clase amiloidosis secundaria

Amiloidosis SecundariaIgnacio Alfredo Valerio Morales

Médico Residente en Reumatología

Contenido

• Historia

• Generalidades

• Epidemiología

• Amiloidosis en Reumatología

Historia

29 proteínas precursoras de amiloides reconocidas por el Comité internacional de nomenclatura de las proteínas amiloides

J. Mol. Biol. (2012) 421, 142-159

J. Mol. Biol. (2012) 421, 142-159

Plegamiento de Proteínas

• Conformación aleatoria• Embudo• Se Marginan y ordenan• Nativa estable• Mal plegamiento depósito• Sistemas de Repegamiento• Sistemas de defensa celular

N Engl J Med 2003;349:583-96.

• Proteínas fibrilares (95%), • Componente P y glucoproteínas• Miden entre 7,5 y 10 nm de diámetro y

3000 a 10,000 nm de longitud.• Insolubles y Solubles en medio adecuado

¿QUÉ ES EL AMILOIDE?

Todas las formas de Amiloidosis se caracterizan por el Co-depósito de otras sustancias incluyendo:

Componente P del amiloideo sérico (SAP)Glucosaminoglicanos

ApolipoproteínasJ. Mol. Biol. (2012) 421, 142-159

¿QUÉ ES EL AMILOIDE?

The Lancet • Vol 358 • July 7, 2001

Cinética agregación de Fibrillas

N Engl J Med 2003;349:583-96.

Epidemiología

• 12 Millones Alzheimer en el mundo• 1,000,000 de pts en hemodiálisis en el mundo en riesgo de desarrollar

amiloidosis.• Incidencia Amiloidosis AL 1 caso por 100,000 personas+años en

occidente• Incidencia de Amiloidosis AA en incremento. Es la más frecuente.• En relación a FMF 37% Judíos, 27% Armenios, Ashkenazi, Turcos y

árabes 8-12%• 17% de las TB y lepra• 0,5-13% de las EA, AR y EII• 1% de las Biopsias por patología quirúrgica• 25% de los pacientes con AA daño a un órgano• 50% sobrevida a 5 años de la AA y 25% a 15 años.

J. Mol. Biol. (2012) 421, 142-159N Engl J Med 2003;349:583-96.

AMILOIDOSIS.

• AL (cadena ligera del amiloide), producida por células plasmáticas y se deposita en proliferaciones monoclonales de células B.

• AA (asociada al amiloide), sintetizada en el hígado y encontrada en la amiloidosis secundaria.

• A (beta amiloide), encontrado en la enfermedad de Alzheimer.

• Transtirretinina (TTR), amiloidosis sistémica senil.• 2 microglobulina, depositada en pacientes sometidos a

hemodiálisis prolongadas.

J. Mol. Biol. (2012) 421, 142-159N Engl J Med 2003;349:583-96.

J. Mol. Biol. (2012) 421, 142-159N Engl J Med 2003;349:583-96.

CLASIFICACION.DISCRASIAS INMUNOCITARIAS CON AMILOIDOSIS

(AMILOIDOSIS PRIMARIA):

• Distribución sistémica, con depósito de AL.

• Es la forma más frecuente (1200 - 3200 casos nuevos/año).

• Aparece en el 5 - 15% de pacientes con M.M.

• Las células B producen proteína M y cadenas livianas

• Proteína de Bence Jones en suero y orina (70%).

J. Mol. Biol. (2012) 421, 142-159N Engl J Med 2003;349:583-96.

CLASIFICACION.AMILOIDOSIS SISTEMICA REACTIVA:

• Depósito sistémico de proteína AA.

• También denominada amiloidosis secundaria.

• Asociada a procesos infecciosos y enfermedades inflamatorias crónicas no infecciosas como:

Tuberculosis, osteomielitis crónica, bronquiectasias, artritis reumatoidea,

espondilitis anquilosante, enteritis regional,colitis ulcerativa, tumores

malignos, etc.

7%-20% Puede no tener enfermedad subyacente (Formas primarias de SAA)

J. Mol. Biol. (2012) 421, 142-159N Engl J Med 2003;349:583-96.

CLASIFICACION.AMILOIDOSIS ASOCIADA A HEMODIALISIS:

• Depósito de 2 microglobulina (proteína no filtrable).• Entre el 60 y el 80% de los pacientes desarrollan depósitos en vainas

tendinosas, sinoviales y articulaciones.

AMILOIDOSIS HEREDOFAMILIAR:• Fiebre mediterránea familiar (autosómico recesivo), con con fiebre, serositis y compromiso sinovial.• Similar a la amiloidosis sistémica reactiva con depósito de AA.• Mutación del gen pyrin, con respuesta inflamatoria .

CLASIFICACION.

AMILOIDOSIS LOCALIZADA:• Depósito de AL.• Depósitos en pulmón, laringe, piel, vejiga y región periocular.

AMILOIDE ENDOCRINO:• Carcinoma medular del tiroides, feocromocitoma, tumores de

islotes pancreáticos, DM tipo 2.

AMILOIDOSIS DEL ENVEJECIMIENTO:• Principalmente en corazón (amiloidosis cardíaca senil).• Depósito de transtirretina.

PATOLOGIA.RIÑON:• Compromiso frecuente y grave (síndrome nefrótico).• Depósitos glomerulares (mesangiales),intersticiales, peritubulares

y vasculares.

