cardio diabetes tour manejo integral del riesgo ... tour 2019... · 1.3 rosiglitazona vs placebo o...

CardioDiabetes

TourManejo integral del

Riesgo Cardiovascular en Diabetes Mellitus tipo 2

Enrique C Morales Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes. 2019

Ignacio Chávez

1897-1979

Padre de la

Cardiología Mexicana

Retrato

Alfredo Zalce

. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I, NL SELECT)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)

Material disponible en:

www.academiaelcic.com

Objetivo

Introducir a los Cardiólogos en formación

al área terapéutica con mayor proyección en

Medicina

CardioDiabetes

TourPrimer Seminario

INCICH-16 08-2019

Dr. Jorge GasparIndicadores 2019

Médicos Especialistas

Desempeño INCICH

PreámbuloBack to basics

Insulino

SensibilidadEndotelio

Vasodilatación Prandial

MúsculoGlucogenogénesis

T. AdiposoLipogénesis

HipotálamoSaciedad

HígadoI Gluconeogénesis

Nauck MA et al. Circulation. 2017: 136:849-870

Lytvyn Y et al. Circulation. 2017; 136:1643-1658

Wu H et al. Nature Medicine. 2017; 23:850-858

Diaz-Melean CM et al. Curr Atheroscl Rep. 2013; 15:364

Neeland IJ et al. Circulation. 2018; 137:1391-1406

Morales-Villegas E. Curr Hypertens Rev. 2013; 9:278-296

Fisiología de la Sensibilidad a la Insulina

Fisiopatología del ConstructoObesidad-Metainflamación-Resistencia a Insulina

Adipocito Obeso:. Estrés endoplásmico

Adipocito Inflamatorio:. Activación FT inflamatorios

. Inactivación FT antinflamatorios

. Producción citoquinas -TNFα-

Cross-Talk Monocito:. Inflamación estroma visceral

. Propagación via portal

. Inflamación sistémica -IL6, PCR-

Resistencia a Insulina:. Transfosforilación de ISR

. Inhibición respuesta a insulina

. Inhibición respuestas biológicas

Fisiopatología del ConstructoObesidad-Metainflamación-Resistencia a Insulina

Insulino

ResistenciaEndotelio

-Vasodilatación Prandial

Músculo-Glucogenogénesis

T. Adiposo -Lipogénesis

Hipotálamo-Saciedad

Hígado+Gluconeogénesis

-GLP1-Secreción de

Insulina

-Inhibición de

Glucagon

+SGLT+Absorción

Glucosa

≠MicrobiotaDismodulación

Bacteriana

Fisiopatología del Riesgo Cardiovascular en Diabetes

Insulino

Resistencia

Obesidad

Hipertensión Hiperglucemia

Dislipidemia

Hiperglucemia

Hipernatremia

HipervolemiaHiperglucemia

HiperglucemiaHiperglucemia

Deficiencia

Insulina

Insulino

Resistencia

Obesidad

Hipertensión Hiperglucemia

Dislipidemia

Hiperglucemia

Hipernatremia

HipervolemiaHiperglucemia

HiperglucemiaHiperglucemia

Arteria DA

Normal

Asintomático

Arteria DA

Placa tipo IV

Asintomático

Deficiencia

Insulina

Arteria DA

Placa tipo VII

Angina crónica

Arteria DA

Placa tipo VI

Infarto Agudo

La DM2 y la ECA son dos espectros de un mismo

constructo patológico. La una no es causa de la otra

y ambas requieren un enfoque sistémico

Enrique C Morales Villegas. CIC 2019

Agenda

. Prediabetes

. Paradigmas en DM2

. Visiones en DM2

. El Decenio Dorado en DM2

. Guías 2019 en DM2

Pre DiabetesPrevención basada en evidencia

Glucosa, HbA1c y Curva

1005.7140

1256.5200

Normal Pre Diabetes Diabetes

Enrique C Morales Villegas. Cardio Diabetología. 2019

Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med, 2002;346:393-403

Pre DiabetesGA: 100-125 mg/dL

GP: 140-199 mg/dL

Diabetes. Desarrollo a 3 años

. 29 de 100

Brazo control. Recomendaciones

médicas convencionales

. 22 de 100

. RRR 31%

. NNT 14

Brazo MTF. Recomendaciones médicas

convencionales más

. Metformina 850-1700mg

. 14 de 100

. RRR 58%

. NNT 7

Brazo MEVe. Recomendaciones médicas

estructuradas y

supervisadas por Nutrición

y Activación

Comparada con las recomendaciones convencionales o con metformina, la modificación orientada en alimentación sana y ejercicio es la mejor estrategia para prevenir la evolución de prediabetes hacia diabetes

Paradigmas¿ El riesgo cardiovascular

asociado a la Diabetes Mellitus tipo 2 es

invencible ?

Con excepción de algunas regiones (1), la DM2 a nivel global muestra una prevalencia creciente asociada a un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerosa -cerebral, coronaria y periférica-, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal (2).

En México el escenario que envuelve a la DM2 es aún más grave que en el resto del mundo (2), especialmente por su prevalencia creciente y la incidencia alarmante de daño cardio-cerebro-renal.

1.- Aidin Rawshani et al. N Engl J Med. 2017; 376:1407-1418

2.- Jesus Alegre-Diaz et al. N Engl J Med. 2016; 375:1961-1971

Paradigma

El Drama

Aidin Rawshani et al. N Engl J Med. 2017; 376:1407-1418

Tasa d

onas x

1998-9

2000-0

2002-0

2004-0

2006-0

2008-0

2010-1

2012-1

Sin DM2

Con DM2

Reducción de la Brecha en Muerte Coronaria

Registro Sueco

Reducción de la Brecha en Hospitalización Cardiovascular

Registro Sueco

Aidin Rawshani et al. N Engl J Med. 2017; 376:1407-1418

Tasa d

1998-9

2000-0

2002-0

2004-0

2006-0

2008-0

2010-1

2012-1

Sin DM2

Con DM2

3.- DCCT/EDIC trial. N Engl J Med. 2005; 353:2643-2653

4.- Irene M Stratton et al. UKPDS 35. BMJ. 2000; 321:405-412

El control glucémico, amén de evitar las complicaciones agudas y los síntomas de la hiperglucemia, reduce significativamente la incidencia de complicaciones crónicas de la microcirculación -retinopatía, nefropatía y neuropatía- (3).

Este paradigma establecido originalmente para la DM1 y el tratamiento con insulina, durante 50 años también fue válido para la DM2 y sus tratamientos orales “clásicos” (4).

Paradigma

El Glucocentrismo

Radio de Microangiopatía en el estudio UKPDS

iesgo H

37% de reducción

por 1% de Hb A1c

Modificado de Irene M Stratton et al. UKPDS 35. BMJ. 2000; 321:405-412

5.- Jay S Skyler et al. Diabetes Care.2009; 32:187-192

A diferencia de las complicaciones crónicas de la microcirculación, el control glucémico intensivo de la DM2 no reduce significativamente la incidencia de complicaciones crónicas de la macrocirculación -enfermedad cardiovascular aterosclerosa- ni de insuficiencia cardiaca-; ambas primeras causas de muerte en DM2 (4).

Esta paradoja glucocéntrica -UKPDS- fue confirmada en los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT (6).

Paradigma

El inicio del fin del Glucocentrismo

Reducción de Macroangiopatía en el estudio UKPDS

iesgo H

14% de reducción

por 1% de Hb A1c

Modificado de Irene M Stratton et al. UKPDS 35. BMJ. 2000; 321:405-412

37% de reducción

por 1% de Hb A1c

Reducción Intensiva vs Standard de A1cDesenlace Cardiovascular No Fatal y Fatal

ACCORD

ADVANCE

0.9:0.78-1.04

0.94:0.84-1.06

0.84: 0.74-1.05

0.90.80.70.60.5

Jay S Skyler et al. Diabetes Care. 2009; 32:187-192

Ausencia de Beneficio Cardiovascular

ACCORD, ADVANCE, VADT

Reducción Intensiva vs Standard de A1cDesenlace Fatal

ACCORD

ADVANCE

1.22: 1.01-1.46

0.93:0.83-1.06

1.07: 0.81-1.42

0.90.80.70.60.5

Jay S Skyler et al. Diabetes Care. 2009; 32:187-192

Incremento de Muerte Cardiovascular

ACCORD

6.- Nissen SE et al.N Engl J Med. 2007; 356:2457-2471

7.- FDA. 2008. Guidelines for the Industry

El impacto de la paradoja glucocéntrica se magnificó toda vez que ciertas moléculas excelentes para el control glucémico -vg. rosiglitazona- se asociaron a un incremento significativo del riesgo de complicaciones macrovasculares -muerte cardiovascular e infarto miocárdico- (6).

En el año 2008, dicho hallazgo fue el detonante para iniciar el cambio en el enfoque glucocéntrico de la investigación terapéutica en DM2 (7).

Paradigma

El final del Glucocentrismo

1.3Rosiglitazona vs placebo o comparador activo

Muerte Cardiovascular o Infarto Miocárdico

H.R 1.43: 1.03-1.98

…the ultimate value of antidiabetic therapy is the reduction

of the complications of diabetes, not improvement in a

laboratory measure of glycemic control -A1c-…

Steven E Nissen

Cardiólogo 1.81

Steven E Nissen, Kathy Wolski. N Engl J Med 2007;356:2457-2471

8.- Morales-Villegas E et al. SF J Diabetes Endocrin. 2017;2:1-12

Hoy el paradigma glucocéntrico evolucionó a uno cardiocéntrico…en DMT2 ciertas moléculas de nuevas clases terapéuticas -AR-GLP1 e I-SGLT2- más allá del control glucémico eficaz y seguro, reducen significativamente la incidencia de enfermedad cardiovascular aterosclerosa, insuficiencia cardiaca e insuficiencia renal… (8).

Sin duda, dicha evolución hacia la prevención cardiovascular constituye un nuevo hito en la terapéutica de la DM2.

Paradigma

El inicio del Cardiocentrismo

Invalidez:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

2008ECA

Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

. ↓ Hospitalización ICC

. ↓ Progresión ERC

Empagliflozina 2015

Liraglutida 2016

Semaglutida 2017

Canagliflozina 2017-19

Albiglutida 2018

Dapagliflozina 2018

Dulaglutida 2019

Actualizado de Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2

Panorama del Decenio Dorado en Investigación en DMT2

VisionesTres visiones que

enmarcan la evolución del glucocentrismo al holismo

cardio-cerebro-renal

Visión 1El lado obscuro en DM2

En la mente de la mayoría está la idea de que la DM2

es una consigna a una vida más corta y pletórica de complicaciones micro

y macrovasculares

Ceguera

Embolia

InfartoDiálisis

Amputación

Muerte

Lamentablemente, esta idea aún es una realidad cuando el diagnóstico es

tardío y el tratamiento tardío, glucocéntrico e

insuficiente

Ceguera

Embolia

InfartoDiálisis

Amputación

Muerte

DiabetesEl mal ejemplo Mexicano

Ceguera

Embolia

InfartoDiálisis

Amputación

Muerte

Estudio de la Ciudad de México

181614121086420

Riesgo de muerte renal 13.9

Riesgo de muerte renal 31.1

Modificado de Jesus Alegre-Diaz et al. N Engl J Med. 2016; 375:1961-1971

Riesgo de muerte cardiaca 4.6

Riesgo de muerte cerebral 4.6

Riesgo de muerte cardiaca 3.4

Riesgo de muerte cerebral 3.3

Tasa de Riesgo de Individuos con Diabetes vs Individuos sin Diabetes

El diagnóstico tardío y el tratamiento tardío,

glucocéntrico e insuficiente de la DM2

aseguran un pronóstico grave ¡¡¡

Visión 2El lado luminoso en DM2

En la mente de pocos está la idea de que los

individuos con DM2 pueden gozar un estado

de vida similar o mejor al de sus contrapartes

Ceguera

Embolia

InfartoDiálisis

Amputación

Muerte

Afortunadamente esta visión es una realidad

según las evidencias publicadas durante los

últimos 20 años por Gaede, Rawshani y otros

Ceguera

Embolia

InfartoDiálisis

Amputación

Muerte

DiabetesEl ejemplo a seguir…

En 2003 y 2008, Peter Gaede et al mostraron que

es posible mejorar significativamente el

pronóstico de los individuos con DM2

Steno 2

-90-80-70-60-50-40-30-20-100

Enfermedades Cardiovasculares

Reducción Riesgo Relativo 54%Menos 54%

Menos 46%Muerte Total

Reducción Riesgo Relativo 46%

Menos 59%Muerte Cardiovascular

Reducción Riesgo Relativo 59%

Peter Gaede et al. Lancet. 1999; 353:617-622

Peter Gaede et al. N Engl J Med. 2003; 348:383-393

Peter Gaede et al. N Engl J Med. 2008; 358:580-591

Estudio Steno 2. DinamarcaTargeted, Intensified and Multifactorial Intervention

% de Reducción Relativa del Riesgo

Más recientemente,Aidin Rawshani et al

confirmaron que el pronóstico en DM2 puede

optimizarse, siempre y cuando…

Suecia

APresión Arterial

Antihipertensivos

Colesterol LDL

Estatinas

Glucosa

AntidiabéticosAdiposidad

Estilo de vidaTabaquismo

Estilo de vida

Rawshani A et al. N Engl J Med. 2018. on line August 16

APresión Arterial

Antihipertensivos

Colesterol LDL

Estatinas

Glucosa

AntidiabéticosAdiposidad

Estilo de vida

Diagnostico1er año

Tabaquismo

Estilo de vida

5.7 años de seguimiento

Registro Sueco de Diabetes

Presión Arterial

Menos 140/80

Colesterol LDL

Menos 100

Glucosa

HbA1c menos 7%

Tabaquismo

Negativo

Proteína en orina

Negativo

Riesgo

1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9

Riesgo comparado con individuos sin diabetes

Riesgo Menor Riesgo Mayor

MenorIgualMayor

DM2DM2

Riesgo de Infarto

1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9

DM2Menor0.84: 0.75-0.93

Riesgo de Stroke

1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9

Igual0.95: 0.84-1.07

Riesgo de Muerte

1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9

DM2Igual1.06: 1.0-1.12

El diagnóstico tempranoy el tratamiento precoz,

integral y suficiente de la DM2 favorecen un

excelente pronóstico ¡¡¡

Visión 3El futuro dorado, hoy

El enfoque social salud responsable y el desarrollo

de nuevos fármacos para la reducción del riesgo

cardiovascular anticipan un excelente futuro ¡¡¡

Enrique C. Morales. Cardio Diabetología. 1ª Edición 2019

Saxaglipti

flozin

glipti

aglipti

Panorama del 1er Quinquenio de Oro de los “anti-diabéticos”

aglipti

Dapagli

flozin

Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).

flozin

tida o

aglipti

Panorama del 2º Quinquenio de los “anti-diabéticos”

Resultado No Inferior (seguro). Resultado Superior (protector).

