apoptosis filemitokondria dan memfasilitasi apoptosis dengan menstimulasi pelepasan sitokrom c....

APOPTOSIS

Dr. Syazili Mustofa, M. Biomed LEKTOR MATA KULIAH ILMU BIOMEDIK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS LAMPUNG

Pendahuluan

• Apoptosis adalah suatu proses kematian sel yang terjadi pada sel tunggal secara terencana yang ditandai dengan gambaran morfologi dan biokimiawi khas sebagai akibat dari inisiasi oleh stimuli fisiologis maupun patologis tanpa menimbulkan reaksi radang (Alison & Saraf,1992; Cotran et al.,1999; Zeiss, 2003).

• Proses apoptosis ini membutuhkan waktu lebih lama dibandingkan dengan nekrosis yaitu sekitar beberapa jam hingga beberapa hari tergantung inisiatornya (Willingham,1999).

• Pada peristiwa apoptosis sitoplasma sel tidak keluar sehingga berbagai respon radang tidak terjadi (Chang & Yang, 2000).

PENDAHULUAN

Proses penting

Apoptosis memiliki peran dalam proses fisiologis autodestruksi seluler yang penting bagi perkembangan, pemeliharaan homeostasis dan pertahanan hospes organisme multiseluler

Proses apoptosis (fase induksi, fase efektor, fase degradasi)

• Pada fase induksi tergantung pada sinyal penyebab kematian yang menstimulasi sinyal proapoptotik dan memulai kaskade. Sinyal penyebab kematian tersebut antara lain reactive oxygen species (ROS) (Deshpande et al., 2000), ceramide (Yoshimura et al.,1998), aktivasi berlebihan dari jalur Ca2+, protein famili B-cell lymphoma-2 (Bcl2) seperti Bcl2 associated x protein (Bax) dan Bcl-2 associated death promotor (Bad).

• Pada fase efektor, sel akan mengalami kematian karena kerja pusat pengatur yaitu mitokondria mengarah pada kematian sel.

Proses apoptosis (fase induksi, fase efektor, fase degradasi)

• fase degradasi melibatkan serangkaian peristiwa yang terjadi baik di sitoplasma maupun di dalam inti sel. Aktivasi caspase terjadi di dalam sitoplasma sedangkan pada inti sel terjadi kondensasi kromatin, selubung inti pecah dan terjadi fragmentasi DNA untuk selanjutnya menjadi apoptotic body yang difagositosis oleh sel sekelilingnya maupun oleh makrofag (Susin et al., 1998).

Sel normal Kondensasi Fragmentasi Badan apoptotik

Sel yang mengalami apoptosis

• Sel terlihat membulat. Hal itu terjadi karena struktur protein yang menyusun cytoskeleton mengalami pemotongan oleh peptidase yang dikenal sebagai caspase. Caspase diaktivasi oleh mekanisme sel itu sendiri.

• Kromatin mengalami degradasi awal dan kondensasi. • Kromatin mengalami kondensasi lebih lanjut dan membentuk

potongan-potongan padat pada membran inti. • Membran inti terbelah-belah dan DNA yang berada didalamnya

terpotong-potong. • Lapisan dalam membransel, yaitu lapisan lipid fosfatidil serin akan

mencuat keluar dan dikenali oleh fagosit dan kemudian sel mengalami fagositosit atau

• Sel pecah menjadi beberapa bagian yang disebut badan apoptosis, yang kemudian akan mengalami fagositosis.

Komponen apoptosis

3 Types of Caspases

• Inflammatory Caspases: -1, -4, and -5

• Initiator Caspases: -2, -8, -9, and -10

– Long N-terminal domain

– Interact with effector caspases

• Effector Caspases: -3, -6, and -7

– Little to no N-terminal domain

– Initiate cell death

Two Caspase Pathways

Extrinsic Pathway

Death Ligand

Death Receptors

Caspases

Cell Death

FAS LIGAND

FADD MENGAKTIVKAN CASPASE

CASPASE SATU MENGAKTIVKAN CASPASE LAIN

JALUR EKSTRINSIK

KEMATIAN SEL

Fas-associated protein with death domain (FADD)

Caspase bentuk inaktiv

Intrinsic Pathway

Mitochondria

Cytochrome C

Apoptosome Complex

Caspases

Cell Death

Two Caspase Pathways

Two Caspase Pathways

Kompleks BCL dan BAX

Inhibisi BCL Aktivasi BAX

CASPASE SATU MENGAKTIVKAN CASPASE LAIN

KEMATIAN SEL Cytocrome _C yang Bocor ke plasma akan dtangkap protein APAF-1

Protein yang berperan dalam jalur intrinsik apoptosis

• Protein antiapotosis: Dua spesies untuk menginhibisi apoptosis adalah protein mitochondrial Bcl-2 dan Bcl-xL, yang dapat menghalangi pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Protein keluarga Bcl mempunyai suatu gugus hidrofob dan terikat di sisi luar permukaan mitokondria dan organel lain seperti inti dan retikulum endoplasma. Protein ini mampu membentuk kanal ion di liposom.

• Protein proapotosis: BAX dan BAD yang mengikat mitokondria dan memfasilitasi apoptosis dengan menstimulasi pelepasan sitokrom C.

Gangguan apoptosis

• Berlebihan : – pada penyakit neurogeneratif misalnya Alzheimer,

Parkinson dan penyakit Huntington, stroke dan amyotrophic lateral sclerosis.

– Penyakit genetik : progeria – Sistem reproduksi : infertilitas pria – Penyakit autoimun

• Berkurang – Keganasan; sel kanker : sel yang kehilangan

kemampuannya untuk melaksanakan apoptosis sehingga proliferasi sel meningkat.