acidemias orgánicas. ayer hoy y mañana
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David Gil Ortega.Unidad de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátrica HUV Arrixaca. Murcia
Acidemias Orgánicas. Ayer, hoy y mañana
Presidente de AECOM
Introducción
Sir Archibald Edward Garrod (1857-1936)
Fölling (1934): Descripción de fenilcetonuria
Introducción
Dr Victor A. Mckusik:Mendelian Inheritance in Man (MIM) 1966OMIM (1985)(>12.000 genes causantes de enfermedad)
Test de Guthrie (1963, EEUU)
Primer Cribado neonatal
Espectrometría de masas en tandem
HUVA 2006
Clasificación etiopatológica de los ECM
Las acidemias orgánicas
Acid-emias o acid-urias
Un ácido (metilmalónico, propiónico, metilmalónico) se acumula produciendo toxicidad
Acidurias orgánicas
Aciduria isovalérica (AIV) Aciduria propiónica (AP) Aciduria Metilmalónica (AMM) Aciduria glutárica tipo I (AGI)
Metilmalónica, propiónica e isovalérica
Aminoácidos ramificados
Acidemia metilmalónica
Con o sin homocistinuria
Clínica de las acidemias orgánicas
Clínica neonatal precoz ( 70%)
Forma aguda intermitente (desde el año de vida o incluso en niños mayores)
Forma lentamente progresiva con síntomas insidiosos (digestivos, cutáneos, retraso en crecimiento o psicomotor…)
Acidosis, hiperamoniemia, neutropenia, cetonemia, alteración de la función hepática
Deterioro neurológico Dificultad para succión y después coma inexplicado Estados más avanzados:
Problemas neurovegetativos: Anomalias respiratorias, hipo, apnea, bradicardia e hipotermia.
Movimientos involuntarios y cambios en el tono muscular.
MSUD: episodios hipertónicos generalizados, con opistótonos y movimientos de boxeo, pedaleo, elevaciones lentes de los miembros con o sin estimulaciónAcidurias orgánicas: hipotonía axial + hipertonía de miembros con temblores rápidos y descargas micolónicasOlor característico: MSUD, Isovalérica, glutárica
Protocolo inicial en RN con sospecha de ECM
Deshidratación
Las GEA pueden causar descompensación de ECM Algunas ECM pueden cursar con deshidratación
ECM de causa intestinal ( déficit de isomaltasa sucrasa, diarrea clorada congétita, déficit de lactasa)
Acidurias orgánicas (producen poliuria y glucosuria) Disfunción tubular renal (Acidosis tubular tipo I, II, II, Fanconi
Bickel, diabetes insípida nefrógénica, cistinosis, Disfunción suprarrenal: HSPR, hipoaldosteronismo, oxidación
de ácidos grasos. Fibrosis quística
Desmedro, alimentación deficiente, anorexia, polidipsia, poliuria, sd pierdesal
Manifestaciones gastroenterológicas
Anorexia, desmedro, osteoporosis, vómitos crónicos. Por afectación de función digestiva o pancreática (diarrea
clorada congénita, def lactasa, isomaltosa, abetalipoproteinemia, etc)
Por trastornos sistémicos (inmunodeficiencia, hipotonía generalizada, anorexia).
Por mecanismos desconocidos. Frecuente necesidad de nutrición enteral
Dolor abdominal
Con síntomas digestivos: Diarrea (lactasa, sucrasa-isomaltasa) PseudoCrohn (Glucogenosis Ib, Transportador de carnitina) Hepatoesplenomegalia (hemocromatosis, mevolonato cinasa,
esteres de colestero, Lipoprotein lipasa, intolerancia lisinurica) Vómitos, cetoacidosis (acidurias orgánicas, ECU, defectos
de CR y cetolisis) Con neuropatía o síntomas psiquiátricos:
Porfiria, tirosinemia tipo I, OTC tardia Con anemia
Anemia drepanocítica, Hemogloblinuria paroxística nocturna, esferocitosis, coproporfiria, …
Trastornos cardiacos y arritmias
Cardiomiopatía: Pompe, OAG de cadena larga, deficit de acil CoA deshidrogenasa, AMM,AP y CR.
Derrame cardiaco: defectos de glicosilación, aciduria glutárica tipo II tardía.
