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Characterization of autoimmune diseases
Autoimmune diseases are characterized by the presence of auto-reactive lymphocytes in affected tissues and circulating autoantibodies……
….The high prevalence and easy access through venipuncture made autoantibodies probably the most widely used tool for diagnosis and occasionally prognosis in rheumatology.
“Autoantibodies” Y. Shoenfeld et al. Eds. 2007; p.3
IgGIgG
AutoimmunitàAutoimmunitàBassi livelli di autoanticorpinaturali a bassa affinità
IgMIgM
Delezione clonale
Cellule BCellule Bautoreattiveautoreattive
Alti livelli di autoanticorpicationici IgG ad alta affinità
Delezione clonale
Cellule TCellule Tautoreattiveautoreattive
IgGIgGMicrorganismoMicrorganismo
ARAR
FR IgM polispecificoa bassa affinità
Cellula BCellula Bproducente FRproducente FR
Vita fetale precoceVita fetale precoce
Risposta immunitariaRisposta immunitariaSecondariaSecondaria
ad immunizzazionead immunizzazione
MalattiaMalattiainfiammatoriainfiammatoriaacuta/cronicaacuta/cronica
FR IgM specificoper le IgG
ad alta affinità
Tests per autoimmunità positivi(Autoanticorpi)
Malattia autoimmuneautolimitantesiautolimitantesi
Malattia localizzata,generalmentemal definibile
LES
Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus
Arbuckle MR et alN Engl J Med2003;349:1526-33
LO SPETTRO DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
Malattie autoimmunitarieorgano-specificheorgano-specifiche
Malattie autoimmunitariesistemiche
Rapportofemmine/maschi = 9/1
LESAR
AR LES
RA PM
Coesistenza di 2 malattie
Predominanza di 1 malattia
Sindrome da sovrapposizione o transizionale
Lo spettro delle malattie autoimmunitarie
SLE SLE
SLE SLE
RA RA
SScSSc
PMPM
SS SS
Conversione di malattia
Five-year follow-up of 165 Italian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD)
Clin Exp Rheumatol 1999;17:585-591
Le connettiviti sono malattie ad andamento cronico
remittente
Importanti riflessi sull’approccio terapeutico
Connettiviti: variabilità del decorso clinicoA t t i v i t à d i m a l a t t i a
A t t i v i t à d i m a l a t t i a
T e m p o
Sierositi
ArtritiNefropatia
NeuroLESDermopatie
Anemia emolitica
NeuroLESDermopatie
Pneumopatia
Piastrinopenia
Diagnosidi
connettivite
Coinvolgimentod’organod’organo
Attivitàdi
malattia
Gravitàdi
malattia
Programmazione della terapia
Malattie autoimmunitarie sistemiche
Aspetti clinici e sierologici comuni
Artrite Sindrome di Sclerosi Polimiosite/Artritereumatoide
Sindrome diSjögren
Sclerosisistemica
Polimiosite/Dermatomiosite
Articolazioni Ghiandolea secrezioneesocrina
Cute Muscolo
Markers comuni nelle connettiviti(clinica)
• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi• Sierositi• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti
Markers comuni nelle connettiviti(clinica)
• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi• Sierositi• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti
Markers comuni nelle connettiviti(clinica)
• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi (pleuriti, pericarditi)• Sierositi (pleuriti, pericarditi)• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti
Pericardite in corso di LESPericardite in corso di LES
epicardio
spazio anecogeno
pericardio
spazio anecogenoendocardio ventricolo sx
setto interventricolareepicardio
Markers comuni nelle connettiviti(clinica)
• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi• Sierositi• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti
Pallore dovutoall’ischemia
Cianosi per Cianosi per deplezione di O2 tissutale
Fenomeno di Raynaud
Markers comuni nelle connettiviti(clinica)
• Febbre• Artralgie/artriti• Sierositi• Sierositi• Fenomeno di Raynaud• Lesioni cutanee croniche o ricorrenti
Classificazione delle lesioni cutanee associate al LESClassificazione delle lesioni cutanee associate al LES
1) LES-specifice istopatologicamentea) acute (localizzate e generalizzate)b) subacute (anulari e papulo-squamose)c) croniche
Lupus discoide classico ( localizzato e generalizzato)Lupus discoide ipertrofico (verrucoso)Lupus profundus (panniculite lupica)Lupus mucosaleLupus tumidoLupus pernioLupus pernioOverlap discoide(lichen planus
2) LES-non specifiche istopatologicamentea) Malattie vascolari cutanee
Vasculite (leucocitoclastica - porpora e orticaria - e PAN-simile)Vasculopatia (livedo, Raynaud, eritromelalgia, teleangectasie periungueali,..)
