amg162a-j301 (二重盲検期)...2.7.6 個々の試験のまとめデノスマブ 12....

2.7.6個々の試験のまとめ

デノスマブ

12.試験 AMG162・A-J301 (二重盲検期)

(申請する適応症に関する比較対照試験[圏内第川相試験])

ビタミン Dとカルシウムにて併用治療している原発性骨粗穀症患者を対象としたAMG

162 (denosumab) のプラセポ対照無作為化二重盲検による検証的試験

DI 阻 CT (Denosumab Fracture 1加n凶悶t旬erven凶伽tlω1凹lon叫nは1武Ra凶n凶1吋do口m山 edP凶lacωeぬbo刊Co叫n凶山伽t佐ωrolledT日rialin Japanese

Patients with Osteoporosis)

12.1 試験方法の概要

12.1.1 治験責任医師

・・・・園、他 121名

12.1.2治験実施医療機関

12.1.3試験期間

、他 121施設(日本)

2008年 6月. 日 (最初の被験者の同意取得日)~2掴年目月目日(最終被験者の 24 カ月

の三重盲検期終了日)

非盲検期を含む 36カ月の中間解析の結果は、第 13項に記載する。

12.1 .4開発のフェーズ

第凹相

12.1.5 目的

12.1.5.1 主目的

ビタミン Dとカルシウムにて併用治療している原発性骨粗穀症患者を対象として、24カ月

間の脆弱性の椎体骨折(新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪)発生率について、デノスマ

ブ (60mgを6カ月に l回 [onceevery 6 months: Q6MJ皮下投与)のプラセポに対する優越

性を検証する。

安全性評価の主目的は、プラセポと比較して、デノスマブを 24カ月間投与したときの安全

性を評価することである。さらに非盲検下にてデノスマプ 60mgを Q6M で 12ヵ月間継続投

与し、計 36カ月皮下投与したときの安全性を評価する。

12.1.5.2 探索的目的

デノスマプ60mgをQ6M で 24ヵ月間皮下投与したときの有効性及び安全性をアレンドロ

ネートを参考対照群として非盲検下で探索的に検討する。

191

2.7.6 個々の試験のまとめデノスマブ

192

12.1.6 試験方法本試験は、原発性骨粗鬆症患者を対象に、脆弱性の椎体骨折発生率について、デノスマブ

のプラセボに対する優越性を検証する、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試

験である。また、アレンドロネートを非盲検の参考対照群として設定し、デノスマブの臨床

効果の位置付けを探索的に検討した。デノスマブ（60 mg Q6M 皮下投与）、プラセボ（Q6M

皮下投与）、又はアレンドロネート（35 mg を QW 経口投与）のいずれかの群に、被験者を無

作為に 2: 2: 1 の割合で割り付け、デノスマブ群とプラセボ群は盲検下で、アレンドロネート

群は非盲検下で、治験薬を 2 年間投与した（24 ヵ月の二重盲検期）。その後、デノスマブ群

とプラセボ群に割り付けられた被験者には、非盲検下にてデノスマブ 60 mg を Q6M で 12 ヵ

月間皮下投与した（12 ヵ月の非盲検期）。アレンドロネート群に割り付けられた被験者は 24

ヵ月の二重盲検期で試験を終了した。なお、すべての被験者は、併用治療として、カルシウ

ム（600 mg 以上）及びビタミン D（400 IU 以上）を毎日服用した。試験デザインを図 12-1

に、評価スケジュールを表 12-1 及び表 12-2 に示す。

骨密度、骨代謝マーカー、及び抗デノスマブ抗体の結果は、試験の盲検性を確保するため、

中央測定機関以外の試験関係者には開鍵前には開示されなかった。

Screening phase

← 1 month →

Treatment phase 1(24-month double-blind treatment phase)

← 24 months →

Treatment phase 2(12-month open-label treatment phase)← 12 months →

Denosumab 60 mg SC Q6M (double-blind)

Placebo SC Q6M (double-blind)

Denosumab 60 mg SC Q6M(open-label)

Alendronate 35 mg PO QW (open-label)

All subjects received daily vitamin D (≥ 400 IU) and calcium (≥ 600 mg) supplementation throughout the study.PO = OrallyQ6M = Every 6 monthsQW = Every weekSC = Subcutaneously

