anemia emolitica immunomediata
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ANEMIA EMOLITICA IMMUNOMEDIATA
Donatella LajoloS.Luigi 11-13/01/2006
Anemia emoliticaclearance accelerata delle emazie
circolanti
CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE
• EREDITARIE
Emoglobinopatie, sferocitosi, da deficit enzimatici
• ACQUISITE IMMUNOLOGICHE
Anemie emolitiche alloimmuni (MEN – Reazioni trasfusionali)
ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI
MICROANGIOPATICHE (TTP)MECCANICHEDA PARASSITI (malaria)EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
REAZIONE EMOLITICAIMMUNOMEDIATA
LISI IN VIVO O CLEARANCE ACCELERATA DI EMAZIE
a) TRASFUSE : PER INCOMPATIBILITA’ IMMUNOLOGICA FRA DONATORE E RICEVENTE
b) PROPRIE : PER PRESENZA di ANTICORPI DIRETTI CONTRO UN ANTIGENE PRESENTE SULLE PROPRIE CELLULE (MEA)
REAZIONE EMOLITICA: fisiopatologia
1. Legame antigene-anticorpo
attivazione complemento?
2. Emazie opsonizzate : interazione con/ e attivazione dei
fagociti
recettori Fc –recettori complemento
3. Produzione mediatori dell’infiammazione (CITOCHINE)
sintomi clinici
TRE FASI
REAZIONI EMOLITICHE REAZIONI EMOLITICHE
EMOLISI INTRAVASCOLARE (es.incompatibilità AB0)
Anticorpi fissanti il complemento
Attivazione cascata del complemento C1-C9
EMOLISI EXTRAVASCOLARE
IgG no complemento (es. incompatibilità
IgG +C solo C3b sistema Rh, Duffy)
COMPLEMENTO
• Sistema costituito da 25-30 proteine che si attivano quando un evento scatenante inizia il processo (reaz. Ag-Ac) con una serie di reazioni a cascata e amplificazione del processo iniziale fino alla distruzione della cellula e produzione di numerosi effetti biologici
REAZIONI EMOLITICHEMeccanismi d’azione
EMOLISI INTRAVASCOLARE
ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO
• Classe Ig (IgM –sottoclassi IgG3-1)Classe Ig (IgM –sottoclassi IgG3-1) La combinazione con l’Ag altera la configurazione della La combinazione con l’Ag altera la configurazione della
porzione Fc delle Ig rendendo accessibile il sito di porzione Fc delle Ig rendendo accessibile il sito di attivazione del complemento (Cattivazione del complemento (CHH2 domain)2 domain)
C1 si combina solo con molecole Ig con appropriata C1 si combina solo con molecole Ig con appropriata configurazione della catena pesanteconfigurazione della catena pesante
• Due frammenti Fc viciniDue frammenti Fc vicini• Concentrazione e avidità anticorpi• Numero e distribuzione siti antigenici sulla
membrana
REAZIONI EMOLITICHEMeccanismi d’azione
EMOLISI INTRAVASCOLARE
C1q
C1r
C1q C1s
Potenti effetti proinfiammatori ..
High level response
ATTIVAZIONE COMPLEMENTO effetti biologici
Liberazione anafilotossine C3a C5a
RECETTORI
monociti,macrofagi, neutrofili, piastrine, mast-cells
endotelio, muscolo liscio
EFFETTI
Liberazione di istamina e altri mediatori dell’infiammazione. Liberazione di chinine. Aumento permeabilità vascolare Effetto chemiotattico Contrazione muscolatura liscia.
