David Gil Ortega.Unidad de Gastroenterología,

Hepatología y Nutrición Pediátrica HUV Arrixaca. Murcia

Acidemias Orgánicas. Ayer, hoy y mañana

Presidente de AECOM

Introducción

Sir Archibald Edward Garrod (1857-1936)

Fölling (1934): Descripción de fenilcetonuria

Introducción

Dr Victor A. Mckusik:Mendelian Inheritance in Man (MIM) 1966OMIM (1985)(>12.000 genes causantes de enfermedad)

Test de Guthrie (1963, EEUU)

Primer Cribado neonatal

Espectrometría de masas en tandem

HUVA 2006

Clasificación etiopatológica de los ECM

Nombre

Grupo IIncluye enfermedades en las que se altera la síntesis o el catabolismo de moléculas complejas.Los síntomas son permanentes, progresivos, independientes de procesos intercurrentesy no están relacionados con la ingesta de alimentos. Clásicamente, estas enfermedadeshan sido definidas como enfermedades de depósito o tesaurismosis. Tienenun desarrollo insidioso y pueden afectar a cualquier órgano o función del niño, aunquesuelen implicar al hígado y al bazo, produciendo hepatoesplenomegalia progresiva por elacúmulo de sustancias; al sistema nervioso central, ocasionando retraso mental, convulsiones,etc.; al músculo tanto esquelético como cardiaco, produciendo hipotonía y/omiocardiopatía; y por último al riñón, en el que producen un fallo renal o una tubulopatía.No existen formas agudas neonatales, aunque en ocasiones la alteración metabólica haceque, en el momento del nacimiento, los pacientes presenten estigmas propios de laenfermedad a través de un síndrome polimalformativo, como es el caso del síndrome deSmith-Lemli-Opitz.La mayoría de estas enfermedades no van a tener tratamiento dietético, aunque en algunasya se ha comenzado la dietoterapia, como por ejemplo en las enfermedades peroxisomales(síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia), en las que se está aplicandotratamiento con ácido docosohexanoico (DHA) (12), o en el Síndrome de Smith-Lemli-Opitz, en el que se administra colesterol a grandes dosis (13).Grupo IIEn este grupo se integran los trastornos que provocan una intoxicación aguda y progresiva.Presentan tres formas, según la edad de debut: una precoz o neonatal, una intermediao del lactante, y por último, una forma tardía que puede aparecer en el niño mayore incluso en la edad adulta. En este grupo predomina la afectación neurológica, seguidade la del hígado y la del músculo. Tanto la intensidad del cuadro clínico como la edad dedebut van a depender de la mutación genética y del porcentaje de actividad enzimáticaresidual.Grupo IIIEste grupo comprende los EIM con síntomas debidos en gran parte a una deficiencia de laproducción o de la utilización de la energía. La clínica es compatible con un fallo multiorgánicogeneral, con afectación del hígado, hipotonía, fallo de medro y miopatía. Clínicamente,suelen aparecer cuando confluyen una serie de factores desencadenantes: vómitos, fiebre,ayuno prolongado, baja ingesta, etc., que generan en el paciente una necesidad deutilizar las vías metabólicas alternativas, las cuales no están optimizadas. Es característicoque los niños presenten varias crisis que acompañan a dichos factores desencadenantes.

Las acidemias orgánicas

Acid-emias o acid-urias

Un ácido (metilmalónico, propiónico, metilmalónico) se acumula produciendo toxicidad

Acidurias orgánicas

Aciduria isovalérica (AIV) Aciduria propiónica (AP) Aciduria Metilmalónica (AMM) Aciduria glutárica tipo I (AGI)

Metilmalónica, propiónica e isovalérica

Aminoácidos ramificados

Acidemia metilmalónica

Con o sin homocistinuria

Clínica de las acidemias orgánicas

Clínica neonatal precoz ( 70%)

Forma aguda intermitente (desde el año de vida o incluso en niños mayores)

Forma lentamente progresiva con síntomas insidiosos (digestivos, cutáneos, retraso en crecimiento o psicomotor…)

Acidosis, hiperamoniemia, neutropenia, cetonemia, alteración de la función hepática

Deterioro neurológico Dificultad para succión y después coma inexplicado Estados más avanzados:

Problemas neurovegetativos: Anomalias respiratorias, hipo, apnea, bradicardia e hipotermia.

