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Cenni di farmacologiaper la terapia del dolore neuropatico
Francesco ScaglioneDipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università di Milano
Modulo 2
Farmacia
Efficacia della terapia farmacologica
Successo terapeutico(raggiungimento
dell’obiettivo e mantenimento)
Linee guidaNote Aifa
delibere Regione conoscenza esperienza
Appropriatezzadella prescrizione
(medico)
Aderenza persistenza(paziente)
Tra appropriatezza prescrittiva e continuità terapeutica
Vie di conduzione e modulazione del dolore
Corteccia
Talamo
Percezione centrale
Rilevamento e modulazione discendente
Tronco encefalico
Midollo spinale
Trasmissione
Stimolo periferico
Conduzione
Trasduzione del segnale
Mediatori del dolore infiammatorio
Acido arachidonico
Prostaglandinee leucotrieni(es. LTB4)
Invasione di un ospiteTrauma
Perdita della funzione barriera
Batteri
PMN apoptotici
Linfociti
Monociti
Macrofagi
Vaso linfatico
Endotelio postcapillare
Risoluzione dell’infiammazione (tempo)
Inizio Prostaglandine Leucotrieni Cambio di classe Lipossine Fine
Origine del dolore infiammatorio
Chimica
Meccanica
Termica
Recettori ASIC, P2X, P2Y,B1, B2
Canali ioniciattivati da stimoli
meccanici
Recettori TRPV1,TRPV2
Potenzialegeneratore
(depolarizzazionedi membrana)
Valore sogliaper i canali del sodiovoltaggio-dipendenti
Potenzialed’azione
Attivitàdi Na+/Ca2+
Dolore neuropatico
Il dolore neuropatico presenta un’elevata prevalenza e può significativamente ridurre la qualità della vita
Si definisce dolore neuropatico un dolore che insorge come diretta conseguenza di una lesione o di una patologia che interessa il sistema somatosensoriale a livello periferico o centrale
Recettori e mediatori della trasmissione e amplificazione del dolore a livello centrale
Espansione terminale centrale
del neuronesensitivo primario
Potenziale d’azioneNoradrenalina
Endorfine
Encefaline
NeuropeptidiCGRPSostanza P
Attività rapida del Na+
Attività voltaggiodipendente di Na+
e Ca2+
Attivitàdel calcioRilascio
di vescicole sinaptiche
Conduttanza di Cl- Conduttanza di K+
Iperpolarizzazione postsinaptica
Raggiungimento della sogliadei canali del sodio voltaggio-dipendenti
Generazione del potenziale d’azione
Neurone associativo secondario(membrana postsinaptica)
Strategie terapeutiche
Ridurre la sensibilizzazione periferica
Ridurre la sensibilizzazione centrale
Potenziare le vie discendenti
Farmaci antinfiammatori non steroidei - 1
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
FANS tradizionali (ibuprofene, diclofenac, ketoprofene, nimesulide)
Dolore da lieve a moderato
Gastrolesività
Cardiotossicità
Cardiopatia ischemica, insufficienza renale, ulcera peptica
Limitata efficacia analgesica. Più importanti per il loro effetto antinfiammatorio
Da usare al minimo dosaggio possibile per il tempo minore possibile
Coxib (celecoxib, etoricoxib)
Dolore da lieve a moderato
Cardio-tossicità
Modesta gastrolesività
Cardiopatia ischemica, insufficienza renale
Come FANS tradizionali
In alcune patologie croniche osteoarticolari hanno dimostrato di ritardare l’evoluzione della malattia
Celecoxib presenta una cardiotossicità nettamente inferiore a etoricoxib
Farmaci antinfiammatori non steroidei - 2
Trends in Molecular Medicine Vol.8 No.8 August 2002
Mastocita
VR1
(SNS/SNS2)
Sensitizzazioneperiferica
PKAPKC
PGPGS
Macrofago
