08 mars 2013 dr raphaël laoun responsable médical alexion pharma france 1
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08 Mars 2013
Dr Raphaël LAOUN
Responsable médical
Alexion Pharma France
*Etudes précliniques
1
*Etudes précliniques
*Pharmacodynamie
*Pharmacocinétique
*Etude de toxicité
*Formulation ou composition
2
*Objectifs des études précliniques
*Médicament idéal:
*Puissance
*Efficacité
*Spécificité
*Très bonne tolérance
*Investiguer ces différentes données in vitro et chez l’animal avant le début des essais cliniques
*Les études précliniques sont les études pharmacologiques:
*Pharmacodynamique
*Pharmacocinétique
*Toxicité3
Pharmacodynamie
Actiondu médicament sur
l’organisme
Pharmacocinétique
Actionde l’organisme sur
le médicament
*La pharmacologie
4
*Etudes précliniques
Pharmacodynamie
5
*Pharmacodynamie
*Interaction d’une molécule active avec ca cible:
*Activité agoniste ou antagoniste (cible = récepteur)
*Activité stimulatrice ou inhibitrice (cible = enzyme)
*La pharmacodynamie évalue la relation dose-effet:
*Médicament bradycardisant: Efficacité d’un médicament sur le rythme cardiaque
*Médicament anti-hypertenseur: Efficacité d’un médicament sur la contraction musculaire
*Antibiotique: Efficacité cytotoxique d’un médicament par rapport à certaines bactéries
6
*Pharmacodynamie
M + R ↔ M*R Réponse
*C’est un équilibre entre 2 réactions:
M + R M*R
M + R M*R
*La vitesse de la réaction (1) est proportionnelle à la concentration de M (médicament ou molécule active) et à celle de R (récepteur)
*La vitesse de la réaction (2) est proportionnelle à la concentration du complexe M*R (complexe médicament-récepteur)
7
*Constante de dissociation
*A l’équilibre, la réaction (1) et (2) sont égales:
k1 [M][R] = k-1[M*R]
= = KD
KD= Constante de dissociation
8
*Constante de dissociation
*Si 50% des récepteurs sont occupés:
[R] = [R*M] KD = [M]
*KD = Concentration de médicament qui lie la moitié des récepteurs
9
*Courbe effet-dose
*[R] = Concentration de récepteurs libres
= 100% - [R*M]
= = KD [M]=
*Courbe effet-dose:
[M]=
10
*Courbe effet-dose
*Emax= effet maximum du médicament
*EC50 = [M] qui produit 50% de Emax
*Dose thérapeutique = dose avec une efficacité entre 20 et 80% de l’Emax
*Au dessus de 80%: plus d’effets indésirables que d’effets attendus
*En dessous de 20%: très peu d’effets indésirables mais très peu d’effets attendus également
11
*Puissance – Efficacité – LD50 –
Index thérapeutique – Marge de sécurité *L’efficacité d’un médicament est définie par l’amplitude de l’effet
maximal
*La puissance d’un médicament est définie par l’EC50
C plus puissant que A et BB moins efficace que A et C
12
*Puissance – Efficacité – LD50 –
Index thérapeutique – Marge de sécurité *LD50= Dose létale pour 50% de la population
*ED50= Dose efficace pour 50% de la population
13
*Puissance – Efficacité – LD50 –
Index thérapeutique – Marge de sécurité *LD50= Dose létale pour 50% de la
population
*ED50= Dose efficace pour 50% de la population
*Index thérapeutique =
*Marge de sécurité = 100
*LD1= Dose létale pour 1% de la population
*ED99= Dose efficace pour 99% de la population
14
*Pharmacodynamie
Produit Naturel(ex: venin)
Extraction de la molécule pour un screening (ex: teprotide)
Optimisation et amélioration
(ex: captopril)
Méthode irrationnelle (« archaïque »)
Modélisation de la cible
(ex: protéase de l’HIV)
Modélisation d’une molécule
spécifique à la cible
(ex: Viracept)
Synthèse et test de la molécule
Méthode rationnelle (cf in silico)
15
*Pharmacocinétique = ADME
*Objectif de la pharmacocinétique = Etudier
*l’absorption
*la distribution
*le métabolisme et
*l‘excrétion du médicament
*L’absorption concerne toutes les voies d’administration sauf la voie intraveineuse
*Voies d’administration:
Intraveineuse – Orale – Sublinguale – Rectale – Sous-cutanée – Intramusculaire – Transdermique
– Topique – Inhalation
16