Arritmias: Disfunción suprarrenal (hiperK) Hipoparatiroidismo (hipocalcemia) Deficit/dependencia de tiamina WPW (glucogenosis) Oxidación de ácidos grasos
107 pacientes con OAG: 37 con arritmias y en 20 fue el MC (Saudubray 1999)
Manifestaciones nefrológicas
Orina: Color anormal:
• Alcaptonuria ( negro)• Indicanuria (azul)• Mioglobinuria y porfirias (rojo)
Olor anormal:• Pescado: dimetilglicina deshidrogenasa y trimetil aminuria• Gato: 3 OH-3Crotonilglicinuria• Pies sudados: Glutárica tipo II e Isovalérica• Jarabe de arce: MSUD• Húmedo o ratones: fenilcetonuria.• Col hervida: tirosinemia I.
Manifestaciones nefrológicas Nefrolitiasis/nefrocalcinosis:
Deficiencia de APTR (2-8 dihidroxi adenina) Cistinuria (cistina) Hiperparatiroidismo hereditario (calcio) Hipouricemia renal hereditaria, superactividad de PRPP sintetasa y Lesh-
Nyham (úrico) Hiperoxaluria tipos I y II (oxálico) Deficiencia de cofactor de molibdeno (xantina) Nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (uromodulina) Acidosis tubular renal tipo I
Riñones poliquísticos: Sd TCG, aciduria glutárica tipoII, CPT II y Zellweger
Tubulopatía: Sd Fanconi (fructosa, galactosa, Tirosinemia, CR IV, GLUT II, Lowe,
Cistinosis) Acidosis tubular renal I/II: PC, AMM, Glucogenosis I, CPT I.
Sd Hemolítico urémico: Metabolismo de cobalamina (CblC,CblG) Sd nefrótico: CR Nefropatía tubulointersticial: AMM, Glucogenosis tipo I, CR.
Manifestaciones endocrinológicas Hipoglucemia:
Hiperinsulinismo Glucogenosis Beta-oxidación de ácidos grasos Trastornos del ciclo de la carnitina Trastornos de la glicosilación (TGC) Intolerancia a fructosa Tirosinemia Aciduria orgánica
Diabetes: sobrecarga hierro, Enf mitocondriales, DM sensible a tiamina Hipotiroidismo: Enf mitocondriales, cistinosis, hpoxaluria primaria,
Allan-Herndon-Dudley Hipogonadismo: galactosemia, TGC, cistinosis y sobrecarga Fe
¿Fertilidad, reproducción, metab óseo?
Manifestaciones hematologicas Acantocitosis
Wolman, CblC, abetalipoproteinemia. Anemias microcíticas
Aciduria orótica, metab de cobalamina, folato, Pearson CR. Anemias por otros mecanismos:
Carnitina, porfirias, abetalipoproteinemia, galactosemia, hemocromatosis, wilson, wolman, LCAT.
Pancitopenias y leucopenias: Pearson, Johanso-Blizzard Glucogenosis Ib, Metabolismo de la cobalamina Acidemias orgánicas
Hemofagocitosis (lnt lisinurica, Nieman Pick, Gaucher)
Manifestaciones dermatologicas Signos capilares
Alopecia (acrodermatitis EP, profiria EP, AMM y AP, deficit de Zn) Pelo frágil (aciduria arginosuccínica, Menkes, citrulinemia) Pelos retorcidos (Menkes, Netherton) Tricorresis nudosa (argininemia, aciduria Arginosuccínica,
Menkes, Netherton, Intol lisinúrica) Hiperqeratosis/ictiosis (tirosinemia tipoII, Ictiosis, etc) Lesiones veisculobullosas (acrodermatitis EP, def de
biotinidasda, AMM, AP por deficit de isoleucina, def de Zn) Exantemas y Fotosensibilidad (Harpnup, porfirias, CR) Nódulos, xantomas (dislipemias, ApoCII, etc)
Diagnóstico de las acidemias orgánicas
Sospecha clínica
Estudio con ácidos orgánicos en sangre y orina .
Confirmación con: Estudio de actividad enzimática en fibroblastos (piel) Estudio genético (permite consejo genético)
Perfil de acilcarnitinas.
Diagnóstico bioquímico específico de los ECM
Tratamiento de acidurias orgánicas.
Fase inicial aguda RN con cuadro de acidosis o niño en descompensación Mantener constantes vitales (UVI), corregir acidosis
grave y rehidratar forzando diuresis (AMM) Depuración extrarrenal (sobre todo AP) Detoxificadores fisiológicos:
• Carnitina 200-400 mg/kg/d• L-glicina 250 mg/día (AIV)
Promover anabolismo Metronidazol 20 mg/kg/d para inhibir propionato
Acidurias orgánicas: Tratamiento dietético
Limitar aporte proteico de forma individual cantidad que no altera amonio o gasometría (20-30 g/día) Ingesta de valina (AP y AMM) Ingesta de leucina (AIV)
Suplementos especiales de aminoácidos/proteinas exentas: AP y AMM: exentos de valina, isoleucina, treonina y
metionina. Suelen precisar NE por SNG o SGT. AIV: exentos de leucina.