b) Alopeciac) Sclerodattiliad) Noduli reumatoidie) Calcinosi cutaneaf) Orticariag) Miscellanea
Fotosensibilità
Ulcere orali
Ulcerazioni orali o nasofaringee
Alopecia
Diffusa
Localizzata
Lupus subacuto varietà anulare
Markers comuni nelle connettiviti(laboratorio)
• Ipergammaglobulinemia• ↑↑↑↑ VES; = PCR• Anemia non emolitica• Anemia non emolitica• Leucopenia• ↓↓↓↓ complementemia• Lupus band test• Fattore reumatoide• Anticorpi antinucleo
Nuclear Ags
Cytoplasmic Ags
Cell membrane Ags
Phospholipid-associated AgsBlood cells
Endothelial cells
Nervous system Ags
Plasma proteins
Matrix proteins Miscellaneous Ags
AutoAbs targetingAutoAbs targeting
anulareanulare
PCNAPCNA
omogeneoomogeneo
ribosomiribosomi
speckled coarsespeckled coarse speckled finespeckled fine
L E S
App. GolgiApp. Golgi lisosomilisosomi centriolocentriolo
centromerocentromeronucleolarenucleolare
nuclear dotsnuclear dots
IMMUNOFLUORESCENZA INDIRETTAIMMUNOFLUORESCENZA INDIRETTA
SCLERODERMIA
Anticorpi antinucleoAnticorpi antinucleo
TitoloTitolo(semiquantitativo(semiquantitativocutcut--off: 1:160)off: 1:160)
PersistenzaPersistenza(> 2 mesi)(> 2 mesi)
OmogeneoOmogeneo cromatina, istoni, DNAncromatina, istoni, DNAn LES, LESLES, LES--farmac.farmac.KuKu PM, Scl, overlapPM, Scl, overlap
AnulareAnulare DNAnDNAn LESLES
Speckled fineSpeckled fine SSA, SSBSSA, SSB LES, SS, SCLE,CHBLES, SS, SCLE,CHB
Specked coarseSpecked coarse Sm, USm, U11RNPRNP LES, MCTDLES, MCTD
RibosomiRibosomi Proteine PProteine P LESLES
PCNAPCNA DNA polimerasiDNA polimerasi LESLES
Anti-histones
DIL (90-100%) SLE
Decker P. Clin Chim Acta 2006;366:48-60
Anti-nucleosomeAnti-dsDNA
SLESLE
RNA-proteinChromatine
NUCLEAR ANTIGENS
Anti - ExtractableNuclearAntigens
RNA-proteincomplexes
Chromatine
Clinical suspicion of sclerodermaClinical suspicion of scleroderma
ANAANA
AntiAnti--centromerecentromere AntiAnti--nucleolarnucleolar SpeckledSpeckled
++
--(10%)(10%)
ClinicalClinicalevaluationevaluation
mostlymostly limited SSclimited SScCREST syndromeCREST syndrome
RNA polymerase RNA polymerase U3U3--RNP (fibrillarin)RNP (fibrillarin)
Th/ToTh/ToPMPM--SclScl
B23B23
mostlymostly diffuse SScdiffuse SSclimit./diff. scleroderma orlimit./diff. scleroderma orscleroderma/polymyositisscleroderma/polymyositis
overlap syndromeoverlap syndrome
one parameter positiveone parameter positive
high titerhigh titer
U1U1--RNPRNPSclScl--7070(Topo(Topo--
isomerase I)isomerase I)
7S-LAutoanticorpi miositeAutoanticorpi miosite--specificispecifici
tRNA
1 2 3 4 5 6 7
Biopsia muscolare al deltoide: Infiltrato infiammatorio dell’endomisio rappresentato da cellule mononucleate, principalmente linfociti, con alcune aree di degenerazione e necrosi muscolare fibre tipo I e II.
Gruppi di vescicole sarcolemmatiche con nuclei e nucleoli prominenti. Variazione calibro delle fibre.
Infiltrato infiammatorio perivascolare
AutoanticorpiAutoanticorpi Proteine capaciProteine capacidi legare fosfolipididi legare fosfolipidi
FosfolipidiFosfolipidi
• Anticardiolipina (aCL)• Anticardiolipina (aCL)• Anti-fosfolipidi a carica negativa
- fosfatidilserina- fosfatidiletanolamina- …....
• Anti-β2 glicoproteina (GP) I• Anti-protrombina
Falsa VDRL Anticoagulante lupico Anticardiolipina
Anti -ββββ2-glicoproteina I
ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI
Anti -ββββ2-glicoproteina I
Allungamento tempi di coagulazione in vitro
T R O M B O S I
Criteri per la classificazione dellasindrome da anticorpi antifosfolipidi (1999)*
Clinici1) Trombosi vascolari (arteriose/venose, senza flogosi parete)2) Patologia gravidica
a) 1 o più morti fetale oltre la 10a sett.b) 1 o più morti fetali premature < 34a sett. per (pre)eclampsia o insuff. placentarec) 3 o più aborti prima della 10a sett.c) 3 o più aborti prima della 10a sett.
Laboratoristici1) Anticardiolipina ββββ2-GPI-dipendenti IgG/IgM a medio/alto titolo in
almeno 2 occasioni2) Anticoagulante lupico in almeno 2 occasioni
* Un paziente con la sindrome dovrebbe avere almeno 1 criterio clinico ed uno laboratoristico
TERAPIATERAPIA
AttivitàAttivitàRemissioneRemissione
GravitàGravità
100%Sopravvivenza
Sopravvivenza nel LES negli ultimi decenniSopravvivenza nel LES negli ultimi decenni
’50‘60
‘70‘80‘90
5 1510Anni di malattia
Sopravvivenza
’50‘60
Sospetta malattia reumatica
Follow-upsu base clinica
VES, PCR,Ig, C3C4,..
F.R.
ANA
≥ 1:160
≤ 1:80
Anti-DNAn(IFI)
pos
Laboratorio Centralizzato
Centro per lo Studio delleMalattie Reumatiche
Anti-ENAELISA
Anti-DNAnELISA
Follow-up LES
aCL
pos
β2GPI
Sosp. s. aCL
Forte sosp.s. aCL
LAC
ANCA (IFI)MPO/PR3
ELISA
Liq. sinoviale
Anti-CCArtritiselezionate
Forte sospettoconnettivite
Sospettavasculite
Follow-upvasculite
Laboratorio Specialistico
pos
CIE/WB