*Etudes précliniques
Pharmacocinétique
17
* Absorption – Distribution – Métabolisme – Excrétion
Orale
Intraveinseuse
Sublinguale
Rectale
Souscutanée
Intramusculaire
Transdermique
Absorption gastrointestina
le
TissusDiffusion/
Absorption
Foie Métabolisme
SangDistribution
Rein / Excrétion
TissusDiffusion/
Absorption
Interaction médicament
-cible
InhalationPoumonsDiffusion/
Absorption18
*Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu d’absorption
*Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine
*Cette étape n’existe pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse
*Absorption
19
*Voie orale:*Avantages: *Facile , économique
*résorption correcte
*Assez rapide
*Inconvénients: *Effet de 1er passage hépatique (destruction d’une
partie du médicament par le foie avant son action)
*Latence entre moment de l’ingestion et l’effet
*Destruction par les sucs digestifs
*Irritation du tube digestif
*Impossible à utiliser si vomissements ou coma
*Goût désagréable
*Interférences possibles avec l’alimentation, les boissons… 20
*Voie parentérale:*Avantages:* Contact direct avec le sang ou le liquide interstitiel* Effet plus rapide* Injection au lieu désiré
* Inconvénients:* Douleur, irritation* Infection* Réversibilité quasi impossible
*Voie IV* Injection lente car risque de choc* Injecter dans la lumière de la veine car risque d’irritation pour
l’endoveine* NE JAMAIS INJECTER DE SUSPENSIONS NI DE SOLUTIONS
HUILEUSES* Vérifier l’absence de précipité avant l’injection
*Voie IM: attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses, douloureux
*Voie SC: douloureuse
* Intrarachidienne, épidurale….: action locale
21
*Voies trans-muqueuses:
*Sublinguale (Perlinguale):*Évite l’effet de 1er passage hépatique
* Rectale: irritation possible de la muqueuse
*Vaginale, nasale, oculaire
*Voie pulmonaire
*Très bonne résorption: gaz et aérosols
22
*Facteurs pouvant modifier la résorption*Facteurs physiopathologiques : *l’âge, l’activité physique, la grossesse, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques, …
*Facteurs exogènes:*L’alimentation: *modification de la vitesse et/ou de l’intensité de la
résorption.
*Attention aux laitages.
*Médicaments associés des interactions médicamenteuses
23
*Distribution*Juste après l’absorption, le Mdt parvient dans le plasma où il
se trouve sous deux formes:
*Forme liée aux protéines plasmatiques – Sorte de réserve en PA
*Forme libre seule responsable de l’action pharmacologique
*Liaison aux protéines plasmatiques
M + P MP
Le médicament se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globuline) qui le transportent.
Conséquences:*Meilleure solubilité du médicament;*La partie liée n’est pas active;*Compétition entre deux médicaments pour le même site de
liaison effets secondaires.
24
*Diffusion tissulaire
La fraction libre du Mdt diffuse vers les tissus et passe du « compartiment » plasmatique vers le « compartiment » tissulaire
Le médicament peut se fixer au niveau:
*de son site d’action EFFET DU MDT
*du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex. les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux) risque d’effets secondaires à plus ou moins long terme.
25
*MétabolismeLes transformations métaboliques concernent la plupart des médicaments
*But: rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination
*Site de métabolisme: foie (+++), poumons, rein
*Réactions:
M M-OH M-O-Conjugué
Élimination urinaire ou biliaire
Phase I Phase II
26
*Notions complémentaires:*Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation:*De métabolites actifs: le médicament administré est appelé
Prodrogue
*De métabolites toxiques.
*Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques: *d’inducteurs enzymatiques: médicaments qui stimulent le
métabolisme hépatique d’autres médicaments; Les médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs.
