characterization of autoimmune diseases autoimmune diseases … prof.gerli/lez.5.pdf ·...

Characterization of autoimmune diseases

Autoimmune diseases are characterized by the presence of auto-reactive lymphocytes in affected tissues and circulating autoantibodies……

….The high prevalence and easy access through venipuncture made autoantibodies probably the most widely used tool for diagnosis and occasionally prognosis in rheumatology.

“Autoantibodies” Y. Shoenfeld et al. Eds. 2007; p.3

IgGIgG

AutoimmunitàAutoimmunitàBassi livelli di autoanticorpinaturali a bassa affinità

IgMIgM

Delezione clonale

Cellule BCellule Bautoreattiveautoreattive

Alti livelli di autoanticorpicationici IgG ad alta affinità

Delezione clonale

Cellule TCellule Tautoreattiveautoreattive

IgGIgGMicrorganismoMicrorganismo

ARAR

FR IgM polispecificoa bassa affinità

Cellula BCellula Bproducente FRproducente FR

Vita fetale precoceVita fetale precoce

Risposta immunitariaRisposta immunitariaSecondariaSecondaria

ad immunizzazionead immunizzazione

MalattiaMalattiainfiammatoriainfiammatoriaacuta/cronicaacuta/cronica

FR IgM specificoper le IgG

ad alta affinità

Tests per autoimmunità positivi(Autoanticorpi)

Malattia autoimmuneautolimitantesiautolimitantesi

Malattia localizzata,generalmentemal definibile

LES

Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus

Arbuckle MR et alN Engl J Med2003;349:1526-33

LO SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE

Malattie autoimmunitarieorgano-specificheorgano-specifiche

Malattie autoimmunitariesistemiche

Rapportofemmine/maschi = 9/1

LESAR

AR LES

RA PM

Coesistenza di 2 malattie

Predominanza di 1 malattia

Sindrome da sovrapposizione o transizionale

Lo spettro delle malattie autoimmunitarie

SLE SLE

SLE SLE

RA RA

SScSSc

PMPM

SS SS

Conversione di malattia

Five-year follow-up of 165 Italian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD)

Clin Exp Rheumatol 1999;17:585-591

Le connettiviti sono malattie ad andamento cronico

remittente

Importanti riflessi sull’approccio terapeutico

Connettiviti: variabilità del decorso clinicoA t t i v i t à d i m a l a t t i a

A t t i v i t à d i m a l a t t i a

T e m p o

Sierositi

ArtritiNefropatia

NeuroLESDermopatie

Anemia emolitica

NeuroLESDermopatie

Pneumopatia

Piastrinopenia

Diagnosidi

connettivite

Coinvolgimentod’organod’organo

Attivitàdi

malattia

Gravitàdi

malattia

Programmazione della terapia

Malattie autoimmunitarie sistemiche

Aspetti clinici e sierologici comuni

Artrite Sindrome di Sclerosi Polimiosite/Artritereumatoide

Sindrome diSjögren

Sclerosisistemica

Polimiosite/Dermatomiosite

Articolazioni Ghiandolea secrezioneesocrina

Cute Muscolo

Markers comuni nelle connettiviti(clinica)

• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi• Sierositi• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti

Markers comuni nelle connettiviti(clinica)

• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi• Sierositi• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti

Markers comuni nelle connettiviti(clinica)

• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi (pleuriti, pericarditi)• Sierositi (pleuriti, pericarditi)• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti

Pericardite in corso di LESPericardite in corso di LES

epicardio

spazio anecogeno

pericardio

spazio anecogenoendocardio ventricolo sx

setto interventricolareepicardio

Markers comuni nelle connettiviti(clinica)

• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi• Sierositi• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti

Pallore dovutoall’ischemia

Cianosi per Cianosi per deplezione di O2 tissutale

Fenomeno di Raynaud

Markers comuni nelle connettiviti(clinica)

• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi• Sierositi• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti

Classificazione delle lesioni cutanee associate al LESClassificazione delle lesioni cutanee associate al LES

1) LES-specifice istopatologicamentea) acute (localizzate e generalizzate)b) subacute (anulari e papulo-squamose)c) croniche

Lupus discoide classico ( localizzato e generalizzato)Lupus discoide ipertrofico (verrucoso)Lupus profundus (panniculite lupica)Lupus mucosaleLupus tumidoLupus pernioLupus pernioOverlap discoide(lichen planus

2) LES-non specifiche istopatologicamentea) Malattie vascolari cutanee

Vasculite (leucocitoclastica - porpora e orticaria - e PAN-simile)Vasculopatia (livedo, Raynaud, eritromelalgia, teleangectasie periungueali,..)

b) Alopeciac) Sclerodattiliad) Noduli reumatoidie) Calcinosi cutaneaf) Orticariag) Miscellanea

Fotosensibilità

Ulcere orali

Ulcerazioni orali o nasofaringee

Alopecia

Diffusa

Localizzata

Lupus subacuto varietà anulare

Markers comuni nelle connettiviti(laboratorio)

• Ipergammaglobulinemia• ↑↑↑↑ VES; = PCR• Anemia non emolitica• Anemia non emolitica• Leucopenia• ↓↓↓↓ complementemia• Lupus band test• Fattore reumatoide• Anticorpi antinucleo