Movimientos involuntarios y cambios en el tono muscular.

MSUD: episodios hipertónicos generalizados, con opistótonos y movimientos de boxeo, pedaleo, elevaciones lentes de los miembros con o sin estimulaciónAcidurias orgánicas: hipotonía axial + hipertonía de miembros con temblores rápidos y descargas micolónicasOlor característico: MSUD, Isovalérica, glutárica

Protocolo inicial en RN con sospecha de ECM

Deshidratación

Las GEA pueden causar descompensación de ECM Algunas ECM pueden cursar con deshidratación

ECM de causa intestinal ( déficit de isomaltasa sucrasa, diarrea clorada congétita, déficit de lactasa)

Acidurias orgánicas (producen poliuria y glucosuria) Disfunción tubular renal (Acidosis tubular tipo I, II, II, Fanconi

Bickel, diabetes insípida nefrógénica, cistinosis, Disfunción suprarrenal: HSPR, hipoaldosteronismo, oxidación

de ácidos grasos. Fibrosis quística

Desmedro, alimentación deficiente, anorexia, polidipsia, poliuria, sd pierdesal

Manifestaciones gastroenterológicas

Anorexia, desmedro, osteoporosis, vómitos crónicos. Por afectación de función digestiva o pancreática (diarrea

clorada congénita, def lactasa, isomaltosa, abetalipoproteinemia, etc)

Por trastornos sistémicos (inmunodeficiencia, hipotonía generalizada, anorexia).

Por mecanismos desconocidos. Frecuente necesidad de nutrición enteral

Dolor abdominal

Con síntomas digestivos: Diarrea (lactasa, sucrasa-isomaltasa) PseudoCrohn (Glucogenosis Ib, Transportador de carnitina) Hepatoesplenomegalia (hemocromatosis, mevolonato cinasa,

esteres de colestero, Lipoprotein lipasa, intolerancia lisinurica) Vómitos, cetoacidosis (acidurias orgánicas, ECU, defectos

de CR y cetolisis) Con neuropatía o síntomas psiquiátricos:

Porfiria, tirosinemia tipo I, OTC tardia Con anemia

Anemia drepanocítica, Hemogloblinuria paroxística nocturna, esferocitosis, coproporfiria, …

Trastornos cardiacos y arritmias

Cardiomiopatía: Pompe, OAG de cadena larga, deficit de acil CoA deshidrogenasa, AMM,AP y CR.

Derrame cardiaco: defectos de glicosilación, aciduria glutárica tipo II tardía.

Arritmias: Disfunción suprarrenal (hiperK) Hipoparatiroidismo (hipocalcemia) Deficit/dependencia de tiamina WPW (glucogenosis) Oxidación de ácidos grasos

107 pacientes con OAG: 37 con arritmias y en 20 fue el MC (Saudubray 1999)

Manifestaciones nefrológicas

Orina: Color anormal:

• Alcaptonuria ( negro)• Indicanuria (azul)• Mioglobinuria y porfirias (rojo)

Olor anormal:• Pescado: dimetilglicina deshidrogenasa y trimetil aminuria• Gato: 3 OH-3Crotonilglicinuria• Pies sudados: Glutárica tipo II e Isovalérica• Jarabe de arce: MSUD• Húmedo o ratones: fenilcetonuria.• Col hervida: tirosinemia I.

Manifestaciones nefrológicas Nefrolitiasis/nefrocalcinosis:

Deficiencia de APTR (2-8 dihidroxi adenina) Cistinuria (cistina) Hiperparatiroidismo hereditario (calcio) Hipouricemia renal hereditaria, superactividad de PRPP sintetasa y Lesh-

Nyham (úrico) Hiperoxaluria tipos I y II (oxálico) Deficiencia de cofactor de molibdeno (xantina) Nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (uromodulina) Acidosis tubular renal tipo I

Riñones poliquísticos: Sd TCG, aciduria glutárica tipoII, CPT II y Zellweger

Tubulopatía: Sd Fanconi (fructosa, galactosa, Tirosinemia, CR IV, GLUT II, Lowe,

Cistinosis) Acidosis tubular renal I/II: PC, AMM, Glucogenosis I, CPT I.