EMOLISI INTRAVASCOLAREEMOLISI INTRAVASCOLAREPRESENTAZIONE CLINICAPRESENTAZIONE CLINICA
Sintomi iniziali piu’ comuni :•FEBBRE , BRIVIDI•Dolore dolori lombari, toracici,addominali dolore e bruciore al sito della infusione•arrossamento, nausea, vomito, dispnea, ipotensione, oliguria, anuria
•emoglobinemia, emoglobinuria•LDH APTOGLOBINA
EMOLISI INTRAVASCOLAREEMOLISI INTRAVASCOLAREPRESENTAZIONE CLINICAPRESENTAZIONE CLINICA
• Reazioni immediate gia’ dopo l’infusione di piccole quantita’
• Danni correlati con il volume trasfuso
• COMPLICAZIONI
SHOCK
INSUFFICIENZA RENALE
CID
EMOLISI EXTRAVASCOLARE (1)EMOLISI EXTRAVASCOLARE (1)
• Emazie ricoperte solo da IgG• Emazie ricoperte da IgG e C fino allo stadioC3
insufficienti quantità dei componenti dell’attacco terminale per causare la lisi
• Emazie ricoperte solo da complemento stadio C3
SEGNALE PER I MACROFAGI DEL SISTEMA RETICOLOENDOTELIALE
RECETTORI SPECIFICI
EMOLISI EXTRAVASCOLARE (2)
Emazie ricoperte solo da IgG• RIMOSSE PREVALENTEMENTE NELLA
MILZA (90% al primo passaggio)
MACROFAGI 1X106 RECETTORI PER IgG Fc• Fegato molto meno efficiente (stessa quantità di IgG su emazie : rimozione milza 20’/ fegato 5h) MEA pazienti splenectomizzati livello ac/emazie sufficiente per clearance epatica se non riduzione mediante immunosoppressivi
•Importanza classe IgG (IgG3>IgG1 no IgG2 IgG4)
EMOLISI EXTRAVASCOLARE (3) Emazie ricoperte da IgG e C3
Distrutte prevalntemente nel fegato Recettori per C3c Distrutte più rapidamente che se ricoperte SOLO da IgG o
C3b(c3d+C3c) Probabile meccanismo; cellule con C3c sono intrappolate dai
macrofagi e pronte per l’azione dei macrofagi con recettori per IgG citofilici azione congiunta
Importante che le cellule raggiungano il sito con i macrofagi prima che C3bINA agisca clivando il frammento C3c e lasciando solo il frammento C3d
no recettore
EMOLISI EXTRAVASCOLARE
Emazie ricoperte solo da C3
distruzione emazie limitata
REAZIONI TRASFUSIONALI
REAZIONI EMOLITICHE RITARDATE
• SINTOMI SINTOMI febbre, ittero, ANEMIAANEMIA inattesa (7-10gg (7-10gg dopo l’infusione) dopo l’infusione) puo’ essere necessario puo’ essere necessario
talvolta asintomatiche• EZIOLOGIAEZIOLOGIA anticorpi IgG risposta anamnesticarisposta anamnestica
Rh,Kell,Duffy, Kidd Kidd, MNS DAT posit; anticorpi siero - eluato• TERAPIATERAPIA trasfondere trasfondere SANGUE COMPATIBILE!!!!!!!!!!!!!!!!!SANGUE COMPATIBILE!!!!!!!!!!!!!!!!!
TEST DI LABORTORIO PER VALUTARE LA NATURA EMOLITICA DELL’ANEMIA
• EMOCROMO striscio
• RETICOLOCITI
• BILIRUBINA
• LDH
• APTOGLOBINA
CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI
• MEA DA ANTICOCORPI CALDI (70%) Incidenza 1/80.000/anno Optimum di temperatura 37°C
PRIMITIVA (IDIOPATICA)
SECONDARIA Malattie linfoproliferative
Malattie autoimmuni Patologie oncologiche varie
CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI (2)
• MEA DA ANTICORPI FREDDI (20-30%)
Optimum di temperatura 0-4°
PRIMITIVA (IDIOPATICA)
SECONDARIA
malattie linfoproliferative
infezioni
CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE EMOLITICHE AUTOIMMUNI (3)
• EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA A FREDDO (1%)
emolisine bifasiche
infezioni virali e/o batteriche
(sifilide)
• MEA DA FARMACI
TEST DI LABORATORIOSIEROLOGIA
• RICERCA ANTICORPI PRESENTI SULLE EMAZIE
TEST DI COOMBS DIRETTO
eluzione
• RICERCA ANTICORPI DIRETTI VERSO ANTIGENI DELLE EMAZIE LIBERI NEL SIERO
TEST DI COOMBS INDIRETTO
AUTOANTICORPI
• Diretti contro Ag ad alta frequenza• Reagiscono di norma con tutte le emazie test e con le emazie
del paziente • Talvolta mostrano una specificità apparente per il sistema
gruppale Rh• Necessario distinguerli da eventuali alloanticorpi in caso di
trasfusione (es. autoadsorbimento)• ELUATO = metodica che permette di staccare gli anticorpi
adesi alle emazie e di identificarli mediante panel di emazie note e test di Coombs indiretto
Conferma la presenza di anticorpi adesi, evidenzia eventuali specificità, permette di caratterizzare il tipo di MEA