*d’inhibiteurs enzymatiques: médicaments qui bloquent le métabolisme hépatique d’autres médicaments;Les médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs.
*Le rythme d’administration sera d’autant plus important que le métabolisme est rapide;
*Notion de 1er passage hépatique27
*Elimination
1) Filtration glomérulaire: passage de substances du sang vers l’urine
2) Réabsorption de substances de l’urine vers le sang3) Excrétion finale du plasma vers l’urine
Glomérule Artériole Afférente
Artériole efférente
Urine définitive
1
2
3
NEPHRON
• Rénale
28
*Biliaire = gastro-intestinalePour les substances de haut poids moléculaire.
*PulmonaireElimination dans l’air expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou l’alcool.
*Divers*Lait maternel*Salive*Peau et phanères*larmes
29
* Les paramètres cinétiquesLe modèle pharmacocinétique est une représentation
mathématique de la réalité biologique. Il permet de réaliser des adaptations posologiques.
* Demi-vie (T1/2): intervalle de temps au cours duquel la quantité de médicament (Co) est diminuée de moitié (Co/2)
T½ =
* On considère que 5 Demi-vie sont nécessaire pour éliminer totalement le produit
Co
Co/2
Concentration
TempsT1/2
30
*Clairance totale: volume sanguin totalement débarrassé d’un médicament par unité de temps;
*Volume de distribution
*Biodisponibilité: % de médicament en solution qui après administration atteint la circulation générale.
31
* L’objectif de la pharmacocinétique = équilibrer l’organisme par rapport au médicament
* La cinétique doit surtout être connue après des administrations chroniques afin:* D’obtenir une efficacité thérapeutique rapidement;* De maintenir en permanence une concentration plasmatique active;* D’éviter les phénomènes d’accumulation.
* Ces données permettent de déterminer:
* la dose de médicament à prescrire;
* d’évaluer la fréquence des prises.
Cette fréquence est évaluée de telle sorte qu’à un instant donné, la quantité de
médicament injecté = quantité de médicament éliminé
Etat d’équilibre ou Steady State
*Utilisation pratique
32
L’état d’équilibre est toujours atteint au bout de 5 demi-vies
Steady state
temps
Concentration
33
*Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique: clairance, volume de distribution et demi-vie
*Détermination de l’intervalle thérapeutique
temps
Concentration
Seuil toxique = Cmax
Seuil thérapeutique= Cmin
Intervalle thérapeutique
*Établissement d’un schéma thérapeutique
34
* Établir l’intervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans l’intervalle thérapeutique
Pour définir l’intervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et l’intervalle thérapeutique
temps
Concentration 1
2
3
35
Clairance
BiodisponibilitéDose par unité de temps =
X Concentration cible
Propriétéspharmacodynamiques
Propriétéspharmacocinétiques
*Relation entrepharmacocinétique et
pharmacodynamie
36
Etapes
*Paramètres pharmacocinétiques
1 - Absorption 1 - Biodisponibilité
Paramètres PK
2 - Distribution
3 - Métabolisme
4 - Excrétion/Elimination
2 - Volume de distribution,
% de liaison aux protéines plasmatiques
3,4 - Clairance
4 – Temps de demi-vie37
*Etudes précliniques
Etudes de toxicité
38
*Etudes de toxicité
*Obligatoire pour évaluer la tolérance avant le début des études cliniques
*Etude de toxicité
*Etude de carcinogénécité
*Etude de génotoxicité
*Etude de toxicité sur la reproduction
39
*Etudes de toxicité 1/6
*Objectif de ces études
*Etudes de toxicité
*Dose unique
*Doses répétées
*Paramètre à surveiller
40
*Etudes de toxicité 2/6
*Objectif de ces études
*Décrire la relation temporelle entre l’exposition systémique chez l’animal et la dose dans une étude de toxicité
*Evaluer la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de la toxicité
*Evaluer la dose maximum tolérée
*Evaluer l’AUC correspondante chez les rongeurs et les non rongeurs