|L 1, IL6
TNF
Dannotissutale
AABradichinina
ASIC
Espansioneterminale centrale
del neuronesensitivo primario
FANS
Cox-2
+ +
A B
Espansioneterminale centrale
del neuronesensitivo primario
EP/IP
Interneuroneinibitorio
Recettore della glicina
+
+
+
-
PGCOX-1
COX-2
Sensitizzazionecentrale
EP
Neurone nocicettivodel corno dorsale
EP/IP
EP
+ +
+
+
+
–
Effetti cardiovascolari dei FANS e dei coxib
Piastrina Cellula endoteliale
COX-1 COX-1
COX-2
FANS non selettivi/acido acetilsalicilico
Coxib
Vasocostrittorepromuove l’aggregazione piastrinica
Trombossano (TxA2)
Emostasi Trombosi
Vasodilatatoreinibitore dell’aggregazione piastrinica
Prostaciclina (PGI2)
Il problema della selettività dei FANS
Warner et al. PNAS USA 1999;96:7563-8
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supro
fene
keto
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Glucocorticoidi
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Desametasone
Prednisone
Prednisolone
Idrocortisone
Dolore da moderatoa severo con componente infiammatoria
Immuno-soppressione,osteoporosi, iperglicemia,ipertensione, cataratta
Infezioni fungine sistemiche
L’attività anti-edemigena ne suggerisce l’impiego nei tumori, con particolare riferimento ai tumori intracranici e alle metastasi cerebraliAmpio impiego intra-articolare
Paracetamolo
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Paracetamolo Dolore da lieve a moderato
Epatotossicità Ipersensibilità
Alcolismo
Malnutrizione
Non superare i 3 grammi giornalieri
Trattamento del dolore neuropatico
Sistemiche
Antidepressivi triciclici (TCA)
AmitriptilinaNortriptilinaImipraminaDesipramina
Inibitori della ricaptazione di serotoninae noradrenalina (SNRI)
DuloxetinaVenlafaxina
Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)
ParoxetinaCitalopramFluoxetina
Anticonvulsivanti
GabapentinPregabalinCarbamazepinaFenitoina
Oppioidi
TramadoloTapentadoloBuprenorfinaMorfinaOssicodone
Altri analgesici Metamizolo
TopicheAnestetici locali Cerotti con lidocaina
Agonisti del recettore vanilloide Capsaicina
Opzioni terapeutiche
Possibile meccanismo d’azione sulle sinapsi eccitatorie degli anticonvulsivanti attualmente disponibili. Gli anticonvulsivanti attualmente disponibili possono agire su diverse molecole a livello della sinapsi eccitatoria, tra cui icanali del sodio voltaggio-dipendenti, glicoproteina 2A delle vescicole sinaptiche, subunità 2 del canale del calcio di tipo L e recettori AMPA e NMDA. Gli anticonvulsivanti in genere agiscono sui canali del sodio voltaggio-dipendenti, il che
si dovrebbe tradurre in una diminuzione dell’attività del calcio indotta dalla depolarizzazione e del rilascio vescicolare di neurotrasmettitori. Inoltre si ritiene che lacosamide eserciti un’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, effetto diverso da quello degli altri anticonvulsivanti, che in genere si ritiene promuovano un’inattivazione rapida. Levetiracetam è l’unico farmaco disponibile in grado di legarsi alla glicoproteina 2A delle vescicole sinaptiche, conun possibile effetto sul rilascio di neurotrasmettitori. Gabapentin e pregabalin si legano alla subunità 2 del canale del calcio di tipo L, attività ritenuta correlata a una diminuzione del rilascio di neurotrasmettitori. Topiramato e felbamato
sono in grado di ridurre la neurotrasmissione eccitatoria a livello della membrana postsinaptica.
Bersagli dei farmaci nel dolore neuropatico
Propagazionedel potenziale d’azione
Terminale presinaptico eccitatorio
Canale del sodiovoltaggio-dipendente
Subunità 2del canale del calcio
di tipo L
Na+
Depolarizzazione
rilascio vescicolare
Gabapentin, pregabalin
FelbamatoGlutammato
K+Topiramato
SV2A Levetiracetam
K+
RecettoreNMDA
Recettori AMPAe per il kainato
Ca2+, Na+ Na+ (Ca2+)
Neurone postsinaptico
Fenitoina, carbamazepina, acido valproico, felbamato, rufinamide,
lamotrigina, lacosamide, topiramato, zonisamide, oxcarbamazepina
Bloccanti i canali del calcio (subunità A2δ)
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Gabapentin Dolore neuropatico(neuropatia diabetica periferica dolorosa, neuropatia post-erpetica)
Sonnolenza, vertigini, fatica. Questi effetti,di grado moderato, si esauriscono spessodopo 2 settimane di trattamento
Scarse interazioni farmacologiche con altri farmaci
Non viene metabolizzato ma eliminato con le urine immodificato
Pregabalin Come gabapentin Come gabapentin Più potente di gabapentin
Scarse interazioni farmacologiche con altri farmaci
Non viene metabolizzato ma eliminato con le urine immodificato
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Ketamina Dolore molto severo Ipertensione, tachiaritmie, depressione respiratoria, mioclono, aumento pressione intracranica
Ipertensione severa Prevalentemente impiegato in anestesiologia o nel trattamento del dolore acuto, severo, come ferite di guerra
Destrometorfano Dolore neuropatico Vertigini, sonnolenza, fatica
No con gli inibitori delle MAO
Antagonisti dei recettori NMDA
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Codeina Dolore da lieve a moderato
Come morfina Profarmaco, necessita dell’attivazione da parte del CYP450 2D6 a morfina
Tramadolo Dolore da lieve a moderato
Come morfina In associazione con SSRI per rischio di sindrome serotoninergica
Profarmaco, necessita dell’attivazione da parte del CYP450 2D6 a desmetil-tramadolo
Inibisce il reuptake della serotonina
Buprenorfina Dolore da moderato a severo
Come morfina Preferenzialmente somministrato per via sublinguale o per via transdermica
Ha lunga durata d’azione
Oppioidi deboli
Oppioidi forti - 1
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Morfina Dolore da moderatoa severo
Nausea, vomito, stipsi, sonnolenza, confusione, depressione respiratoria
Asma severa, BPCO,ileo paralitico
Direttamente glucuronata a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del CYP450. Il metabolita 6-glucuronide ha attività farmacologica come la morfina. Il 3-glucuronide potrebbe contribuire agli effetti eccitatori
Idromorfone Come morfina Come morfina Come morfina Direttamente glucuronato a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del CYP450. Disponibile una formulazione a rilascio controllato che consente un’unica somministrazione giornaliera
Ossicodone Come morfina Come morfina Come morfina Metabolizzato dal CYP2D6 e dal CYP3A4. Disponibile un’associazione con naloxone in opportuni rapporti per il controllo della stipsi
Oppioidi forti - 2
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Tapentadolo Dolore da moderatoa severo
Come ossicodone, macon minori efffetti avversi gastrointestinali
Come morfinaSindrome serotoninergica?Inibitori delle MAO
Duplice meccanismo d’azione (agonista dei recettori mu, inibitore del reuptake della noradrenalina). Direttamente glucuronato a livello epatico, non subisce metabolismo da parte del sistema del CYP450. No metaboliti attivi
Fentanyl Dolore da moderatoa severo
Come morfina Come morfina Più potente di morfina. Diverse vie di somministrazione (transmucosale, transdermica) formulazioni a lento rilascio
Metadone Dolore severo Come morfina, in aggiunta tossicità cardiaca
Come morfina Duplice meccanismo d’azione (possibile antagonismo sui recettori NMDA) lunga durata d’azione
Tolleranza
Consiste nella diminuzione dell’efficacia e della durata d’azionedopo somministrazione prolungata
Deriva da una desensibilizzazione recettoriale
È più frequente dopo uso parenterale che perimidollare
Nell’uso cronico può instaurarsi una tolleranza crociata tra oppioidi diversi
Effetti collaterali - 1
Si osserva per qualunque via di somministrazione
È dose-dipendente
Ha comparsa bifasica: 1) per l’assorbimento ematico2) per distribuzione nel liquor
Dopo iniezione epidurale di morfina rischio massimo entro la 3a e la 6a ora e persiste fino alla 22a ora
1° segno di depressione respiratoria: risposta ventilatoria alla CO2,poi: frequenza respiratoria, ventilazione minuto, sonnolenza, prurito intenso
Depressione respiratoria
Il rischio di depressione respiratoria è minore con gli oppioidi liposolubili
Effetti collaterali - 2
Nausea e vomito
Miosi
Sedazione
Rigidità muscolare
Stato confusionale
Ritenzione urinaria
Ipotensione
Bradicardia
Prurito
Riduzione motilità intestinale
Spasmo dello sfintere di Oddi
Antidepressivi
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Imipramina Dolore neuropatico Cardiotossicità Concomitante uso di inibitori delle MAO, difetti di conduzione cardiaca
Duloxetina Dolore neuropaticoLow-back pain
Come imipramina
Venlafaxina Dolore neuropatico
Farmaci anticonvulsivanti bloccanti i canali del sodio
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse ControindicazioniConsiderazioni terapeutiche
Carbamazepina Dolore neuropatico (nevralgia del trigemino)
Anemia aplastica, agranulocitosi, piastrinopenia, cardiotossicità, sindrome di Stevens-Johnson
Storia di depressione midollare, concomitante uso di inibitori delle MAO
Estesamente metabolizzata dal sistema del CYP450, è responsabile di numerose interazioni farmacologiche
Fenitoina Come carbamazepina Come carbamazepina Blocco del nodo seno-atriale, atrio-venticolare o blocchi di branca
Lamotrigina Sindrome di Stevens-Johnson
Bloccanti i canali del sodio
Farmaco Applicazione clinica Reazioni avverse Controindicazioni
Lidocaina Anestesia per infiltrazioneBlocco nervoso perifericoAnestesia spinale, epidurale, topica
Tossicità cardiaca nella somministrazione sistemica
Metaemoglobinemia idiopatica o congenita
Trattamento del dolore neuropatico localizzato
Definizione di medicinale generico
Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità
Normativa italiana ed europea, art. 10, comma 5 D.Lvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni.
Medicinale generico
I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia
Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica
Gli eccipienti possono essere differenti
Normativa italiana ed europea, art. 10, comma 5 D.Lvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni.
Farmaco generico
stessa quantità del principio attivo del brand Sali o esteri diversi
stesse sostanze o diverse da quelle presenti nel brand
Bioequivalenza ± 20%
Principio attivo
Eccipienti
Fenomeno del bio-creep%
0
20
60
80
40
Generico 1
120
Generico 2 Innovatore Generico 3 Generico 4
100
Biodisponibilità relativa
Sostituibile Non sostituibile
Curve di Kaplan-Meier per il rischio di interruzione precoce durante l’anno successivo alla data di riferimento (prima somministrazione di bifosfonato)
Aderenza alla terapia e bifosfonati
Sheehy et al. Osteoporos Int 2009;20:1583-94
0
20
60
80
40
0
100
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
% d
i pazi
enti a
nco
ra
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pia
con b
ifosf
onati
Log-rank test p <0,001
Tempo dalla prima somministrazione di bifosfonati (giorni)
Risedronato brandedAlendronato brandedAlendronato generico
Effetto nocebo
Why medication in involuntary treatment may be lesseffective: the placebo/nocebo effect
Meynen et al. 2011;77(6):993-5
The nocebo effect: a reason for patients’ non-adherence to generic substitution?
Weissenfeld et al. Pharmazie 2010;65(7):451-6
Esempi in letteratura
I costi nascosti indotti dalla sostituibilità del generico
Ansia e insicurezza del paziente
Riduzione della compliance
Aumento del lavoro di informazione e counselling del medico e del farmacista
Rischio di reazioni avverse da “nocebo”
Rischio di reazioni avverse da inequivalenza terapeutica intrasoggetto
Necessità di creare un’immagine positiva al farmaco generico e all’azienda farmaceutica
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