Inhibir el catabolismo. Necesidades hidricas aumentadas. Cofactores y detoxificantes:
Biotina 10-20 mg/kg/d (Forma vitaminosensible de AP) Hidroxi B12 1-5 mg/semana/IM (Forma vitamino sensible de
AMM) Carnitina y Glycina (AIV en cualquier caso)
Aciduria glutárica tipo I
Crisis encefalopática agudaDestrucción y necrosis de los ganglios basales
Aciduria glutárica tipo I: manejo dietético
Suplementos de L-Carnitina Tratamiento dietético:
Dieta baja en lisina/triptófano • Nunca exenta!!• No eficaz.• Se recomienda los primeros 6 años
Limitar proteinas a 1.5 g/kg/d Riboflavina en formas vitamino sensibles.
Régimen de emergencia: Suspender ingesta de proteinas naturales y
reintroducirlas progresivamente en 24 h. Ingesta calórica x1.5: SRO + DMT Doblar dosis de carnitina (200 mg/kg/d)
Las acidemias en el periodo pre- y post - cribado
70-80% sintomas neonatales precoces. Elevada mortalidad. Secuelas (encefalopatía y RM).
Cribado ampliado ( Murcia 2007)
Proyecto de Cartera Básica del SNS
PKU e HC.
Fibrosis quística.
Def acilCoA-desHasa de cadena media (MCADD) Def 3-OH-acilCoA-desHasa de cadena larga (LCHADD) Acidemia glutárica tipo I (GA-I)
Anemia Falciforme
9 CCAA + INGESA.
14 CCAA+ INGESA.
3 CCAA
Todos centros Nov 2013
Cambios en la presentación clínica
Formas asintomáticas al diagnóstico: Mejora el pronóstico de la enfermedad Distinta percepción de la enfermedad (médico, familia)
Formas sintomáticas Formas de aparición neonatal precoz: OTC, MMA, etc. Retraso en el diagnóstico de confirmación. Complicaciones durante el seguimiento.
Formas menores de enfermedades graves (HFB, MMA, ..) Detección de anomalías metabólicas de historia natural n.c.
Qué tratar? Cuándo y cómo?
Limitaciones de CN en MMA.
Mejora el pronóstico?
Falsos positivos: otras causas de C3 aumentado Distintas causas de AMM. Acidemia propiónica Deficiencia múltiple de carboxilasa Ictericia hemolítica del RN Hijos de madre con déficit de B12/vegetarianas Niños sanos
Falsos negativos
Paciente ID Origen
C3 (uM) C3/C2
MMA (mmol / mol Creat)
Dieta vegetaria
na Diagnóstico Mutación
< 2,85 < 0,13 vn<20
1 EAX Marruecos 6.79 0.43 No disponible No MUT- A302P A302P
2 HAL España 6.36 0.47 504 No MUT- R616C N720SfsX14
3 EMB Ecuador 6.19 0.62 147.7 Sí MUT- A324T A676T
4 CCH España 2.99 0.17 49.6 No MUT (0) R152X R326K;A499T
5 NEG España 4.17 0.14 152 No MMAB (CblB) H183L R190 dup
6 IBX Nigeria 7.47 0.49 464.2 No MMACHC (CblC)R91fs/
Q131delc.291dupA/c,391
7 IG España 3.71 0.19 340.4 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.R91fs
8 MEK Marruecos 6.24 0.21 1197.5 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.L116P
9 WEK Marruecos 2.85 0.13 793 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.L116P
10 AM Marruecos 2.9 0.32 166 Si Madre con déficit de B12
11 DCS Ecuador 4.7 0.35 63 No Falso positivo
12 GPM España 6.1 0.41 357 No Madre con déficit de B12
13 JSS Ecuador 4.3 0.4 39.7 ¿Sí? ¿Falso positivo?
14 RLB España 3.79 0.3 565.2 No Madre con anemia perniciosa
15 JMS España 5 0.24 24.7 SÍ Madre con déficit de fólico
Otros parámetros analizados/no mostrados: C3/C16, presencia de tiglilglicina, Metilcítrico, OH propiónico, Homocistina.
T-Student C3Media 5.19
Media 4.46
p 0.33861383
T-Student MMAMedia 456
Media 202
p 0.14509855
Conclusiones
• Las acidemias orgánicas son un grupo complejo de enfermedades.
• Cada paciente tendrá una clínica y un pronóstico distinto
• La mayoría de los pacientes pueden beneficiarse de • Un diagnóstico precoz• Un tratamiento dietético y farmacológico• Un seguimiento en una unidad específica.
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
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