*Permettre le développement d’études de toxicité ultérieure
41
*Etudes de toxicité 3/6
*Dose unique
*Il s’agit des premières études de toxicité
*Pas de données de pharmacocinétique concernant la toxicité à ce stade
*Objectifs:* Permets de choisir les doses pour une administration répétée
* Identifier un organe sensible à la toxicité de la molécule testée
* Permets d’évaluer les doses initiales des études cliniques chez l’homme
*Etudes effectuer sur deux espèces de mammifères: * Un rongeur (souris ou rat)
* Une autre espèce qu’un rongeur (lapin)
*Voie d’administration* La voie d’administration prévue chez l’homme
* Voie intraveineuse42
*Etudes de toxicité 4/6
*Doses répétées*Evaluer l’effet sur le long terme du médicament
*Etudes effectuer sur deux espèces de mammifères:
*Un rongeur (souris ou rat)
*Une autre espèce qu’un rongeur (lapin)
*Quand réaliser une étude de toxicité avec une administration répétée*½ tissulaire > ½ plasmatique => accumulation tissulaire
*Concentration plasmatique plus élevée suite aux études pharmacocinétiques lors d’une administration répétée que celle retrouvée lors d’une administration unique
*Quand les modifications histopathologie attendues ne peuvent être engendrées par une exposition à cours terme
*Un traitement ciblé (cible un organe particulier)43
*Etudes de toxicité 5/6
*Durée minimum pour une étude de toxicité avec une administration répétée
Durée des études cliniques
Rongeurs Non rongeur
Dose unique 2-4 semaines 2 semaines
<2 semaines 1 mois 1 mois
<1 mois 3 mois 3 mois
<3 mois 6 mois 3 mois
<6 mois 6 mois 6 mois
>6 mois 6 mois 6-9mois
44
*Etudes de toxicité 6/6
*Paramètres à surveiller*Poids
*Signes cliniques
*Fonction d’organe
*Biochimie
*Mortalité
*Surveillance cardiovasculaire
*Surveillance pulmonaire
*Surveillance neurologique
45
*Etudes de carcinogénécité 1/5
*Objectif de ces études
*Nécessité de ces études de carcinogénécité
*Choix de l’espèce animale
*Paramètre à surveiller
46
*Etudes de carcinogénécité 2/5
*Objectif de ces études
*Evaluer le potentiel carcinogène chez l’animal
*Un doute sur le potentiel carcinogène (études de toxicité, anciennes données chez l’homme, données de laboratoire…) entraine la réalisation de ces études chez l’animal
*Concernent des médicaments qui doivent être administrés sur une durée prolongée
47
*Etudes de carcinogénécité 3/5
*Nécessité de ces études de carcinogénécité (1/2)
*Durée d’exposition au traitement ≥ 6 mois ou utilisation du traitement à répétition (même si pour une durée < à 6 mois) (ex: traitement pour une rhinite allergique, traitement de l’anxiété, traitement de la dépression…)
*Alertes particulières
*Potentiel carcinogène de la classe thérapeutique
*Structure connue pour son risque carcinogène
*Présence de lésions prénéoplasiques dans les études de toxicité
*½ vie tissulaire longue du médicament ou d’un de ses métabolites
*Présence d’un risque de génotoxicité (test in vitro et in vivo)
48
*Etudes de carcinogénécité 4/5
*Nécessité de ces études de carcinogénécité (2/2)
*Si ces études sont nécessaire, elles sont obligatoires pour le dossier d’enregistrement
*Les études cliniques peuvent néanmoins débuté en parallèle (sauf présence d’un risque connu)
*Pour certaines pathologies graves (pas d’autre traitement et population avec une espérance de vie limité) ces études peuvent même être faites après l’enregistrement du médicament
*Cas des protéines de synthèse ou de leur analogues
*Pour des protéines utilisées en traitement de remplacement, les études de carcinogénécité ne sont pas nécessaire
*Pour toutes les autres protéines, ces études sont nécessaires
49
*Etudes de carcinogénécité 5/5
*Les rats sont l’espèce animale la plus utilisée
*Une deuxième espèce peut être utilisée
*Une deuxième espèce n’est pas utile si le potentiel carcinogène est mis en évidence sur une première espèce animale
