1. fisiopatología del cáncer de mama - dr. josé carlos revilla l

FISIOPATOLOGIA CANCER DE MAMA

Dr. José Carlos Revilla L.ONCOLOGO MEDICO

HNDAC

Lima 07 Marzo 2011

Cáncer es una enfermedad crónica caracterizada por una sustancial alteración en los patrones saludables de expresión génica

Jones PA,Baylin SB. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat Rev Genet 2002;3:415-28

Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000

Cancer

Unlimited cell growth

Insensitivity to antigrowth signals

Reduced sensitivity to apoptosis

Limitless replicative potential

Development and maintenance of vasculature (angiogenesis)

Invasion and metastasis

Hallmarks de cancer

• Alta variabilidad entre pacientes.

• Tasa de crecimiento relativamente baja.

• Sobrevida media sin tratamiento: 2.8 años.

• Habitualmente esta presente varios años antes del diagnostico.

• Periodo pre-clínico prolongado permite detección temprana.

CÁNCER DE MAMAHistoría Natural

Henderson IC. American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;198-219.

• Edad• Historia familiar de

cáncer de mama• Historia personal previa

de cáncer de mama• Exposición

incrementada a los estrógenos

- Menarquía temprana

- Menopausia tardía

- Terapia de reemplazo hormonal

• Nuliparidad (no hijos)• Primer embarazo

después de los 30 años

• Dieta y estilo de vida– Obesidad,– Ejercicios– Consumo de alcohol

CÁNCER DE MAMAFactores de Riesgo

Henderson IC. American Cancer Society Textbook of Clinical Oncology. 1995;198-219.

Familiar en Primer Grado – Premenopáusica al diagnostico RR 3.0– Enfermedad Bilateral RR 5.0– Premenopáusica y enfermedad bilateral RR 9.0– Posmenopáusica al diagnostico RR 1.5

Familiar en Segundo Grado - Premenopáusica al diagnostico RR 1.2- Posmenopáusica al diagnostico No incremento

del riesgo

Veronesi V, Maisonneuve P, Costa A, et al: Prevention of breast cancer with tamoxifen: Preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomised women. Lancet1998;352:93. Hartmann LC, Schaid DJ,Woods JE, et al: Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in women with a family history of breast cancer.N Engl J Med 1999;340:77. McDonnell SK, Schaid DJ,Myers JL, et al: Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:3938. Hoogerbrugge N, Bult P, de Widt-Leveit LM, et al: High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. J Clin Oncol 2003;21:41.

HISTORIA FAMILIAR DE CÁNCER DE MAMA

MODELO DE GAIL

Projecting Individualized Probabilities of Developing Breast Cancer for White Females...Gail et al. J. Natl. Cancer Inst..1989; 81: 1879-1886

Dr. Mitchell H. Gail

1. Edad <50 ≥502. Edad menarquía3. Edad 1er nacimiento vivo4. No Biopsias previas5. No familiares 1er grado con CM

Edad del tejido mamario

• CM Familiar : Múltiples miembros de la familia afectados y el factor de riesgo es primariamente genético.

• CM Esporádico : Factores de riesgo primariamente relacionados a exposición a estrógenos.

GENERALIDADES

ES EL CANCER DE MAMAUNA SOLA ENFERMEDAD ?

•Crecimiento Ilimitado

Alteraciones Genéticas en Cáncer de Mama

Gen Clase FunciónInvolucradoerb B-2 Oncogen Receptor de Fact.

CrecimientoerbB-1 Oncogen Receptor de F.C.myc Oncogen Regulador ciclo

Celular y apoptosisRE/RP Oncogen Candidatoc-Ras Oncogen Transduccion señalp27 Gen supresor G1p53 Gen supresor Apoptosis y

Reparación DNABRCA1 Gen supresor ?BRCA2 Gen supresor ??

Modo de Acción del Estradiol (SERM)

Estradiol

CoactivatorAF1

EREE

E+

AF1 + AF2

ACTIVE

Receptordimerization

Nuclear localization offully active ER

to ERE

Coactivator

ERE RNAPOLII

TRANSCRIPCIONACTIVADATOTALMENTE(división célula tumoral)AF1 and AF2

recruit coactivators

E

AF2

AF1

E

Adapted from: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.Adapted from: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

Sobrevida y estado del receptor estrogénico

p<0.0001

So

bre

vid

a ac

um

ula

da

Días

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00 1,000 2,000 3,000 4,000 5,000

ER positivo

ER negativo

Hormonal Therapy of Breast Cancer

HYPOTHALAMUS

GnRH ADRENAL

PITUITARY

Gonadotropins

OVARY Androgens--------------------->Estrogen

SERMS (Tamoxifen)

BREAST CANCER (Fulvestrant)

Aromatase inhibitors

LHRH agonists

CELULA NORMAL

HERHER22

gene HER2

proteÍna HER2

CELULA CANCEROSA DEMAMA

Amplificación genéticay sobreexpresión de

la proteína HER2(10 a 100 veces)