Nuclear Ags

Cytoplasmic Ags

Cell membrane Ags

Phospholipid-associated AgsBlood cells

Endothelial cells

Nervous system Ags

Plasma proteins

Matrix proteins Miscellaneous Ags

AutoAbs targetingAutoAbs targeting

anulareanulare

PCNAPCNA

omogeneoomogeneo

ribosomiribosomi

speckled coarsespeckled coarse speckled finespeckled fine

L E S

App. GolgiApp. Golgi lisosomilisosomi centriolocentriolo

centromerocentromeronucleolarenucleolare

nuclear dotsnuclear dots

IMMUNOFLUORESCENZA INDIRETTAIMMUNOFLUORESCENZA INDIRETTA

SCLERODERMIA

Anticorpi antinucleoAnticorpi antinucleo

TitoloTitolo(semiquantitativo(semiquantitativocutcut--off: 1:160)off: 1:160)

PersistenzaPersistenza(> 2 mesi)(> 2 mesi)

OmogeneoOmogeneo cromatina, istoni, DNAncromatina, istoni, DNAn LES, LESLES, LES--farmac.farmac.KuKu PM, Scl, overlapPM, Scl, overlap

AnulareAnulare DNAnDNAn LESLES

Speckled fineSpeckled fine SSA, SSBSSA, SSB LES, SS, SCLE,CHBLES, SS, SCLE,CHB

Specked coarseSpecked coarse Sm, USm, U11RNPRNP LES, MCTDLES, MCTD

RibosomiRibosomi Proteine PProteine P LESLES

PCNAPCNA DNA polimerasiDNA polimerasi LESLES

Anti-histones

DIL (90-100%) SLE

Decker P. Clin Chim Acta 2006;366:48-60

Anti-nucleosomeAnti-dsDNA

SLESLE

RNA-proteinChromatine

NUCLEAR ANTIGENS

Anti - ExtractableNuclearAntigens

RNA-proteincomplexes

Chromatine

Clinical suspicion of sclerodermaClinical suspicion of scleroderma

ANAANA

AntiAnti--centromerecentromere AntiAnti--nucleolarnucleolar SpeckledSpeckled

++

--(10%)(10%)

ClinicalClinicalevaluationevaluation

mostlymostly limited SSclimited SScCREST syndromeCREST syndrome

RNA polymerase RNA polymerase U3U3--RNP (fibrillarin)RNP (fibrillarin)

Th/ToTh/ToPMPM--SclScl

B23B23

mostlymostly diffuse SScdiffuse SSclimit./diff. scleroderma orlimit./diff. scleroderma orscleroderma/polymyositisscleroderma/polymyositis

overlap syndromeoverlap syndrome

one parameter positiveone parameter positive

high titerhigh titer

U1U1--RNPRNPSclScl--7070(Topo(Topo--

isomerase I)isomerase I)

7S-LAutoanticorpi miositeAutoanticorpi miosite--specificispecifici

tRNA

1 2 3 4 5 6 7

Biopsia muscolare al deltoide: Infiltrato infiammatorio dell’endomisio rappresentato da cellule mononucleate, principalmente linfociti, con alcune aree di degenerazione e necrosi muscolare fibre tipo I e II.

Gruppi di vescicole sarcolemmatiche con nuclei e nucleoli prominenti. Variazione calibro delle fibre.

Infiltrato infiammatorio perivascolare

AutoanticorpiAutoanticorpi Proteine capaciProteine capacidi legare fosfolipididi legare fosfolipidi

FosfolipidiFosfolipidi

• Anticardiolipina (aCL)• Anticardiolipina (aCL)• Anti-fosfolipidi a carica negativa

- fosfatidilserina- fosfatidiletanolamina- …....

• Anti-β2 glicoproteina (GP) I• Anti-protrombina

Falsa VDRL Anticoagulante lupico Anticardiolipina

Anti -ββββ2-glicoproteina I

ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI

Anti -ββββ2-glicoproteina I

Allungamento tempi di coagulazione in vitro

T R O M B O S I

Criteri per la classificazione dellasindrome da anticorpi antifosfolipidi (1999)*

Clinici1) Trombosi vascolari (arteriose/venose, senza flogosi parete)2) Patologia gravidica

a) 1 o più morti fetale oltre la 10a sett.b) 1 o più morti fetali premature < 34a sett. per (pre)eclampsia o insuff. placentarec) 3 o più aborti prima della 10a sett.c) 3 o più aborti prima della 10a sett.

Laboratoristici1) Anticardiolipina ββββ2-GPI-dipendenti IgG/IgM a medio/alto titolo in

almeno 2 occasioni2) Anticoagulante lupico in almeno 2 occasioni

* Un paziente con la sindrome dovrebbe avere almeno 1 criterio clinico ed uno laboratoristico

TERAPIATERAPIA

AttivitàAttivitàRemissioneRemissione

GravitàGravità

100%Sopravvivenza

Sopravvivenza nel LES negli ultimi decenniSopravvivenza nel LES negli ultimi decenni

’50‘60

‘70‘80‘90

5 1510Anni di malattia

Sopravvivenza

’50‘60

Sospetta malattia reumatica

Follow-upsu base clinica

VES, PCR,Ig, C3C4,..

F.R.

ANA

≥ 1:160

≤ 1:80

Anti-DNAn(IFI)

pos

Laboratorio Centralizzato

Centro per lo Studio delleMalattie Reumatiche

Anti-ENAELISA

Anti-DNAnELISA

Follow-up LES

aCL

pos

β2GPI

Sosp. s. aCL

Forte sosp.s. aCL

LAC

ANCA (IFI)MPO/PR3

ELISA

Liq. sinoviale

Anti-CCArtritiselezionate

Forte sospettoconnettivite

Sospettavasculite

Follow-upvasculite

Laboratorio Specialistico

pos

CIE/WB