BAZO:• Depósito en pulpa blanca.

HIGADO:• Atrofia y pérdida hepatocitaria.• Hepatomegalia.

PATOLOGIA.CORAZON:• Más frecuente en amiloidosis por transtonos inmunocitarios.• Depósitos subendocárdicos e interfibrilares.

OTROS ORGANOS:• En enfermedades sistémicas.• Depósitos intercelulares.

CORRELACION CLINICA.

• Debilidad, astenia y adelgazamiento.• Nefropatía, hepatoesplenomegalia, alteraciones

cardíacas.• Alteraciones en sistema de conducción cardíaco o

miocardiopatías restrictivas (40% de pacientes con amiloide AL mueren por cardiopatía).

• En procesos generalizados, la supervivencia media es de 1 a 3 años.

Amiloidosis en Reumatología

Amyloid. 2012 Mar;19(1):5-14.

ReactivaSecundaria

FMF 9-11%60%*

Artritis Reumatoide 23-51%

Espondilitis Anquilosante 5-8%

Neoplasias

Artritis Psoriásica 4-6%

AIJ 7-48%

Infecciones Crónicas 9-15%

EII 2-5%

Lancet. 2001;358(9275):24.Ann Rheum Dis. 2000;59(8):577.

Series de Casos

Patogenia de Amiloidosis AA• Depósito extracelular de (SAA)

Serum Amyloid A• Hojas plegadas en Beta• Bazo, riñón, hígado, Sist. Nervioso

Periférico, testículos, tiroides, adrenales, corazón

• Predictor de IRCT concentración del precursor amiloidogénico SAA

• SAA: Apolipoproteína de alta densidad que circula en plasma 1-3mg/L en condiciones fisiológicas

• Hasta 100 o 1000mg/L cuando hay procesos inflamatorios

• Sostenidos Fibrilogénesis de amiloide

Autoimmunity Reviews 12 (2012) 14–17

Patogenia de Amiloidosis AAPrincipales factores patogénicos

1. Síntesis incrementada

2. Procesamiento de SAA

3. Propiedades Intrínsecas

4. Depósito Acelerado

Lab Invest. 1996;75(3):371.Biochem J. 2008;415(2):207

¿Quienes tienen mayor riesgo de Desarrollar AA?

Factores: • Genéticos:

• SAA1 SNP exón 3 residuo de Alanina en posición 57 Proteólisis por MMP-1 Liberación de extremos N-terminal de péptidos amiloidogénicos

• Homocigocidad M694V factor de riesgo independiente

• Historia familiar 6x riesgo

• Ambientales?

Autoimmunity Reviews 12 (2012) 14–17

AA en Artritis Reumatoide

• Incidencia 18-30%• Prevalencia 5-17%• Mal control de la enfermedad• Positividad para FR y Ac. Anti ccp• 45% Nefropatía• 48% Afectación G.I• 40% Cardiomiopatía• Presentación promedio 15.4 años• Sobrevida a 4 años de Dx AA 48%• Reducción esperanza de vida 7.7 años• Cr >2mg/Dl 85% mortalidad a 2 años en IRC• Finlandia reducción de incidencia

Rev Clin Esp. 2013;213(4):186-190Ryumachi. 1994;34(6):939

Rheumatology (Oxford). 1999;38(6):499

AA en Artritis idiopática Juvenil

• Incidencia 4-6% de AA en AIJ en seguimiento a 10 años• Prevalencia 1-10% Variación demográfica• Proteinuria 100% de las AA en AIJ• HAS 25%, IRCT 2.5%,• Síntomas G.I. 20%: Hepatomegalia, Esplenomegalia, Dolor abdominal

Clin Exp Rheumatol. 1993;11(1):85

AA en Espondilitis Anquilosante

• Incidencia 6-9% a lo largo del curso de la enfermedad• Dx pre-mortem 11-25% por lo general.• Manifestación primaria: Proteinuria.

J Rheumatol. 2007;34(2):371Rheumatol Int (2008) 28:367–370

En LES…Poco frecuenteCasos reportados>20 años de evoluciónDesconoce causa de baja incidencia

AA en síndromes Autoinflamatorios

Abordaje Diagnóstico

Biopsia de panículo graso y tinción con Rojo Congo VPP 89% VPN 90% Sensibilidad 85-93% Especificidad 92-100% De ser posible solicitar ELISA cuantitativa para Amiloide

1. Características Clínicas2. Presencia o ausencia de Amiloide3. Laboratorio:

1. Inmunofluorescencia, Inmunohistoquímica para proteína A de Amiloide, cadenas kappa y lambda

2. Screening de inmunoglobulinas monoclonales sericas, cadenas ligeras libres Inmunofijación

4. Biopsia5. Cintigrafía con SAP marcado con Tc u otro radio trazador.

1. Sensibilidad 90% Especificidad 93%

Arthritis Rheum. 2006;54(6):2015Acta Cytol. 2007;51(6):860Am J Kidney Dis. 1995;26(2):267

Tratamiento amiloidosis AA

Nefrologia 2013;33(3):404-9

1. Manejo de la Enfermedad de Base

2. Reducir inflamación sistémica

3. Colchicina Estándar en FMF

4. Inmunosupresión clásica de acuerdo a enfermedad de Base

5. Biológicos asociados a remisión de afectación Renal

Meta. Mantener menos de 3mg/L concentraciones de SAA1