治験総括報告書図 9-1（5.3.5.1-1）から引用

図 12-1 試験デザイン


193

表 12-1 評価スケジュール（デノスマブ群及びプラセボ群）

DXA = dual energy x-ray absorptiometry25(OH)D = 25-hydroxy vitamin DFSH = follicle stimulating hormonea: Study tests and procedures on Visits 0, 6, 12, 18, 24 and 30 completed before denosumab or placebo administration.b: Informed consent was obtained before any study tests and procedures.c: If the first measurement of 25(OH)D level was < 12 ng/mL, measurement was repeated during the screening phase.d: This procedure was performed if the time of menopause was unclear.e: This procedure was performed only at study centers where banking had been approved by the IRB, and only in subjects who had givien their consent to carry it out before blood sample

collection.治験総括報告書表 9-2（5.3.5.1-1）から引用

表 12-2 評価スケジュール（アレンドロネート群）

DXA = dual energy x-ray absorptiometry25(OH)D = 25-hydroxy vitamin DFSH = follicle stimulating hormonea: Informed consent was obtained before any study tests and procedures.b: If the first measurement of 25(OH)D level was


194

12.1.7 被験者数計画時:1100 名（プラセボ群 440 名、デノスマブ群 440 名、アレンドロネート群 220 名）

組み入れ時: 1262 名（プラセボ群 511 名、デノスマブ群 500 名、アレンドロネート群 251

名）

12.1.8 診断及び主な組み入れ基準• 胸腰椎に 1～4 個の脆弱性椎体骨折を有すること

• 腰椎又は大腿骨近位部における骨密度が若年成人平均（young adult mean:YAM）値の

80%未満であること

骨密度基準値（g/cm2）：YAM 80%値Measurement Site QDR® a

Lumbar Spine L1-L4 female 0.790female 0.690Total Hipmale 0.768

a: BMD measurement system manufactured by Hologic Inc.