HERHER22

HERHER22HERHER

22HERHER22HERHER22

HERHER22

HERHER22

HERHER22

HER 2

HER2 Protein Overexpression Associated with Poor Prognosis and Shortened Survival5

Approximately 25% of breast cancers are HER2-positive1

In retrospective studies, HER2 was found to be associated with6-9

— Shortened survival6,7

— More rapid tumor progression8

— Increased relapse rate; shorter time to relapse6,7

— Poor responses to standard therapies9

Courtesy of José Baselga

Signal transduction

Signal transduction

Celldeath

MAbs TKIsToxin

conjugates Antisense

Proteinsynthesis

KKKK

Ligand

KK TKIKK

Ligand Ligand Ligand

Anti-EGFR Approaches

Dennis Slamon, M.D., Ph.D.

DROGAS QUE SON ESPECIFICAMENTE DISEÑADAS PARA BLOQUEAR UNO O MAS MECANISMOS CRITICOS INVOLUCRADOS EN EL CRECIMIENTO DE LA CELULA NEOPLASICA O EN EL DESARROLLO DE LAS METASTASIS

TERAPIA BLANCO

Geyer C, et al. NEJM 2006;355:2733-2743.

En 1975 César Milstein y Georges Köhler

crearon los ANTICUERPOS MONOCLONALES.

Recibieron el Premio Nobel en 1984.

Georges Köhler (1946–1995)César Milstein (1927–2002)

Niels Jerne (1911–1994)

• Inmortalidad Funcional

( Evasión de Apoptosis y de envejecimiento)

Policía molecular

Parada en G1y estimulación

de la reparación

Apoptosis

p53

Daños y rupturas en el DNA

Dañomoderado

DañoMuy severo

Caspase Activation

Cell Death

Via Común Final-Apoptosis

Cytochrome c

Apoptosis e Indice de Proliferación

como marcadores pronósticos/predictivos

• Apoptosis es un factor clave en la respuesta de tumores a la quimioterapia

• Los tumores pueden tener:– Alta tasa de apoptosis: HER 2+, G3 , p53 + – Baja tasa de apoptosis: Bcl-2, ER+ – Efecto de quimioterapia

• Incremento apoptosis a las 24 horas• Disminución Ki 67 a los 30 días

Cleator A et al. Endocrine-Related Cancer 2002

Locally advanced/inflammatory breast cancers treated with intensive epirubicin-

based neodyuvant chemotherapy: are there molecular markers in the primary tumour that

predict for 5-years clinical outcome?

Bonnefoi et al:

EORTC-NCIC-SAKK Study

Annals of Oncology 14:406-413, 2003

Overall survival of patients according to p53 status defined by immunohistochemistry

0 1 2 3 4 5 6 7 8(years)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

p53 negativep53 positive

P = .002

Pro

gre

ssio

n-fr

ee S

urvi

val (

%)

O N Number of patients at risk:57 126 122 105 93 78 55 25 434 53 48 34 25 20 15 4 0

• Angiogenesis

• Invasión

• Metástasis

ONCOLOGIABiología de Cancer

TRANSFORMATION ANGIOGENESISMOTILITY & INVASION

Capillaries,Venules, Lymnphatics

ADHERENCE

ARREST INCAPILLARY BEDS EMBOLISM &

CIRCULATION

EXTRAVASATIONINTO ORGAN

PARENCHYMA RESPONSE TOMICROENVIRONMENT

TUMOR CELLPROLIFERATION& ANGIOGENESIS

METASTASES

METASTASIS OFMETASTASES

TRANSPORT

Multicell aggregates(Lymphocyte, platelets)

Tyrosine kinase domain

Soluble receptorMab to

RTK

Small molecule receptor tyrosine kinase inhibitor

(RTKI)

SUNITINIB

Mab to

VEGF

Estrategias Anti-VEGF

YYY

YXX

•BRCA

MECANISMOS DE REPARACION ADN

• Reparación de doble cadena de ADN x RECOMBINACION HOMOLOGA

• BRCA1• BRCA2

• Reparación de cadena única de ADN x REPARACION ECISION DE BASES

• PARP1

BRCA

1. Detección y señalización de daño ADN x protein kinasas ATM Y ATR2. Fosforilación de BRCA1 , la cual activa la cascada de reparación 3. Traslado de ADN dañado hacia el sustrato enzimático HR x el MRN y acción de exonucleasas q anclan a RPA y exponen el daño

4.- El BRCA2 localiza la terminal dañada, y promueve la formación de filamentos RAD51 (recombinasa)

BRCA

5. La nucleoproteina RAD51 catalizan la formación de la nueva cadena ADN

Mecanismo de Acción de Inhibidores PARP

O’Shaughnessy J, et al. ASCO 2009. Abstract 3. Reprinted with permission.