Sd Hemolítico urémico: Metabolismo de cobalamina (CblC,CblG) Sd nefrótico: CR Nefropatía tubulointersticial: AMM, Glucogenosis tipo I, CR.

Manifestaciones endocrinológicas Hipoglucemia:

Hiperinsulinismo Glucogenosis Beta-oxidación de ácidos grasos Trastornos del ciclo de la carnitina Trastornos de la glicosilación (TGC) Intolerancia a fructosa Tirosinemia Aciduria orgánica

Diabetes: sobrecarga hierro, Enf mitocondriales, DM sensible a tiamina Hipotiroidismo: Enf mitocondriales, cistinosis, hpoxaluria primaria,

Allan-Herndon-Dudley Hipogonadismo: galactosemia, TGC, cistinosis y sobrecarga Fe

¿Fertilidad, reproducción, metab óseo?

Manifestaciones hematologicas Acantocitosis

Wolman, CblC, abetalipoproteinemia. Anemias microcíticas

Aciduria orótica, metab de cobalamina, folato, Pearson CR. Anemias por otros mecanismos:

Carnitina, porfirias, abetalipoproteinemia, galactosemia, hemocromatosis, wilson, wolman, LCAT.

Pancitopenias y leucopenias: Pearson, Johanso-Blizzard Glucogenosis Ib, Metabolismo de la cobalamina Acidemias orgánicas

Hemofagocitosis (lnt lisinurica, Nieman Pick, Gaucher)

Manifestaciones dermatologicas Signos capilares

Alopecia (acrodermatitis EP, profiria EP, AMM y AP, deficit de Zn) Pelo frágil (aciduria arginosuccínica, Menkes, citrulinemia) Pelos retorcidos (Menkes, Netherton) Tricorresis nudosa (argininemia, aciduria Arginosuccínica,

Menkes, Netherton, Intol lisinúrica) Hiperqeratosis/ictiosis (tirosinemia tipoII, Ictiosis, etc) Lesiones veisculobullosas (acrodermatitis EP, def de

biotinidasda, AMM, AP por deficit de isoleucina, def de Zn) Exantemas y Fotosensibilidad (Harpnup, porfirias, CR) Nódulos, xantomas (dislipemias, ApoCII, etc)

Diagnóstico de las acidemias orgánicas

Sospecha clínica

Estudio con ácidos orgánicos en sangre y orina .

Confirmación con: Estudio de actividad enzimática en fibroblastos (piel) Estudio genético (permite consejo genético)

Perfil de acilcarnitinas.

Diagnóstico bioquímico específico de los ECM

Tratamiento de acidurias orgánicas.

Fase inicial aguda RN con cuadro de acidosis o niño en descompensación Mantener constantes vitales (UVI), corregir acidosis

grave y rehidratar forzando diuresis (AMM) Depuración extrarrenal (sobre todo AP) Detoxificadores fisiológicos:

• Carnitina 200-400 mg/kg/d• L-glicina 250 mg/día (AIV)

Promover anabolismo Metronidazol 20 mg/kg/d para inhibir propionato

Acidurias orgánicas: Tratamiento dietético

Limitar aporte proteico de forma individual cantidad que no altera amonio o gasometría (20-30 g/día) Ingesta de valina (AP y AMM) Ingesta de leucina (AIV)

Suplementos especiales de aminoácidos/proteinas exentas: AP y AMM: exentos de valina, isoleucina, treonina y

metionina. Suelen precisar NE por SNG o SGT. AIV: exentos de leucina.

Inhibir el catabolismo. Necesidades hidricas aumentadas. Cofactores y detoxificantes:

Biotina 10-20 mg/kg/d (Forma vitaminosensible de AP) Hidroxi B12 1-5 mg/semana/IM (Forma vitamino sensible de

AMM) Carnitina y Glycina (AIV en cualquier caso)

Aciduria glutárica tipo I

Crisis encefalopática agudaDestrucción y necrosis de los ganglios basales

Aciduria glutárica tipo I: manejo dietético

Suplementos de L-Carnitina Tratamiento dietético:

Dieta baja en lisina/triptófano • Nunca exenta!!• No eficaz.• Se recomienda los primeros 6 años

Limitar proteinas a 1.5 g/kg/d Riboflavina en formas vitamino sensibles.