3.0 4.0 5.0 6.02.0 7.0

El Espectro de Riesgo % Absoluto Anualizado en CVOT en DM2A mayor riesgo basal menor tiempo de seguimiento y menor número de pacientes

Enrique C. Morales Villegas 2019

Paradigma 2019El riesgo cardiovascular

asociado a la Diabetes Mellitus tipo 2 es

previsible, tratable y compresible

Evaluación del riesgo cardiovascular en

individuos con DM2

A nivel individual, el concepto poblacional

“Haffneriano” no aplica

0% 50%

Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R,

Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Saseen JJ, Smith Jr SC, Sperling L,

Virani SS, Yeboah J, 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA. Guideline on the Management of Blood

Cholesterol, Journal of the American College of Cardiology (2018), doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.11.003

Restimar riesgo en 3-5 años

feIntermedio Alto o Enfermedad Cardiovascular

Investigar factores incrementadores de riesgo

Considerar ICaC -excepto en DM, tabaquismo, Hx de ECA precoz o ECI-

No requiere otra acción de estimación

Guía AHA/ACC 2018

Estimación del Riesgo Cardiovascular

www.cvriskcalculator.com

Billheimer DW, Stone NJ, Grundy SM

J Clin Invest. 1979;64:524-533

Kovanen PT, Billheimer DW, Goldstein JL et al

Proc Natl Acad Sci USA. 1981;78:1194-1198

Producción de LDL por día en mg/kg -VLDL-IDL-LDL-

15 15 15

Coeficiente Fraccional de Catabolismo -FCR-/R-LDL

1.6 0.8 0.4

LDL plasma

mg/dLLDL plasma

LDL plasma

Perro Chimpance Humano

25 50 100

Factores incrementadores de riesgo cardiovascular:. Historia familiar de ECA precoz. C-LDL ≥160 mg/dL o C no-HDL ≥190 mg/dL. Síndrome metabólico. TFGe 15-60 ml/min/1.73m2. Enfermedad inflamatoria crónica vg. A.R. Menopausia precoz o alteraciones en embarazo. Origen sudasíatico. TGL ≥175 mg/dL persistentes. PCR ≥2 mg/L. apo-B ≥130 mg/dL. Lp “a” ≥50 mg/dL. ITB <0.9

El Decenio Dorado

11 años de investigación y 6 años de publicaciones

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation

and Research -CDER-. December 2008

1.3Rosiglitazona vs placebo o comparador activo

Muerte Cardiovascular o Infarto Miocárdico

H.R 1.43: 1.03-1.98

…the ultimate value of antidiabetic therapy is the reduction

of the complications of diabetes, not improvement in a

laboratory measure of glycemic control -A1c-…

Steven E Nissen

Cardiólogo 1.81

Selección

. DM2 A1c ≥7%

. ECA o FRECA

Tratamiento SoC: DM2, ECA, FRECA

. A1c <7% con diferencia <0.3%

entre el brazo placebo y el brazo

activo

SoC + Placebo

SoC + Activo

Fármaco o Biológico

Placebo

SoC: Standar of Care

MACE: Mayor Adverse Cardiovascular Events

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug

Evaluation and Research -CDER-. December 2008

. Muerte CV

. Infarto cardiaco

. Infarto cerebral

Objetivo 1º

. Comité

Independiente

Regla F.D.A. Riesgo de MACE vs placebo o comparador

1.3 1.81.0No-Inferior Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug

Evaluation and Research -CDER-. December 2008

H.R para 3 MACE

I-DPP4

Enrique C. Morales. Centro de Investigación Cardiometabólica de Aguascalientes-2019

SAVOR - SaxagliptinaEXAMINE - AlogliptinaTECOS - SitagliptinaCARMELINA - Linagliptina

Normal

Páncreas

I-DPP4DPP4

Páncreas

Insulina Insulina Insulina

Inhibidores de Di-Peptidil Peptidasa 4

Placebo

7.3613/8280

7.2609/8212

HR: 1.0: 0.89-1.12

P <0.001 no inferioridad

P 0.99 superioridad

Saxagliptina

Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326

16,492

ECA 79%

RAA 3.7%

Placebo

11.3 305/2701

11.8316/2679

HR: 0.96: NA-1.14

P 0.32 superioridad

Alogliptina

White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327-1335

EXAMINE

5,380SICA 100%

RAA 7.8%

Placebo

11.4 839/7257

11.6851/7266

HR: 0.98: 0.89-1.08

P 0.65 superioridad

Sitagliptina

Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373:232-242

14,735

ECA 100%

RAA 4.1%

Placebo

12.4 434/3494

12.1420/3485

HR: 1.02: 0.89-1.17

P 0.74 superioridad

Linagliptina

Rosenstock J. JAMA. 2018; on line November 9

CARMELINA

ECA 57%

RAA 5.6%

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Saxagliptina

Alogliptina

1.0: 0.89-1.12

0.96: 0.76-1.16

0.98: 0.89-1.09Sitagliptina

Linagliptina 1.02: 0.89-1.17

Panorama 2019 de los estudios con I-DPP4

Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326

White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327-1335

Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373:232-242

Rosenstock J. JAMA. 2018; on line November 9

Saxagliptina*, Alogliptina, Sitagliptina y Linagliptina son I-DPP4 seguros en la esfera cardiovascular, no asociados a hipoglucemia nia incremento de peso

Saxagliptina en el estudio SAVOR incrementó 27% el riesgo relativo de

hospitalización por ICC *

Enrique C. Morales. Cardio Diabetología 2019

AR-GLP1

ELIXA - LixisenatidaLEADER - LiraglutidaSUSTAIN 6 - SemaglutidaEXSCEL - ExenatidaHARMONY - AlbiglutidaREWIND - Dulaglutida

Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380

Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504

Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358

Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414

GLP1 nativo 7-3731 aminoácidos

3.6 Kilo Daltons

7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly

Agonistas del Receptor “Glucagon Like Peptide 1”

