.Lipoliza produsă , producerea glucozei e ca mediator

Catecolaminele MSR prelungesc efectele SNS :hiperglicemie,vasoconstrictie,tahicardie,hemodistributie.80% este epinefrina,20%NorE.Cu citeva exceptii cei 2 hormoni au aceleasi efecte.Epinefrina este stimulator

mai potent metabolic,bronhodilatator,si creste fluxul sanguin scheletic si cardiac,dar Norepinefrina are putere influenta mai mare pe vasoconstrictia periferica si tensiunea arteriala(Soc).Ambele-raspuns scurt stres.