• 歩行可能であること

• 50 歳以上の男女

女性の場合、観察期開始が最終月経後少なくとも 12 ヵ月（52 週間）経過しているこ

と（閉経の状態が不確実な場合、血清卵胞刺激ホルモンが 50 mIU/mL 以上又は血清エ

ストラジオールが 20 pg/mL 以下であること）。

12.1.9 治験薬、用量及び投与方法12.1.9.1 被験薬

デノスマブは、無菌、透明～淡黄色、保存剤無添加の注射用剤（60 mg/mL）として提供し

た。デノスマブ群に割り付けられた被験者には、24 ヵ月の二重盲検期にデノスマブ 60 mg

（1 mL）を Q6M で皮下投与した。プラセボ群に割り付けられた被験者には、24 ヵ月の二重

盲検期の終了後、12 ヵ月の非盲検期にデノスマブ 60 mg を Q6M で皮下投与した。

12.1.9.2 対照薬

プラセボは、デノスマブと同一の容器で提供し、有効たん白質成分を除きデノスマブと同

一とした。プラセボ 1 mL を盲検下にて Q6M で皮下投与した。

12.1.9.3 参照薬

アレンドロネートは、アレンドロネート 35 mg（アレンドロン酸ナトリウム水和物として

45.68 mg）を含む錠剤として提供した。アレンドロネート群に割り付けられた被験者には、


195

24 ヵ月の二重盲検期にアレンドロネート 35 mg（1 錠）を非盲検下にて QW で経口投与した。

12.1.10投与期間36 ヵ月（二重盲検期: 24 ヵ月、非盲検期: 12 ヵ月）

デノスマブ及びプラセボに割り付けられた被験者は 24 ヵ月の二重盲検期にデノスマブ又

はプラセボの皮下投与を 4 回受け、その後の 12 ヵ月の非盲検期にデノスマブの皮下投与を 2

回受ける。アレンドロネート群に割り付けられた被験者は、24 ヵ月の二重盲検期にアレンド

ロネート 35 mg を QW で服用する。

12.1.11評価項目12.1.11.1 有効性の主要評価項目

• 投与 24 ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生

率

12.1.11.2 安全性の主要評価項目

• 投与 24 ヵ月後までの有害事象の発現頻度

12.1.11.3 副次評価項目

• 非椎体骨折発生率

• 大腿骨近位部骨折発生率

• 脆弱性の椎体骨折、非椎体骨折（大腿骨近位部骨折を含む）のどちらか、あるいは両

方を発生した被験者の割合

• 新規の脆弱性椎体骨折発生率

• 増悪した脆弱性椎体骨折の発生率

• 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折を発生した被験者の割合

• 腰椎、大腿骨近位部、大腿骨頸部、及び橈骨遠位端 1/3 の骨密度のベースラインから

の変化率（%）

• 骨代謝マーカーのベースラインからの変化率（%）

• 身長のベースラインからの変化量（cm）

• 有害事象、臨床検査値、バイタルサイン

• 抗デノスマブ抗体の発現率

12.1.12統計手法24 ヵ月の二重盲検期に得られたデータの主な統計解析方法について以下に記載する。

群間比較は、デノスマブ群とプラセボ群との間で実施した。アレンドロネート群のデータ


196

については、デノスマブの臨床的位置付けを探索的に考察するため、有効性及び安全性とも

に、デノスマブ群又はプラセボ群との仮説検定は行わず、記述統計に基づいて検討した。

安全性解析対象集団は、治験薬が少なくとも 1 回投与された被験者とした。最大の解析対

象集団（full analysis set: FAS）は、無作為化された被験者のうち、以下のいずれかに該当す

る被験者を除外した集団とした。

• 明らかに対象疾患外の被験者

• 治験薬の投与を 1 回も受けていない被験者

• 治験薬初回投与後の有効性データが全くない被験者

12.1.12.1 有効性の主要評価項目

FAS を対象に脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生までの期間

について有意水準両側 5%の grouped survival data のログランク検定を行い、優越性を検証し

た。時点ごと（6 ヵ月、12 ヵ月、18 ヵ月、24 ヵ月）の累積椎体骨折発生率の推移は、Kaplan-

Meier 推定量及び Greenwood の公式による両側 95%信頼区間を算出した。デノスマブのプラ

セボに対するハザード比の推定には、脆弱性の椎体骨折発生までの期間について投与群を共

変量とした grouped survival data の比例ハザードモデルを当てはめ、ハザード比とその 95% CI

を算出した。グラフは Kaplan- Meier 曲線を表示した。また、投与群ごとに、区間ごとの椎体

骨折発生率及び時点ごとの割合などを算出した。

12.1.12.2 有効性の副次評価項目

非椎体骨折及び大腿骨近位部骨折発生までの期間などの骨折評価項目については有効性の

主要評価項目と同様の解析を実施した。なお、非椎体骨折及び大腿骨近位部骨折発生までの

期間の解析には、発生時期はグループ化せず、投与開始から発症するまでの時間をそのまま

用い、ログランク検定及び Cox 比例ハザードモデルを用いた。2 椎体以上の椎体骨折につい

ては、各期間でのリスク比とその 95% CI を算出するとともに、Fisher’s exact test で粗発生率

を比較した。

腰椎（L1-L4）、大腿骨近位部、大腿骨頸部、及び橈骨遠位端 1/3 の骨密度の測定値及びベ

ースラインからの変化率について、投与群ごと及び時点ごとに要約統計量を算出した。骨密

度の変化率に対するデノスマブとプラセボとの比較は、時点ごとに t 検定により実施した。

各骨代謝マーカーの測定値及びベースラインからの変化率について、投与群ごと及び時点

ごとに要約統計量を算出した。骨代謝マーカーの変化率に対するデノスマブとプラセボとの

比較は、時点ごとに Wilcoxon の順位和検定により実施した。

身長の測定値及びベースラインからの変化量について、投与群ごと及び時点ごとに要約統

計量を算出した。身長の変化量に対するデノスマブとプラセボとの比較は、時点ごとに t 検

定により実施した。


197

12.1.12.3 有効性の探索的評価項目

探索的な解析として実施した主な項目について表 12-3 に示す。

表 12-3 探索的な解析項目2 椎体以上の新規椎体骨折発生率臨床椎体骨折の発生率

骨粗鬆症による主な非椎体骨折の発生率

主な骨粗鬆症性骨折

骨折

臨床骨折

腰椎（L2-L4）骨密度の変化率大腿骨転子部骨密度の変化率

骨密度

橈骨骨密度の変化率

12.1.12.4 安全性の評価項目

有害事象は、器官別大分類及び基本語別（MedDRA version 14.0）に要約した。注目すべき

有害事象として、低カルシウム血症、細菌性蜂巣炎、顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw: ONJ）、