Normal

Páncreas

AR-GLP1DPP4

Páncreas

Insulina Insulina Insulina

Lixisenatida45 aminoácidos

Derivado de exendina 4

50% de homología. 4.86 Kilo Daltons

Múltiples diferencias

28 aminoácidos diferentes

Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407

Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35

HR: 1.02: 0.89-1.17 P No Inferioridad: <0.001

P Superioridad: 0.81

13.4 406/3,034

13.2399/3.034

LixisenatidaPlacebo

Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257

6,068SICA 100%

RAA 6.3%

Exenatida-Exendina 4 sintética39 aminoácidos

Derivado de exendina 4

53% homología. 4.19 Kilo Daltons

Múltiples diferencias

22 aminoácidos diferentes

Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407

Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35

11.4 839/7,356

12.2905/7,396

Exenatida LEPlacebo

HR: 0.91: 0.83-1.00P No Inferioridad: <0.001

P Superioridad: 0.06Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239

EXSCEL

14,752

ECA 73%

RAA 4.0%

Lisina por Arginina en p 34

Inhibe unión ectópica de AG-16C

Lisina por Glutamina en p 26. Protege vs DPP4

AG-16C unido en p 26. Favorece unión a Albumina

Liraglutida31 aminoácidos. 97% de analogía

GLP1 modificado. 3.75 Kilo Daltons

Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322

Placebo

13.0 608/4668

14.9694/4672

Liraglutida

LEADER

ECA 81%

RAA 3.9%

Placebo

4.7 219/4668

6.0278/4672

iovascula

Liraglutida

LEADER

ECA 81%

HR: 0.78: 0.66-0.93 P: 0.07

AA-Butírico por Alanina en p 8

Protección vs DPP4

Espaciador en p 26

AG-18C en p 26. Favorece unión a Albumina

Semaglutida31 aminoácidos. 94% de analogía

GLP1 modificado. 4.11 Kilo Daltons

Lisina por Arginina en p 34

Inhibe unión ectópica de AG-18C

6.6108/1648

8.9146/1649

Placebo Semaglutida

SUSTAIN 6

ECA 83%

RAA 4.4%

Albiglutida62 aminoácidos

2 GLP1 unidos con sustitución de alaninas por glicinas

Unión a albumina. 72.97 Kilo Daltons

Albumina

Placebo

7.0338/4731

9.0428/4732

Albiglutida

Hernández AF et al. Lancet. 2018; 392:1519-1529

HR: 0.78: 0.68-0.90P No Inferioridad: <0.001 P Superioridad: 0.0006

HARMONY

ECA 100%

RAA 5.8%

Dulaglutida62 aminoácidos

2 GLP1 unidos con sustitución de 3 aminoácidos

Unión a FC de IgG4. 59.67 Kilo Daltons

Placebo

12.0 594/4949

13.4663/4952

Liraglutida

HR: 0.88: 0.79-0.99P No Inferioridad: NA P Superioridad: 0.026

Hertzel C Gerstein et al. www.thelancet.com.

Published on line June 10, 2019.

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3

REWIND

ECA 39%

RAA 2.5%

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Lixisenatida

Liraglutida

Semaglutida

Exenatida LE

Panorama 2019 de los estudios con AR-GLP1

1.02: 0.89-1.17

0.87: 0.78-0.97

0.74: 0.58-0.95

0.91: 0.83-1.00

Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257

Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239

Hernández AF et al. Lancet. 2018; 392:1519-1529

Gertztein H. Lancet. 2019. June 10 on line

Albiglutida 0.78: 0.68-0.90

Dulaglutida 0.88: 0.79-0.99

Lixisenatida y Exenatida LE son AR-GLP1 derivados de exendina 4 seguros en la esfera cardiovascular, no asociados a hipoglucemia y con pérdida de peso ligera

Liraglutida, Semaglutida, Albiglutida y Dulaglutida son AR-GLP1 análogos, eficacesen la reducción de eventoscardiovasculares -3 MACE-.Liraglutida reduce significativamente la muertecardiovascular

I-SGLT2

EMPA-REG - EmpagliflozinaCANVAS - CanagliflozinaDECLARE - Dapagliflozina

Inhibidores del Transportador de Na-G tipo 2

Normal DMT2 I-SGLT2

Sangre Sangre Sangre

Orina Orina Orina

Túbulo Renal

Transportador Na-G

Túbulo Renal

Transportador Na-G

GlucGluc

Túbulo Renal

Transportador Na-G

10.5 490/4687

12.1282/2333

Placebo Empagliflozina

Zinman B et al. N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128

EMPA-REG

ECA 100%

RAA 3.9%

3.7 172/4687

5.9137/2333

iovascula

Placebo Empagliflozina

HR: 0.62: 0.49-0.77 P: <0.001

EMPA-REG

ECA 100%

RAA 3.9%

Placebo Canagliflozina

Neal B et al. N Engl J Med. 2017; 377:644-657

CANVAS

10,142

ECA 66%

RAA 8.7*

evento

1000 p

8.80 756/8582

9.36803/8578

Wiviott S et al. N Engl J Med. 2018; on line November 10

Placebo Dapagliflozina

DECLARE

17,160

ECA 41%

RAA 2.2%

4.85 417/8582

5.78496/8578

Placebo Dapagliflozina

DECLARE

17,160

ECA 41%

RAA 2.2%

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Empagliflozina

Canagliflozina

Dapagliflozina. 3 MACE: no inferior

. 2 MACE: superior

Panorama 2019 de los estudios con I-SGLT2

0.86: 0.77-0.99

0.86: 0.75-0.97

0.93: 0.84-1.03

0.83: 0.73-0.95

Neal B et al. N Engl J Med. 2017; 377:644-657

Empagliflozina y Canagliflozina son I-SGLT2 eficaces en la reducción de eventos cardiovasculares-3 MACE-Empagliflozina reduce significativamente la muertecardiovascular

Dapagliflozina es un I-SGLT2 eficaz en la reducción de ciertos eventoscardiovasculares -2 MACE-

Eficaz Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

Ineficaz/Inseguro

0.60.5 1.4 1.5 1.6

Saxagliptina

Alogliptina1.0: 0.89-1.12

0.96: 0.76-1.16

0.98: 0.89-1.09Sitagliptina

Lixisenatida

Liraglutida 0.87: 0.78-0.97

1.02: 0.89-1.17

0.91: 0.83-1.00Exenatida

0.74: 0.58-0.95Semaglutida

EmpagliflozinaCanagliflozina 0.86: 0.75-0.97

0.86: 0.77-0.99

Albiglutida 0.78: 0.63-90

Linagliptina 1.02: 0.89-1.17

0.93: 0.84-1.03

0.83: 0.73-0.95

l 2013-2

Dapagliflozina. 3 MACE: no inferior

. 2 MACE: superior

Dulaglutida 0.88: 0.79-0.99

Manejo práctico de la DM2 en la consulta

cardiovascular

El control integral de la DM2 es tarea del

Cardiólogo

0% 50%

Restimar riesgo en 3-5 años

feIntermedio Alto o Enfermedad Cardiovascular

Investigar factores incrementadores de riesgo

Considerar ICaC -excepto en DM, tabaquismo, Hx de ECA precoz o ECI-

No requiere otra acción

Guía AHA/ACC 2018

Estimación del Riesgo Cardiovascular

75 años

C-LDL 189

iovascula

40 años

C-LDL 070

Estatina Intensidad Media

Considerar:

Estatina Intensidad Alta

Considerar:

Ezetimibe o mAb-PCSK9

Estatina Intensidad Media

Guía AHA/ACC 2018

Manejo de Hipercolesterolemia y Riesgo en DM2G

thal R

, Faie

A, Jon

, Lopez-P

, Pera

Saseen

Yeboah

rnal of

College o

gy (2018), d

/doi.org

016/j.ja

PAS: 140-159

PAD: 090-099

PAS: ≥160

PAD: ≥100

≥15%

HTA: Grado I

RCV: Bajo

Meta: <140/<90

Tx: Fármacos

HTA: Grado II

RCV: Bajo

Meta: <140/<90

Tx: Fármacos

HTA: Grado I

RCV: Alto

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

HTA: Grado II

RCV: Alto

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

Standard of Care 2019

Hipertensión Arterial ADAD

iabete

t 1, Jan

PAS: 130-139

PAD: 080-089

PAS: ≥140

PAD: ≥090

≥10%

HTA: Grado I

RCV: Bajo

Meta: <130/<80

Tx: No fármacos

HTA: Grado II

RCV: Bajo

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

HTA: Grado I

RCV: Alto

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

HTA: Grado II

RCV: Alto

Meta: <130/<80

Tx: Fármacos

Guía 2017

Hipertensión Arterial AHA-ACCW

asey J

melfarb

DePalm

MacLau

, Tale

illiam

lood P

ressure

ollege o

logy (2017), d

016/j.ja

8.5658/7,740

9.6743/7,740

Estudio ASCENDMACE

HR: 0.88: 0.79-0.97P: 0.01

4.1314/7,7403.5

245/7,740

Estudio ASCENDSangrado grave

H.R 1.29: 1.09-1.52P: 0.003

112NNT

Estudio ASCENDMACE-SangradoNNT 91-NNH 112

AspirinaPlacebo AspirinaPlacebo Sangrados

Provocados

Evitados

The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of aspirin for primary prevention in persons with diabetes

mellitus. N Engl J Med. 2018; 379:1529-1539

Guías 2019La universalización de los

conceptos terapéuticos…un avance

sin precedente

La EASD y la ADA en el año 2018 emitieron su

Consenso para el tratamiento de la DM2.

Este consenso fue seguidopor la ADA, el ACC y la

AHA en el año 2019

ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes Davies MJ et al.

Diabetes Care 2018. Sep; dci180033. https://doi.org/10.2337/dci18-0033; Davies MJ et al. Diabetologia 2018.

https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

Este Consenso es la resultante de 11 años

de Investigación y 6 años de publicaciones

con evidencia de Nivel A en la cual, el eje

central es el cambio de paradigma, del

tratamiento centrado en glucemia hacia el

tratamiento centrado en riesgo

Lo anterior toma una relevancia

extrema…por primera vez en la historia de

la Diabetologia, existen moléculas

“antidiabéticas” eficaces en la reducción

del riesgo cardiovascular

Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. 1ª Edición 2019

ssocia

Associa

tudy o

iabete

t al. D

iabete

2018. S

ep; dci1

80033. h

ttps:/

/doi.org

337/dci1

0033; D

t al. D

iabeto

/doi.org

007/s00125-0

ssocia

Associa

tudy o

iabete

t al. D

iabete

2018. S

ep; dci1

80033. h

ttps:/

/doi.org

337/dci1

0033; D

t al. D

iabeto

/doi.org

007/s00125-0

HipoglucemiaAdiposidad

ECA ERC

PrevenciónSecundaria25%

PrevenciónPrimaria75%

ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes Davies MJ et

al. Diabetes Care 2018. Sep; dci180033. https://doi.org/10.2337/dci18-0033; Davies MJ et al.