Régimen de emergencia: Suspender ingesta de proteinas naturales y

reintroducirlas progresivamente en 24 h. Ingesta calórica x1.5: SRO + DMT Doblar dosis de carnitina (200 mg/kg/d)

Las acidemias en el periodo pre- y post - cribado

70-80% sintomas neonatales precoces. Elevada mortalidad. Secuelas (encefalopatía y RM).

Cribado ampliado ( Murcia 2007)

Proyecto de Cartera Básica del SNS

PKU e HC.

Fibrosis quística.

Def acilCoA-desHasa de cadena media (MCADD) Def 3-OH-acilCoA-desHasa de cadena larga (LCHADD) Acidemia glutárica tipo I (GA-I)

Anemia Falciforme

9 CCAA + INGESA.

14 CCAA+ INGESA.

3 CCAA

Todos centros Nov 2013

Cambios en la presentación clínica

Formas asintomáticas al diagnóstico: Mejora el pronóstico de la enfermedad Distinta percepción de la enfermedad (médico, familia)

Formas sintomáticas Formas de aparición neonatal precoz: OTC, MMA, etc. Retraso en el diagnóstico de confirmación. Complicaciones durante el seguimiento.

Formas menores de enfermedades graves (HFB, MMA, ..) Detección de anomalías metabólicas de historia natural n.c.

Qué tratar? Cuándo y cómo?

Limitaciones de CN en MMA.

Mejora el pronóstico?

Falsos positivos: otras causas de C3 aumentado Distintas causas de AMM. Acidemia propiónica Deficiencia múltiple de carboxilasa Ictericia hemolítica del RN Hijos de madre con déficit de B12/vegetarianas Niños sanos

Falsos negativos

Paciente ID Origen

C3 (uM) C3/C2

MMA (mmol / mol Creat)

Dieta vegetaria

na Diagnóstico Mutación

      < 2,85 < 0,13 vn<20    

1 EAX Marruecos 6.79 0.43 No disponible No MUT- A302P A302P

2 HAL España 6.36 0.47 504 No MUT- R616C N720SfsX14

3 EMB Ecuador 6.19 0.62 147.7 Sí MUT- A324T A676T

4 CCH España 2.99 0.17 49.6 No MUT (0) R152X R326K;A499T

5 NEG España 4.17 0.14 152 No MMAB (CblB) H183L R190 dup

6 IBX Nigeria 7.47 0.49 464.2 No MMACHC (CblC)R91fs/

Q131delc.291dupA/c,391

7 IG España 3.71 0.19 340.4 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.R91fs

8 MEK Marruecos 6.24 0.21 1197.5 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.L116P

9 WEK Marruecos 2.85 0.13 793 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.L116P

10 AM Marruecos 2.9 0.32 166 Si Madre con déficit de B12    

11 DCS Ecuador 4.7 0.35 63 No Falso positivo    

12 GPM España 6.1 0.41 357 No Madre con déficit de B12    

13 JSS Ecuador 4.3 0.4 39.7 ¿Sí? ¿Falso positivo?    

14 RLB España 3.79 0.3 565.2 No Madre con anemia perniciosa    

15 JMS España 5 0.24 24.7 SÍ Madre con déficit de fólico    

Otros parámetros analizados/no mostrados: C3/C16, presencia de tiglilglicina, Metilcítrico, OH propiónico, Homocistina.

T-Student C3Media 5.19

Media 4.46

p 0.33861383

T-Student MMAMedia 456

Media 202

p 0.14509855

Conclusiones

• Las acidemias orgánicas son un grupo complejo de enfermedades.

• Cada paciente tendrá una clínica y un pronóstico distinto

• La mayoría de los pacientes pueden beneficiarse de • Un diagnóstico precoz• Un tratamiento dietético y farmacológico• Un seguimiento en una unidad específica.

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN