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Farmacología de los antimicrobianos

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Definiciones

• Quimioterapia:

• Término acuñado por Erlich a principios del siglo XX para describir el

uso de compuestos químicos sintéticos para destruir agentes infecciosos

• Antimicrobiano:

• Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su

crecimiento o destruyéndolos.

•Antibiótico:

• Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos,

principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad

de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos

BASE MOLECULAR DE LA QUIMIOTERAPIA

1.- Toxicidad selectiva:Se debe obtener una actividad máxima sobre el MO, sin afectar al huésped. Esto es indispensable para la utilización en la clínica.

2.- Especificidad:Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana, definida por su capacidad de unión a un sitio específico de la bacteria.

3.- Potencia biológica:Establece la [antimicrobiano] capaz de ejercer la acción específica (Se refiere a la < [ ] capaz de tener la acción requerida).

Concentración inhibitoria mínima (CIM)

Corresponde a la < [antimicrobiano] que inhibe el crecimiento bacteriano luego de 18 a 24 horas de

incubación

Concentración bactericida mínima (CBM )

Corresponde a la < [ ] capaz de reducir en un 99,9% la densidad de población bacteriana

Definiciones

Efecto Post-antibiótico

Clasificación de los antibióticos

1.- Según su origen.

2.- Según su actividad sobre los MO.

3.- Según su espectro de acción.

4.- Según su mecanismo de acción.

5.- Según su estructura química.

• Biológicos (Naturales):Sintetizados por organismos vivos (Ej: Penicilina, Polimixina, Cloranfenicol).

• Semisintéticos:Modificaciones químicas de moléculas sintetizadas por organismos vivos (Ej: Ampicilina, Cefalosporinas).

• Sintéticos:Generados mediante síntesis química (Ej: Sulfas).

Clasificación de los antibióticos: (Según su origen)

Clasificación de los antibióticos: (Según su actividad sobre los MO)

Bacteriostáticos:Inhiben el crecimiento del microorganismo.

Bactericidas:Matan a los microorganismos sin necesidad de destruirlos o lisarlos.

Bacteriolíticos:Matan a los microorganismos por lisis.

• Espectro reducido:Son activos selectivamente frente a un grupo determinado de bacterias

Ej: Macrólidos: cocos Gram (+)Gentamicina: bacilos Gram (-)

• Espectro amplio:Presentan actividad frente a la > de los grupos bacterianos de importancia clínica.

Ej: Penicilina: cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos Gram (+)Ampi: cocos Gram (+) y Gram (-), algunos bacilos Gram (-)

Clasificación de los antibióticos: (Según su espectro de acción)

Espectro de acción de varios antimicrobianos

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)

1.- Alteran la síntesis de la pared celular

• B-lactámicos: Impiden la transpeptidación del peptidoglicán por

inactivación de enzimas transpeptidasas conocidas como PBP ó

proteínas de unión a Penicilina (Ej: Penicilina y Cefalosporinas).

• Glicopéptidos: Inhiben la transglicosilación del peptidoglicán

durante la síntesis de la pared celular por otro mecanismo (Ej:

Vancomicina)

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)

2.- Alteran la estructura de la membrana citoplasmática.

• Antibacterianos que actúan como detergentes catiónicos (Ej:

Polimixina).

• Antifúngicos que actúan sobre los esteroles de la pared de los

hongos (Ej: Anfotericina, Nistatina)

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)

3.- Alteran o inhiben la síntesis de proteínas a nivel del ribosoma:• Aminoglicósidos: Actúan en la subunidad 30S, bloqueando el complejo de

iniciación de la traducción (Ej: Genta, Kanamicina, Estreptomicina).

• Tetraciclinas: Actúan sobre la unidad 30S desestabilizando la unión del

tRNA al ribosoma.

• CAF: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la actividad

peptidiltransferasa.

• Macrólidos: Actúan sobre la unidad 50S bloqueando la translocación (Ej:

Eritromicina).