*Le mode d’administration est celui qui est prévu chez l’homme
*Une étude de carcinogénécité systémique n’est pas nécessaire pour des produits topique qui ne diffuse pas
*Paramètres à surveiller:
*Les hormones
*Les facteurs de croissance
*L’activité enzymatique tissulaire
*Anapath (morphologie cellulaire)
50
*Toxicité sur la reproduction 1/5
*Objectif de ces études
*Choix de ces études
*Choix des espèces animales
*Choix des doses
51
*Toxicité sur la reproduction 2/5
*Objectif de ces études
*Révéler tout effet d’une ou plusieurs substances sur la reproduction animale
*L’administration répétée d’une substance permet d’évaluer l’effet toxique de celle-ci sur la reproduction et en particulier sur la fertilité chez l’homme
*Toute extrapolation vers l’homme repose sur une pharmacocinétique comparative de cette substance
*Les études doivent couvrir tout un cycle de vie (de la conception dans une 1ère génération à la conception dans la génération suivante):
*De la conception à la maturité sexuelle
*Et l’animal adulte
52
*Toxicité sur la reproduction 3/5
*Choix de ces études
*Les premières séries d’études doivent être conçue pour détecter un effet sur la reproduction
*Les études suivantes sont conçues au cas par cas selon l’effet détecté
*Un effet peut être dû à plusieurs cause
*Les études doivent caractériser cet effet, en particulier la relation effet-dose
53
*Toxicité sur la reproduction 4/5
*Choix des espèces animales
*Chez les mammifères
*De préférence la même espèce que dans les autres études de toxicité
*Raison pour choisir les rats:
*Praticité
*Comparabilité
*Abondance de donnée chez cette espèce
*Lors de l’évaluation de l’embryotoxicité une deuxième espèce est nécessaire (par ex: lapin)
*Chaque espèce a un désavantage
54
*Toxicité sur la reproduction 5/5
*Choix de la dose*Le choix de la dose la plus élevée se fait à partir des
études déjà réalisées (pharmacocinétique, toxicité aiguë et chronique…)
*Quelques exemples de facteurs limitant qui permettent de définir la dose élevée à administrer:* Perte de poids
* Prise de poids importante
* Toxicité au niveau d’un organe spécifique
* Perturbation du bilan hematologique ou biochimique
* Réponse pharmacologique exagérée (ex: sédation, convulsion)
* Limitation par la cinétique (saturation de la concentration plasmatique ou tissulaire)
* Augmentation marquée de la mortalité embryonnaire dans des études précédentes
*L’administration se fait par dose décroissante
*Un intervalle réduit entre les deux doses successives permet d’établir une courbe effet-dose si elle existe.
55
*Etudes précliniques
Tolérance d’un médicament issue de la biotechnologie
56
*Tolérance 1/7
*Impuretés ou contaminations dans les médicaments issues des biotechnologies:* Bactéries
* Champignons
* Insectes
* Plantes
* Ou cellules animales …
*Risques:* Allergies
* Infections virales
* Intégrations de produits génétiques (séquences ADN) dans le génome humain (théorique)
*Ne pas oublier les modifications (améliorations) que peut subir la molécule avant le passage aux essais cliniques
57
*Tolérance 2/7
*A considérer avant le début des études précliniques (comme pour tous les médicaments):
*Choix des espèces animales
*Age
*Etat physiologique
*Route d’administration et schéma d’administration
*Stabilité du produit dans les conditions normales d’utilisation
58
*Tolérance 3/7
*Choix des espèces animales
*Utilisation d’une espèce animale adaptée:
*Espèce dans laquelle la substance testée possède une active pharmacologique
*Espèce ou les récepteurs ou les épitopes sont présents
*La distribution des récepteurs/épitopes est importante pour évaluer le risque potentiel de toxicité in vivo
* La meilleur espèce est celle qui présente une distribution des récepteurs identique à celle de l’espèce humaine.