1. PLATINUM CHEMOTHERAPYInflicts DNA damage viaadducts and DNA crosslinking

2. PARP1 UPREGULATIONBase-excision repairof DNA damage

3. INHIBITION OF PARP1

Disables DNAbase-excisionrepair

4. REPLICATION FORK COLLAPSEDouble-strand DNAbreak

Cell Survival Cell Death

BRCA1BRCA2

Pt

Pt

Pt

Pt

Pt

CGCG

CGGC

TA

ATT

A

CGCG

TA

ATT

A

CGCGATT

TA

GCA

GC

CG

G

PARP1

PARP1BSI-201

PARP1 C

CANCER DE MAMA BASAL LIKE

Dairkee et al : Tumores de la “undiferentiated stem cell “- CK HW- Pobre pronostico

Cáncer de mama basal like

- CARACTERISTICAS- CK alto peso molecular- Negatividad HER2, ER y RP- Surgen de la capa basal

(células mioepiteliales)- Sobreexpresión EGFR (HER1)

(57 %)- Expresión cKIT (31%)- Mutaciones p53 (81%)

Cáncer de mama basal like

Teoría linealTeoría de stem cell

BASAL LIKE : Consecuencias clínicas

• HISTORIA CLINICA AGRESIVA

• POBRE RESULTADO SG , SLE

• ALTA INCIDENCIA DE METASTASIS VISCERAL

• ALTA TASA DE METASTASIS CEEBRAL

• ALTA TASA DE RECAIDA LOCAL

• EDAD DE INICIO MAS TEMPRANO

• PERFIL GENETICO

• FARMACOGENOMICA

Tres formas de evaluar

Farmacogenomica

• Farmacogenetica– Usando tecnicas geneticas

• Expresion farmacogenomics – Perfiles de Expresion

• Pharmacogenomics proteomica– Proteomics

Via DNA

Via RNA

Proteins

CLASIFICACION MOLECULAR

CLASIFICACION MOLECULAR

Breast cancersubtypes

Peruvian patients *

SouthernSwitzerland **

The CarolineBreast Cancer Study ***

Period of interest 2000 - 2002 2003 – 2007 1993 – 1996

Luminal A 49.3% 73.2% 54.8%

Luminal B 13.2% 13.8% 16.6%

Basal cell like 21.3% 7.4% 21.5%

Her2/neu 16.2% 5.6% 7.1%

*, Cruz et al. INEN et al. INEN**, **, Spitale et al. Annals of Oncology 20: 628-635, 2008***, Carey et al. JAMA 2006; 295(21):2492-2502

PLATAFORMAS DE EXPRESION GENICA

Análisis Multivariado Factores pronósticos en Ca Mama

Caracteristica HR P

Perfil genetico 4.6 < 0.0001

Tamaño Tumor 1.56 0.0004

Ganglios Axilares

1.13 0.0011

Grado Nuclear 1.35 0.54

R.E. 0.86 0.48

Qt 0.37 0.0008

Van de Vijver M. et al, NEJM 2002

MAMAPRINT : Validation of the 70 gene profile-basedprognostic predictor (n=260)

Expresión Genética en Cancer de Mama operable

Grupo n 5 a. MF 10 a. MF

SG 5 a SG 10 a.

B.P. 115 94.7% 85.2% 97.4% 94.5%

M.P. 180 60.5% 50.6% 74.1% 54.6%

ONCOTYPE

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Years

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

DR

FS

Low Risk (RS <18) Intermediate Risk (RS 18 - 30) High Risk (RS 31)

338 pts

149 pts

181 pts

Validation of the recurrence score in a subset of the Tam-treated patients in NSABP B14 study

Paik S, et al. Breast Cancer Res Treat 82:A16, 2003

0

20

40

60

80

100

Time in years0 2 4 6 8 10

Distant Recurrence–Free Survival by Recurrence Score (n=675)

Distant Recurrence–Free Survival by Grade (n=668)

Well differentiatedModeratly diferentiatedPoorly diferentiated

ONCOTYPE

N = 145 pacientes . INEN - Protocolo PACCT 1.

FARMACOGENOMICS en Cáncer de Mama

• Permite clasificación molecular de los tumores

• Predice toxicidad ante determinados tratamientos

• Mejor selección de pacientes para ensayos clínicos

• Identificar nuevos “targets” o “Blancos” Terapeuticos.

Potencial de la Pharmacogenomica

Perfil genetico para ptscon respuestas favorables

Tratar con droga o dosis alternativa

Perfil Genetico para ptscon no respuesta

o toxicidad

Tratar con drogas y dosis convencionales

1

2

CONCLUSIONES

• 1970 :• Tratamiento

Máximo Tolerado.

• Tratamiento al Random

• 2011 :• Mínimo Tratamiento

Efectivo• TERAPIA TARGET : Tx Entallado a

características biológicas del tumor

CONCLUSIONES

• CLASIFICACION MOLECULAR DEL CANCER DE MAMA NOS ESTA LLEVANDO A UNA TERAPIA PERSONALIZADA

• FIRMAS GENICAS PERMITEN IDENTIFICAR A QUIEN NO DEBO TRATAR

• EL CAMINO EN CANCER DE MAMA RECIEN ACABA DE INICIARSE ………..

GRACIAS