• Lincosamidas: Actúan sobre la unidad 50S impidiendo la formación de

enlaces peptídicos (Ej: Clindamicina).

Clasificación de los antibióticos: (Según su mecanismo de acción)

4.-Que inhiben la síntesis de DNA

• Quinolonas: Inhiben la actividad DNA girasa (requerida para

replicar DNA). Ej: Ácido Nalidíxico, Ciprofloxacino.

5.- Que interfieren con el metabolismo intermediario

• con este mecanismo impide la síntesis de purinas y pirimidinas.

• Sulfas: Inhiben la actividad dihidropteroato sintetasa, que

transforma PABA → ác. fólico.

• Trimetoprim: inhibe la actividad dihidrofolato reductasa que

transforma ác. fólico → ác. folínico

Resumen de los sitios Target para los antimicrobianos

β- lactámicos: Penicilinas, cefalosporinas, monobactamos

Aminoglicósidos: Estreptomicina, gentamicina, tobramicina, netilmicina, kanamicina, amikacina

Macrólidos: Eritromicina, claritromicina, azitromicina

Lincosamidas: Lincomicina, clindamicina

Galactopéptidos: Vancomicina, teicoplanina

Quinolonas: Norfloxacino, Ciprofloxacino, Moxifloxacino, Levofloxacino, Gatifloxacino.

Tetraciclinas: Tetraciclina, aureomicina, terramicina

Cloranfenicol

Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química)

Estructura de los b-lactámicos

Clasificación de los antibióticos: (Según su estructura química)

Resistencia bacteriana a los antibióticos

• Los mecanismos de resistencia dependen del mecanismo de acción y del sitio blanco que presenta el antibiótico

• En la mayoría de los casos, la resistencia a antibióticos está asociada a la presencia de plásmidos de resistencia y otros elementos genéticos móviles (transposones, integrones)

• En un gran porcentaje, el fenotipo de resistencia a antibióticos es transferible de una bacteria a otra. Esto favorece el aumento de la resistencia en la población bacteriana

• Disminución de la permeabilidad bacteriana

• Modificación o reemplazo del sitio blanco para el antibiótico.

• Inactivación enzimática del antibiótico (ruptura o modificación de la estructura).

• Expulsión activa (“Eflujo”).

Principales mecanismos de resistencia bacteriana a los antibióticos

La resistencia a un antibiótico puede ser multifactorial

• Producción de B-lactamasas.

• Alteración en las PBPs regulares.

• Nueva PBP resistente a B-lactámicos.

• Cambios en las porinas.

• No activación de enzimas autolíticas.

Ej.: Resistencia a b-lactámicos

Identificación del microorganismo

•Infecciones documentadasInfecciones documentadas: se realiza a través de los diferentes

métodos microbiológicos (exámenes directos, cultivos, PCR,

serología,etc.)

•Infecciones clínicamente documentadasInfecciones clínicamente documentadas: en función de la

historia clínica, examen físico y estudios complementarios.

Antibiograma - Prueba de sensibilidadEn caja Petri se incuba MO + ½ de cultivo, en la superficie del agar se colocan discos impregnados con [ ] conocida de atb. Después se ven halos de crecimiento alrededor (discos). < halo > resistencia.

Bacteria

Clasificación Gram

Síntesis de Mureína o peptidoglican

• Polímero de naturaleza

glucopeptídica.

• Única estructura

bacteriana con

consistencia mecánica

apreciable (responsable

de la forma y de resistir

la lisis osmótica).

Aeróbicas Gram-Positivo

COCCIclusters - Staphylococcipares - S. pneumoniaecadenas - group y viridans

streptococcipares y cadenas -

Enterococcus sp.

BACILLIBacillus sp.Corynebacterium sp.Listeria monocytogenesNocardia sp.