*Une espèce animale qui ne présente pas une distribution des récepteurs cibles comparable à l’espèce humaine peut être utile dans certains cas où on a l’intention d’évaluer la réactivité croisée avec d’autres tissus et récepteurs (en générale, ces études ne sont pas recommandées)
*En l’absence d’espèce animale adaptée, l’utilisation d’une espèce animale transgénique peut être utilisée.
59
*Tolérance 4/7
*Choix des espèces animales
*Nombre d’espèces nécessaires pour les études de toxicité
*Toxicité sur 2 espèces différentes
*Possible sur une seule espèce si
* produit déjà connu
* Ou une seule espèce a été identifiée avec un profil similaire à l’espèce humaine
*Nombre et genre des animaux utilisés:
*La durée et la fréquence du suivi doivent être augmentées pour compenser le nombre souvent limité d’animaux utilisés
*Les deux genres doivent être utilisés
60
*Tolérance 5/7
*Choix de la dose:
*Les modèles de PK/PD permettent d’identifier:
*La dose responsable de l’effet maximal dans l’espèce testée
*La dose responsable d’une biodisponibilité 10 fois plus élevé que celle recherché dans les études cliniques
*La dose la plus élevé est choisie pour les études de toxicité
*Une seule exception: problème de faisabilité de ces études avec cette dose
*En l’absence de donnée de PD in vivo/ex vivo, les données de PK in vitro peuvent être utilisées
*Durée des études:
*Traitement chronique:
*Etudes de toxicité de 6 mois 61
*Tolérance 6/7
*Etudes d’immunogénécité:
*Ces études chez l’animal ne prédisent pas les effets d’immunogénécité chez l’homme: faible reproductibilité
*Quand évaluer les anticorps anti-substance active:
*Preuve d’une activité PD altérée
*Modification inattendu de la réponse (en l’absence d’un marqueur PD identifié)
*Preuve d’une réaction ou d’un effet indésirable médiés par une réaction immune:
* Formation de complexe immuns
* Vasculite
* Anaphylaxie…
*Souvent judicieux de préserver des échantillons sanguins (car il est souvent difficile d’évaluer le risque d’immunogénécité en amont)
62
*Tolérance 7/7
*Etude sur la reproduction:
*L’exposition embryofoetale doit être prise en compte:
*Les protéines de haut poids moléculaires (>5000 D) ne traversent pas la barrière placentaire par simple diffusion
*Les Anticorps monoclonaux ont un poids supérieur à 150 KD
*Mécanisme de transport spécifique pour les Ac Monoclonaux:
* Récepteur Fc néonatal (FcRn)
* L’exposition fœtale varie d’une espèce à une autre
*Exemple des IgG:
* Diffusion faible durant l’organogénèse (1er trimestre)
* Diffusion augmente durant le 2° trimestre et atteint un pic au cours du 3° trimestre
*Une durée de suivi post-natal de 1 mois est nécessaire
63
*Etudes précliniques
Essais chez l’animal, essais in vitro, ex vivo et in silico
64
*Essais chez l’animal
* Malgré les informations très riches des essais chez l’animal:
* Echec de beaucoup de molécules au stade suivant des études cliniques (Seulement 10% des molécules arrivera sur le marché)
* Echec dû à un problème de toxicité (1/3 des cas)
* La toxicité chez l’animale ne prédit pas la toxicité chez l’homme
* La toxicité chez l’animale connue mais le potentiel toxique chez l’homme n’est pas acceptable
* La marge entre efficacité et toxicité est difficile à contrôler
* Modèles d’animaux
* Les deux modèles préférés: souris et rat
* D’autres modèles sont utilisés: hamsters, porc et lapin…
* Les animaux transgéniques (souris knockout pour le gène p53 par exemple => incidence élevé de tumeur)
* Nouvelle méthode de développement
* Ex vivo
* In vitro
* In silico
65
*Essais ex vivo
*Essai sur un organe entier (ex: poumon)
66
*Essais in vitro
*Utilisation de plus en plus fréquente
*Coût
*Disponibilité
*Rapidité des résultats
*Moins de problème avec la protection des animaux
*Par exemple: Test Caco-2
*Cellules cancéreuses en provenance d’un carcinome colorectal
*Culture sur une membrane semi-perméable
*Maturation vers de cellules épithéliales intestinales
*La perméabilité à travers ces cellules permet d’évaluer l’absorption intestinale d’un médicament