Diabetologia 2018. https://doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

ECA-ICC-ERC AR-GLP11y/o

I-SGLT22

I-DPP4 si no A-GLP1 y/o

Insulina basal y/o

Glitazona y/o

Sulfonilurea 3ª G

1: Liraglutida >Semaglutida > Exenatida

2: Empagliflozina > Canagliflozina si TFG ≥45 ml

A1c > Meta

ECA-ICC-ERC I-SGLT21y/o

AR-GLP12

Insulina basal y/o

Sulfonilurea 3ª G

No glitazona

3: No saxagliptina

A1c > Meta

AR-GLP12

Insulina basal y/o

Sulfonilurea 3ª G

No glitazona si ICC

3: No saxagliptina si coexiste ICC

A1c > Meta

Adiposidad AR-GLP11y/o

I-SGLT22

I-DPP4 si no en GLP1

Insulina precaución

Sulfonilurea precaución

Glitazona precaución

1: Semaglutida > Liraglutida > Dulaglutida> Exenatida > Lixisenatida

A1c > Meta

Hipoglucemia I-DPP4

AR-GLP1

I-SGLT2

Glitazonas

No sulfonilurea1

No insulina2

A1c > Meta

1: En caso necesario SU de 3ª generación

2: En caso necesario Degludec > Glargina

La ADA en enero 2019 emitió sus “Standards of

Medical Care” para el tratamiento de la DM2. Documento armonizadocon el Consenso 2018.

Diabetes Care Volume 42, Supplement 1, January 2019

La ADA en marzo 2019 actualizó sus “Standards of Medical Care” para el tratamiento de la DM2, incluyendo la evidencia

de los estudios DECLARE y REDUCE-IT

Marzo 27 2019. Living Standard of Care in Diabetes

AR-GLP12

Insulina basal y/o

Sulfonilurea 3ª G

No glitazona

1: Empagliflozina > Canagliflozina/Dapagliflozina* si TFG ≥45 ml

3: No saxagliptina

A1c > Meta

Marzo 27 2019. Living Standard of Care in Diabetes

La ADA en junio 2019 actualizó sus “Standards of Medical Care” para el tratamiento de la DM2, incluyendo la evidenciadel estudio CREDENCE

June 3 2019. Living Standard of Care in Diabetes

AR-GLP12

Insulina basal y/o

Sulfonilurea 3ª G

No glitazona si ICC

1: Empagliflozina = Canagliflozina si TFG ≥30 ml

3: No saxagliptina si coexiste ICC

A1c > Meta

June 3 2019. Living Standard of Care in Diabetes

La ADA el 31 de Julio 2019 actualizó sus

“Standards of Medical Care” para el tratamiento de la DM2, incluyendo la

evidencia del estudio REWIND

July 31 2019. Living Standard of Care in Diabetes

ECA-ICC-ERC AR-GLP11y/o

I-SGLT22

Insulina basal y/o

Glitazona y/o

Sulfonilurea 3ª G

1: Liraglutida >Semaglutida = Dulaglutida > Exenatida

A1c > Meta

July 31 2019. Living Standard of Care in Diabetes

El ACC en el año 2018 emitió su “Pathway” para el tratamiento de la DM2 en el individuo con ECA

Sandeep R Das/Everett BM et al. J Am Coll Cardiol. 2018. doi.org/10.1016/J.jacc.2018.09.020

Individuo con DM2 y ECA clínica

Foco Simultaneo en

. Estilo vida sano

. Anti-agregación

. Anti-HTA: <130/80mmHg

. Anti-HCL: <70mg/dL

. Anti-HGL: <7% -MTF-

Considerar adicionar:

AR-GLP1 o I-SGLT2

Con Beneficio Neto y

Basado en

Empoderamiento

AR-GLP1 I-SGLT2

AR-GLP1

Activa la Secreción de Insulina

Inhibe la Secreción de Glucagon

Incrementa la Saciedad

Retarda el Vaciamiento Gástrico

GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)

CorazónEfectos trans-receptor o intracelular

. ↓ ROS

. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36

Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos

. ↑ VO2 max

. ↓ BNP

Crono e inotropismo

EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular

. ↑ CEP

. ↑ eNOS y ON

. ↓ Endotelina-1

Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1

Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta

Anti-adhesión/agregación

Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870

Agonista del Receptor GLP1

Inhibidor SGLT-2

SGLT-2

Túbulo renal proximalEfecto glucosúrico:

1.- Diuresis osmótica-↓ volumen-↓ precarga-↓ VO2 max.

2.- Glucosuria-↑ β-hidroxibutirato hepático-↑ ATP miocárdico

RiñónAsa tubuloglomerular

. ↑ Na+ y H2O túbulo distal

. ↑ Presión y osmolaridad túbulo distal

Activación mácula densa. ↑ Vasoconstricción aferente

. ↓ Presión intraglomerular

Nefroprotección. ↓ Na+ corporal en piel y músculo

Riñón-CorazónInhibición NHE-3/SGLT-2

. ↑ Excresión de bicarbonato

. ↓ Reabsorción renal de Na+

Natriuresis. ↓ Ingreso de Ca++ citosol

cardiomiocito

. ↑ Ingreso Ca++ mitocondria

cardiomiocito

Cardioprotección

SGLT-2

Subodh Verma et al. JAMA Cardiology. September 2017;2 (9):939-940

Milton Packer et al. JAMA Cardiology. September 2017;2 (9):1025-1026

Yuliya Lytvin et al. Circulation. October 24, 2017; 136:1643-1658

Empagliflozina

Riesgo Muerte

. ICC-ERC

Liraglutida

Riesgo Muerte

. MACE

Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2

Riesgo - Aterosclerosis - Isquemia/Necrosis - Falla Cardiaca

Mi Circulo de SaludPara personas con Enfermedad Cardiovascular y Diabetes

. Presión Arterial SistólicaMenos de 130 (deseable)

Entre 130 y 140 (Hipertensión I ACC-AHA)

Más de 140 (Hipertensión II ACC-AHA)

. Colesterol LDLMenos de 70 (deseable)

Entre 70 y 100 (colesterol alto)

Más de 100 (colesterol muy alto)

. HbA1cMenos de 7% (deseable)

Entre 7 y 8% (descontrol leve)

Más de 8% (descontrol moderado o mayor)

. Índice de Masa CorporalMenos de 25 (peso normal)

Entre 25 y 30 (sobrepeso)

Más de 30 (obesidad)

Enrique C Morales Villegas. 2019

El binomio ACC/AHA en marzo 2019 emitió su

Guía de Prevención Cardiovascular Primaria

Arnett DK and Blumenthal RS et al. Presented in the Annual ACC Meeting, New Orleans, 17 Marzo 2019

A1c menos de 7%

Individuo con DMT2 sin ECA

Dieta Sana

COR: A

Ejercicio

COR: A

MTF 1o

COR: IIa

Riesgo

Bajo-Medio

Riesgo

I-DPP4

Pioglitazona

SU 3ªG

Insulina

AR-GLP1 y/o

I-SGLT2

Arnett DK and Blumenthal RS et al. Presented in the Annual ACC Meeting, New Orleans, 17 Marzo 2019

Mi Circulo CIC de SaludPara personas con DM2 y sin Enfermedad Cardiovascular

. Presión Arterial SistólicaMenos de 130 (deseable)

Entre 130 y 140 (Hipertensión I ACC-AHA)

Más de 140 (Hipertensión II ACC-AHA)

. Colesterol LDLMenos de 100 (deseable)

Entre 100 y 130 (colesterol alto)

Más de 130 y 160 (colesterol muy alto)

. HbA1cMenos de 7% (control)

Entre 7 y 8% (descontrol leve)

Más 8% (descontrol moderado o mayor)

. Índice de Masa CorporalMenos de 25 (peso normal)

Entre 25 y 30 (sobrepeso)

Más de 30 (obesidad)

Enrique C Morales Villegas. 2019

Conclusión

Después de 11 años de

investigación en 136,199

individuos, tenemos la opción

de reducir significativamente la

morbi-mortalidad macrovascular

en los individuos con DM2 y

riesgo de o con ECA-ICC-ERC

Invalidez:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

2008ECA

Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

. ↓ Hospitalización ICC

. ↓ Progresión ERC

Empagliflozina 2015

Liraglutida 2016

Semaglutida 2017

Canagliflozina 2017-19

Albiglutida 2018

Dapagliflozina 2018

Dulaglutida 2019

Actualizado de Morales-Villegas E, Scirica BM. SF J Diab and Endoc. 2018; vol 1: issue 2

Panorama del Decenio Dorado en Investigación en DMT2

Hoy más que nunca, un manejo

farmacológico precoz, óptimo y

sostenido de la Diabetes Mellitus

y no un Stent es capaz de

cambiar positivamente la

historia natural de esta

condición asociada a riesgo

cardiovascular

Material disponible en:

www.academiaelcic.com

BienVenido

Al Mundo de la Cardio Diabetología

cardio diabetes tour manejo integral del riesgo ... tour 2019... · 1.3 rosiglitazona vs placebo o...

Documents

tour packages & tour...

sÍndrome coronario agudo...definiciones presencia de daño...

valor pronÓstico de la osteoprotegerina · 2016-03-05 ·...

infarto agudo miocárdico-embólico asociado a embolia...

contractilidad cardiaca alterada que produce hipoperfusión...

year 7 · europe • japan tour • music tour • netball...

proceso asistencial simplificado del síndrome coronario...

interstyle - tour tour catalogo

special tour package|book domestic tour|india tour package

rosiglitazona, agonista do ppar-γ “peroxisome...

tour à tour

tour packages, tour packages in india, india tour package

universidad nacional mayor de san...

poster infarto miocárdico em paciente jovem sem fatores de...

potencial de acción miocárdico

angina inestable - · pdf filev angina inestable v infarto...

diabetes mellitus - academia el cic 25-novo nordis… ·...

wine tour to slovenia spring tour. wine tour map

efeito do antagonismo de angiotensina ii em pacientes...

catalog.wlimg.com · golden triangle tour essence of...