Aeróbicas Gram-Negativo

COCCIMoraxella catarrhalisNeisseria gonorrhoeaeNeisseria meningitidisHaemophilus influenzae

BACILLIE. coli, Enterobacter sp.Citrobacter, Klebsiella sp.Proteus sp., SerratiaSalmonella, ShigellaAcinetobacter, HelicobacterPseudomonas aeruginosa*

Anaerobios

“Sobre el Diafragma”Peptococcus sp.Peptostreptococcus sp.PrevotellaVeillonellaActinomyces

“Bajo el Diafragma”Clostridium perfringens,

tetani, and difficileBacteroides fragilis,

disastonis, ovatus, thetaiotamicron

Fusobacterium

Otras Bacterias

Bacterias AtipicasLegionella pneumophilaMycoplasma pneumoniae or hominisChlamydia pneumoniae or trachomatis

EspiroquetasTreponema pallidum (sífilis)Borrelia burgdorferi (Lyme)

Bacteria por Sitio de Infección

Boca Peptococcus Peptostreptococcus Actinomyces

Piel/Tejido blando S. aureus S. pyogenes S. epidermidis Pasteurella

Hueso y cartílago S. aureus S. epidermidis Streptococci N. gonorrhoeae Gram-negative rods

Abdomen E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Bacteroides sp.

Tracto Urinario E. coli, Proteus Klebsiella Enterococcus Staph saprophyticus

Respiratoio Alto S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis S. pyogenes

Respiratorio Bajo Comunitario S. pneumoniae H. influenzae K. pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma, Chlamydia

Respiratorio Bajo Hospital K. pneumoniae P. aeruginosa Enterobacter sp. Serratia sp. S. aureus

Meningitis S. pneumoniae N. meningitidis H. influenza Group B Strep E. coli Listeria

Dr. Alex Díaz Molina.Medicina Interna.

Farmacología Clínica.

Farmacología de los β-Lactámicos

Antibióticos β-lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de β-lactamasas

Descubrimiento de la penicilina

Descubrimiento 1928Aislamiento 1932Estructura 1945Síntesis total 1959

Sir Alexander Fleming.

β-lactámicos. Estructura

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular

PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibición de la reacción de transpeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicán.

β-lactámicos. Mecanismo de acción Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular.

Mecanismo de Acción

• Interfiere con la síntesis de la pared bacteriana, por unión

de la penicilina a las (PBP)

• Al inhibirse las PBPs de acción transpeptidasa, se inhibe la

síntesis de peptidoglican.

• Es bactericida.

β-lactámicos sobre las PBPs

a) Acceso de los b-lactámicos a los sitios de acción.

b) Interacción del b-lactámico con sitios específicos

de fijación: interacción fármaco-receptor.

c) Consecuencias de esta interacción sobre la bacteria.

Clasificación de las penicilinas

Continuación

Farmacocinética

• Absorción: se administran principalmente por vía PE.

– Los que son por v.o. tienen una absorción variable.

• Distribución: unión variable a proteínas plasmáticas.

– Bien por varios tejidos, a excepción de SNC (inflamación).

• Metab. y Excreción: son eliminados por orina sin metabolizar.

– La excreción renal de las penicilinas se produce por procesos

de filtración y de secreción tubular activa.

Penicilinas v/s

Espectro de acción

Penicilinas Naturales (penicilina G, penicilina V)

Gram-positivo Gram-negativo

pen-susc S. aureus Neisseria sp.

pen-susc S. pneumoniae

Group streptococci Anaerobios

streptococci viridans Sobre el diafragma

Enterococcus Clostridium sp.

Otros

Treponema pallidum (sífilis)

Penicilinas Resistente a Penicilinasas

(nafcilina, oxacilina, meticilina)

NO actúan sobre S. aureus resistente (SAMR)

Gram-positivo

S. aureus meticilina-sensible (SAMS)

Group streptococci

Streptococo viridans

Aminopenicilinas(Ampicilina, Amoxicilina)

Actividad sobre aerobios gram-negativos

Gram-positivo Gram-negativo pen-susc S. aureus Salmonella, ShigellaProteus mirabilis +/- E. coliGroup streptococci βL- H. influenzae

viridans streptococci Listeria monocyt.Enterococcus sp.

Carboxipenicilinas(carbenicilina, ticarcilina)

Incremento de actividad contra aerobios gram-negativo resistente

Gram-positivo Gram-negativo

marginal Proteus mirabilisSalmonella, Shigella+/- E. coliβL- H. influenzaeEnterobacter sp.Pseudomonas aeruginosa

Ureidopenicilinas(piperacilina, azlocilina)

Gram-positivo Gram-negativo viridans strep Proteus mirabilisGroup strep Salmonella, Shigella+/- Enterococcus E. coli

βL- H. influenzae Anaerobios Enterobacter sp.Buena actividad Pseudomonas aer.

Serratia marcescens+/- Klebsiella sp.

Dosificación

• Dosificación de un antibiótico y en el intervalo de

administración hay que tener en cuenta muchos factores.

– Farmacológicos vs bacteriológicos.

– Norma general se acepta que el intervalo de

administración debe ser:

• 4 veces la T ½ en infecciones graves

• 6 veces la T ½ para infecciones de gravedad moderada.

Tabla orientadora

Reacciones Adversas• INCIDENCIA ESTIMADA: 0,7 - 4,0%

• HIPERSENSIBILIDAD Reacciones inmediatas : (antes de 1 h)

Prurito a shock anafiláctico

Mediadas por IgE Reacciones mediatas : (entre 1 y 72 h)

Urticaria, angioedemabroncoconstricción (IgM - IgG)

Reacciones tardías : Erupciones cutáneas, fiebre.

Sd. Steven Johnson. Enfermedad del suero. Anemia hemolítica mediada por IgG.

Reacciones Adversas

• 5% de los pacientes

desarrollará una reacción de

hipersensibilidad (ácido

peniciloico).

• Rash - reacción más común.

50% no tiene rash recurrente.

• Ampicilina – provoca rash en

50-100% de los pacientes con

mononucleosis.

Reacciones Adversas

• G-I:

– Diarreas por sobreinfección (oportunistas como el CD).�↑ Transaminasas (reversible), > F con oxacilina, nafcilina y

carbenicilina.

• Hematológicas:

– Anemia, neutropenia y de la Fx plaquetaria (Penicilinas antipseudomonas: carbenicilina y ticarcilina).

• Nefritis intersticial:

– > F con meticilinas.

• Encefalopatía:

– Cursa con mioclonías y convulsiones clónicas o T-C de extremidades.

– Depende de [Penicilinas en LCR]

Mecanismos de resistencia bacteriana a B-lactámicos

• Bloqueo de transporte.

• Modificación de los sitios de

acción.

• Producción de B-lactamasas.

Resistencia

Antibióticos β-lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de β-lactamasas

Cefalosporinas

Cefalosporinas

En el año 1945 el Dr. Giusseppe Brotzu relacionó la

buena salud de los bañistas de las aguas

contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de

Cerdeña, con la acción de ciertos MO productores

de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el

hongo Cephalosporiun Acremonium fuente inicial de

las cefalosporinas

Estructura

Clasificación y espectro de Actividad de Cefalosporinas

• Se dividen en 4 grupos o “Generaciones”

– Hongo produce cefalosporinas P. N y C.

– A partir de Cefalosporina C se obtiene ácido 7 - Amino cefaloporánico.

– Sustituciones en C 3 y 7 originan las diversas cefalosporinas.

• Esta división se basa en:

• Actividad antimicrobiana

• Resistencia a B-lactamasas

Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Primera Generación

Gram-positivo Gram-negativoS. Aureus (SAMS) E. coliS. Pneumoniae (SPPS) K. pneumoniae / H. InfluenzaeGroup streptococci M. Catharrhalisviridans streptococci P. Mirabilis

• Buena actividad sobre aerobios G (+).• Acción limitada a pocos aerobios G (-).• ↓ actividad contra anaerobios.

Cefalosporinas: Generaciones

Copyright, 1996 © Dale Carnegie & Associates, Inc.

Indicaciones cefalosporinas de Primera generación

• Profilaxis quirúrgica en cirugía ortopédica, torácica

y abdominal.

• Infecciones urinarias

• Infecciones de piel y tejidos blandos.

Cefalosporinas: Segunda Generación

• En general, son levemente < activos aerobios G (+) y >

activos aerobios G (-).

• Mejor actividad sobre Enterobacteriáceas, H.

Influenzae, M. Catarrhalis.

• Existen algunos representantes que tienen actividad

sobre anaerobios

Cefalosporinas: Segunda Generación

Gram-positivo Gram-negativometh-susc S. aureus E. colipen-susc S. pneumoniae K. pneumoniaeGroup streptococci P. mirabilisviridans streptococci H. influenzae

M. catarrhalisNeisseria sp.

Cefalosporinas: Segunda Generación

• Las Cefamicinas (Cefoxitina y Cefmetazole).

– Únicas cefalosporinas de 2°G con actividad

anaerobios

– Anaerobios

• Bacteroides fragilis

• Bacteroides fragilis group

Cefalosporinas: Generaciones

Cefalosporinas: Tercera Generación

• < actividad contra aerobios G (+).

• > actividad contra aerobios G (-).

• Ceftriaxona y Cefotaxima tienen > actividad contra aerobios

G (+), incluyendo S. pneumoniae resistente a penicilinas

• Aumentan la posibilidad de resistencia a β-lactamasas

Cefalosporinas: Tercera Generación

• Aerobios Gram-negativo

– E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis

– H. influenzae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae (incluye al

productor de b-lactamasa); N. meningitidis

– Citrobacter sp., Enterobacter sp., Acinetobacter sp.

– Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia

– Pseudomonas aeruginosa (Ceftazidima y Cefoperazona)

Cefalosporinas: Generaciones

Indicaciones Cefalosporinas de Tercera generación

• Meningitis por G (-).

• Infecciones génito-urinarias.

• Sepsis pélvica o abdominal.

• Osteomielitis y artritis séptica.

• NAC.

• Gonorrea (N. gonorrheae productor de penicilinasa).

• Sepsis por Pseudomonas.

Cefalosporinas: Cuarta Generación

• Espectro se acción más amplio

• G (+): similar a Ceftriaxona

• G (-): similar a Ceftazidima, incluyendo Pseudomonas aeruginosa; y Enterobacter sp. productor de b-lactamasa

• Estabilidad frente a β-lactamasas

• Disponible: Cefepima

Reacciones adversas

• 5-10% sensibilidad cruzada con pacientes alérgicos a penicilinas

• 1-2% reacciones de hipersensibilidad propias a las cefalosporinas.

• Amplio espectro de infecciones oportunistas (candidiasis, C. difficile).

Farm

acoc

inét

ica

Antibióticos β-lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de β-lactamasas

Monobactámicos

Aztreonam se enlaza preferencialmente a la PBP3 de aerobios G (-).

↓ actividad contra G (+) y anaerobios

Gram-negativo

E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, S. marcescens.

H. influenzae, M. catarrhalis

Enterobacter, Citrobacter, Providencia, Morganella

Salmonella, Shigella

Pseudomonas aeruginosa

Farmacocinética

Dosis

Antibióticos β-lactámicos

• Penicilinas

• Cefalosporinas

• Monobactamos

• Carbapenem

• Inhibidores de β-lactamasas

Carbapenem

• Espectro de acción mucho más

amplio que otros antimicrobianos.

• Actividad contra aerobios y

anaerobios gram-positivo y gram-

negativo.

• Bacterias no cubiertas:

• SAMR, VRE, staph coagulasa-

negativa, C. difficile, S. maltophilia, Nocardia

Farmacocinética

Dosis

Inhibidores de b-lactamasas

• Carecen de actividad antibacteriana propia• Inhiben competitivamente a las b-lactamasas• Potencian la actividad de penicilinas y cefalosporinas

Inhibidores de b-lactamasas

• Existen las siguientes combinaciones

– Amoxicilina + ác. Clavulánico

– Ampicilina + sulbactam