67
*Essais in silico
*In silico = simulation informatique
*Construite à partir de l’importante base de donnée qu’on possède des essais in vivo et in vitro
*De données très variées peuvent être évaluées
* Interactions moléculaires
*Données biologiques
*Données pharmacologiques
* Toxicité
*Plusieurs modèles existent
*DEREK: Evaluation de la toxicité
*METAPC: Evaluation du métabolisme et de la biodégradation
*METEOR: Evaluation de la transformation métabolique
*Oncologic: Evaluation de la carcinogénécité
* PASS: Prédits plus de 900 effets pharmacologiques: efficacité, mécanisme d’action, carcinogénécité, embryotoxicité etc…
68
*Essais in silico
*Permet l’optimisation d’une molécule
69
*Etudes précliniques
Formulation
70
*Formulation
*Un médicament = substance active + excipients
*Composition du Mopral (10, 20 et 40 mg):
*Substance active = omprazole
*Excipients = cellulose + cellulose hydroxypropyl + cellulose microcristalline + mannitol + lactose anhydre …
*Pourquoi des excipients en plus?
*Contrôler la libération de la molécule
*Améliorer la ½ vie du médicament
*Améliorer l’absorption et la biodisponibilité
*Améliorer la dissociation du médicament
*Améliorer la stabilité du médicament
*Faciliter la fabrication
*Masquer le goût d’un médicament71
*Formulation
*Quelques excipients et leur effet notoire
*Simethicone emulsion: éviter au produit de mousser
*Selenium: antioxydant
*Vitamines A, C et E: antioxydant
*cellulose hydroxypropyl, lactose: liant
*Gélatine: gellule
*Dioxyde de titane : colorant
*cellulose microcristalline: facilite la désintégration du comprimé
*Stéarate de magnésium: lubrifiant
*Sucrose
*Pour plus d’excipients: www.pharma-excipients.com72
*Formulation
*Tests de dissociation
*Avec un pH entre 1.2 et 6.8 et peut aller jusqu’à 8
*Température de 37±0.5°C
*Les tests in vitro peuvent nécessité une validation in vivo
*Tests de stabilité
*Evaluer la stabilité du médicament lors du stockage
*Conditions différentes de température allant de -15°C à 40°C
*Conditions d’humidité élevée >75%
*Une combinaison entre humidité élevée et température élevée
*Photostabilité (source de lumière visible et ultraviolette)
*Les propriétés du médicament sont évaluées après le test de stabilité pour observer les éventuelles modifications pharmacologiques
73
*Etudes précliniques
En résumé: Zyprexa
74
*Zyprexa
*Description:*L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement
antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs.
*Formule chimique: 2 methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)10H-thieno[-2-3-b][1,5]benzodiazepine
75
*Zyprexa
*Pharmacodynamie:* Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains
récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, alfa1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1.
* Son action sur la schizophrénie est due à son action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques
*Pharmacocinétique:* L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations
plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée.
* 40% est métabolisé suite au premier passage hépatique
* ½ vie de 21 à 54 heures (variabilité élevée dépend de l’âge et sexe)
* L’équilibre est atteint après une semaine d’administration (concentration 2 fois supérieure à celle d’une administration unique)
* Le métabolisme passe par une oxydation au niveau du cytochrome P450
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*Zyprexa
*Toxicologie* Les chiens développent une neutropénie réversible et/ou anémie
hémolytique réversible après 1 à 10 mois de traitement à une dose 17 fois supérieure à la dose maximum chez l’homme (mg/kg)
* Les souris ont montrés une réduction des lymphocytes et des neutrophiles après une durée de 3 mois
*Composition:* Excipients: lactose monhydrate – cellulose hydroxypropyl – crospovidone
– caranoba cire – Magniésum stéarate …
*Conservation:* 3ans
* A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et l'humidité
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