TEST DI COOMBS DIRETTO
! ATTENZIONE
Test di Coombs D positivo non sempre = presenza di autoanticorpi
Reazione trasfusionale emolitica ritardata, MEN, somministrazione di immunoglobuline (IVIG, antiRh),
mieloma multiplo e altre malattie con elevata concentrazione di Ig in circolo
Test di Coombs D positivo non sempre emolisi
MEA: EZIOLOGIA AUTOANTICORPI
• DISORDINE IMMUNOLOGICO associazione con malattie autoimmuni,
associazione con malattie linfoproliferative
ALTERAZIONE DELLA SORVEGLIANZA IMMUNOLOGICA
• PRESENZA DI CLONE MALIGNO DI LINFOCITI B? (ma autoanticorpi anti-emazie sono di
solito policlonali)
MEA DA ANTICORPI CALDIMalattie linfoproliferative CLL,m.di Hodking, LNH, Waldenstrom Malattie autoimmuni SLE, artrite reumatoide, rettocolite ulcerosa… Patologie oncologiche varie
carcinomi, sarcoma di KaposiMalattie da deficit immunologici
AIDS, ipogammaglobulinemia
• Fascia di età di MEA secondarie intorno ai 40aa
• Bambini : primi 4 aa di vita (malattie virali)
MEA DA ANTICORPI CALDI (2)
PRESENTAZIONE CLINICA INSORGENZA INSIDIOSA ( sintomi legati
all’anemia, talora febbre, dolori addominali)INSORGENZA ACUTA EMOLISI
FULMINANTE (pallore, ittero, emoglobinuria,
splenomegalia, rischio per la vita). I sintomi possono essere precipitati da traumi,
infezioni,gravidanza,trauma , interventi chirurgici)
• MEA secondarie: sintomi spesso precedono di mesi o anni la comparsa della malattia
MEA DA ANTICORPI CALDI (3)valutazioni di laboratorio
Hb/Ht molto variabili a seconda della
gravità dell’emolisiMCV elevato reticolocitosi (possibile
reticolocitopenia per inadeguata risposta midollare)
GB : modesta leucocitosiPiastrine: conteggio normale o basso sindrome di EvansMidollo: iperplasia eritroideLDH, bilirubina . Urobilinogeno nelle urineEmoglobinemia, emoglobinuria. Aptoglobina emolisi fulminante
MEA DA ANTICORPI CALDI (4)valutazioni immunoematologiche
• Autoanticorpi + attivi a 37° policlonali• DAT IgG (sottoclassi IgG1-IgG3) IgG+C3 C3 Negativo (raro)
Difficile definire le caratteristiche che distinguono un autoanticorpo patologico che causa emolisi da un autoanticorpo clinicamente non significativo (sottoclasse, concomitante presenza di IgA e IgM, quantità di molecole C sulla membrana, stato funzionale dei monociti e macrofagi ecc.)
MEA DA ANTICORPI CALDI (5)TERAPIA
Dipende dalla gravità dell’emolisi1) Cortisonici Responders: miglioramento entro 1 -3 settimane Riduzione graduale del farmaco, ma di solito è necessaria una terapia di mantenimento2) Splenectomia3) Immunosoppressivi4) Plasmaferesi (risposta limitata ,solo in MEA fulminante)5) Terapia trasfusionale non controindicata ma
limitata a casi di anemia grave con rischio per la vita
Può peggiorare la situazione autoimmunePossibili reazioni per mancato riconoscimento di alloanticorpi (mascherati)Scarsa sopravvivenza delle emazie trasfuse
MEA DA ANTICORPI FREDDI(SINDROME DA AGGLUTININE FREDDE)
PRIMITIVA (IDIOPATICA)
Interessa prevalentemente una fascia di età più elevata (picco di incidenza 70 aa)
SECONDARIA malattie linfoproliferative altre neoplasie ( carc. polm. a cellule squamose,
adenoca. del colon metastatico,..) infezioni (mea transitoria) polmonite da micoplasma mononucleosi CMV, influenza, varicella zoster…
And
amen
to
cron
ico
MEA DA ANTICORPI FREDDI (2)(SINDROME DA AGGLUTININE FREDDE)
• PRESENTAZIONE CLINICA
Forme primitive o secondarie a patologie linfoproliferative
anemia emolitica modesta – pallore e stanchezza
progressione insidiosa
Esacerbazione con esposizione al freddo
Acrocianiosi episodi emolisi acuta
Forme associate a infezioni comparsa in coincidenza con risposta
immunitaria all’agente infettivo ((2-3 settimane dopo inizio) Possibili casi gravi con emoglobinuria e insufficienza renale
transitoria
MEA DA ANTICORPI FREDDI (2)SINDROME DA AGGLUTININE FREDDE)
LABORATORIOFenomeno dell’auto-agglutinazione spesso difficile
eseguire correttamente il conteggio cellulare e lo striscio per valutare la morfologia cellulare.
Riscaldando il campione di sangue spariscono gli aggregati
Striscio periferico: agglutinati, policromasia , anisocitosi, poichilocitosi
Esacerbazioni: aptoglobina LDH emoglobinemia emoglobinuria (emolisi intravascolare)
MEA DA ANTICORPI FREDDI (3)(SINDROME DA AGGLUTININE FREDDE)
IMMUNOEMATOLOGIA
• Anticorpi di norma IgM monoclonali con catene k (policlonali in MEA secondaria a infezioni)
• Reagiscono meglio a 0°-4° ma contrariamente a quelli “benigni” hanno un ampio spettro termico
• IgM si legano alle emazie, nel circolo periferico (28°-31°) fissano il C e iniziano la cascata classica - si dissociano a t° più alte nel circolo centrale.
C
emolisi intravascolare emolisi extravascolare
C1-C9 C3b
MEA DA ANTICORPI FREDDI (4)(SINDROME DA AGGLUTININE FREDDE)
• Test di Coombs D
Solo C3b
• Titolo autoanticorpi freddi circolanti patologici molto elevato (>1:1000 a 4° ma continuano a reagire anche a 30-37°)
• Specificità: antigeni Ii - Pr
MEA DA ANTICORPI FREDDI (2)(SINDROME DA AGGLUTININE FREDDE)
TERAPIA
• EVITARE ESPOSIZIONE AL FREDDO• CORTISONE DI SCARSA EFFICACIA EVENTUALMENTE ALTRI IMMUNOSOPPRESSIVI
• PLASMAFERESI PUO’ ESSERE INDICATA IN CASO DI GRAVE EMOLISI O PROFILATTICAMENTE IN CASO DI INTERVENTI A BASSA TEMPERATURA
• MEA secondarie trattamento delle malattie di base
• TRASFUSIONI limitate a gravi emolisi con rischio per la vitaPossibili reazioni per mancato riconoscimento di alloanticorpi (mascherati)Possibile peggioramento emolisi
RISCALDARE SEMPRE LA LINEA DEL SANGUE E TENERE CALDO IL PAZIENTE
EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA A FREDDO
• Poco frequente• Autoanticorpo IgG BIFASICO (Donath-
Landsteiner)• Patologia acuta e transitoria • Interessa prevalentemente i bambini• Secondaria a infezioni virali• (sifilide)• Emolisi può essere grave con emoglobinemia e
emoglobinuria e sintomi di emolisi intravascolare (febbre, brividi, nausea vomito dolori muscolari)
• Coombs diretto pos. Anti C3
MEA DA FARMACI MECCANISMI (1)
Pennicillina CefalosporineIl farmaco aderisce alla membrana del GR Farmaco (aptene) + GR
Produzione anticorpo contro farmaco+GRClearance extravascolare
Coombs diretto = + anti IgGEluato: negativo con emazie test positivo con emazie coperte dal farmaco
MEA DA FARMACI MECCANISMI (2)
Chinina, chinidina,stibophen,acido paraaminosalicilico• Formazione immunocomplessi
• Il farmaco(aptene) si lega alle proteine plasmatiche
IMMUNOCOMPLESSO aderisce alle emazie attivazione C
• Possibile emolisi intravascolare• Coombs diretto = + anti C
MEA DA FARMACI MECCANISMI (2)
• Alterazione della membrana del GR
Adsorbimento aspecifico di proteine sulla membrana
Coombs diretto:positivo Indiretto: negativo
Eluato negativo
No emolisi
MEA DA FARMACI MECCANISMI (4)
Alpha-metyldopa (aldomet)Alterazione immunologica indotta dal farmaco
Meccanismo non noto• Può alterare la struttura antigenica del GR
(sistema Rh)• Coombs diretto: positivo – Indiretto positivo Eluato positivo• INDISTINGUIBILE DA MEA DA ANTICORPI
CALDI
MEA DA FARMACITERAPIA
• SE PRESENTE EMOLISI CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA (RARA) SOSPENDERE IL FARMACO
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