感染症、湿疹、過敏症と関連する可能性のある有害事象、心血管障害、悪性腫瘍、骨折遷延

治癒、白内障（男性被験者のみ）、及び非定型骨折を別途要約した。臨床検査値及びバイタル

サインは、測定値及びベースラインからの変化について要約統計量を算出した。また、抗デ

ノスマブ抗体を発現した被験者の割合を算出した。

12.2 結果の要約本項では、24 ヵ月の二重盲検期の結果を記載する。非盲検期を含む 36 ヵ月の中間解析の

結果は、第 13 項に記載する。

12.2.1 被験者の内訳被験者の内訳を図 12-2 に示す。

本試験に 1262 名が組み入れられ、このうち 511 名がプラセボ群に、500 名がデノスマブ群

に、251 名がアレンドロネート群に無作為に割り付けられた。無作為割付は、組み入れ時の

性別（女性［95.1%］、男性［4.9%］）を層別因子として実施した。割付因子に用いた性別に

ついて、投与群間で差は認められなかった。被験者の 81.9%が試験を完了した（プラセボ群

81.4%、デノスマブ群 82.8%、アレンドロネート群 81.3%）。24 ヵ月の二重盲検期に試験を中

止した被験者の割合は 13.0%（プラセボ群 12.7%、デノスマブ群 12.2%、アレンドロネート群

15.1%）であった。試験を中止した主な理由（プラセボ群、デノスマブ群、アレンドロネー

ト群の順）は、有害事象（5.3%、4.6%、8.4%）及び同意撤回（2.5%、2.4%、3.2%）であった。

試験中止した被験者のうち、プラセボ群の 9 名及びデノスマブ群の 10 名が予定された 4 回の

治験薬投与を完了した。治験薬の投与を中止した被験者の割合は、11.5%（プラセボ群 11.0%、


198

デノスマブ群 10.2%、アレンドロネート群 15.1%）であった。

IP = investigational producta: Subjects completed IP if they received all 4 planned doses.治験総括報告書図 10-1（5.3.5.1-1）から引用

図 12-2 被験者の内訳

12.2.2 被験者背景人口統計学的データを表 12-4 に、ベースライン骨密度の YAM 値及び T スコアを表 12-5

及び表 12-6 に示す。

組み入れられた被験者は女性が 95.1%で、平均年齢は 69.6 歳であった。65 歳以上の被験者

割合は 76.5%であり、75 歳以上は 27.1%であった。被験者の 98.3%が既存椎体骨折を有し、

32.1%は複数の既存椎体骨折を有していた。ベースライン骨密度の YAM 値の平均値（SD）

は、腰椎（L1-L4）で 69.3% (10.0)、大腿骨近位部で 74.7% (9.8)、大腿骨頸部 67.7% (9.7)、及

び腰椎（L2-L4）で 70.0% (10.3)であった。また、骨密度 T スコアの平均値（SD）は、腰椎（L1-L4）

で−2.74 (0.89)、大腿骨近位部で−1.98 (0.77)、及び大腿骨頸部で−2.32 (0.70)であった。人口統

計学的特性及び他のベースライン特性に、投与群間で違いは認められなかった。


199

表 12-4 人口統計学的データ（Full Analysis Set）Placebo

(N = 480)Denosumab(N = 472)

Alendronate(N = 242)

All(N = 1194)

Sex - n (%)Female 456 (95.0) 449 (95.1) 230 (95.0) 1135 (95.1)Male 24 (5.0) 23 (4.9) 12 (5.0) 59 (4.9)

Age (years)n 480 472 242 1194Mean 69.0 69.9 70.2 69.6SD 7.67 7.36 7.31 7.49Median 69.0 70.0 71.0 70.0Q1, Q3 64.0, 75.0 65.0, 75.0 65.0, 76.0 65.0, 75.0Min, Max 51, 91 50, 89 51, 88 50, 91

Age category - n (%)< 60 years 59 (12.3) 40 (8.5) 20 (8.3) 119 (10.0)60 - 64 years 67 (14.0) 59 (12.5) 36 (14.9) 162 (13.6)65 - 69 years 125 (26.0) 126 (26.7) 47 (19.4) 298 (25.0)70 - 74 years 106 (22.1) 120 (25.4) 65 (26.9) 291 (24.4)≥ 75 years 123 (25.6) 127 (26.9) 74 (30.6) 324 (27.1)

< 65 years 126 (26.3) 99 (21.0) 56 (23.1) 281 (23.5)≥ 65 years 354 (73.8) 373 (79.0) 186 (76.9) 913 (76.5)

< 75 years 357 (74.4) 345 (73.1) 168 (69.4) 870 (72.9)≥ 75 years 123 (25.6) 127 (26.9) 74 (30.6) 324 (27.1)

Years since menopause (only for female) (years)n 456 448 230 1134Mean 19.6 20.8 20.9 20.4SD 8.91 8.88 8.82 8.89Median 19.8 20.2 20.5 20.0Q1, Q3 12.9, 25.8 14.5, 26.7 14.9, 26.8 14.1, 26.3Min, Max 1, 48 2, 48 1, 50 1, 50

Years since menopause (only for female) category - n (%)< 5 years 24 (5.3) 13 (2.9) 4 (1.7) 41 (3.6)5 - < 10 years 44 (9.6) 33 (7.3) 20 (8.7) 97 (8.5)10 - < 15 years 77 (16.9) 77 (17.1) 34 (14.8) 188 (16.6)15 - < 20 years 90 (19.7) 99 (22.0) 51 (22.2) 240 (21.1)20 - < 25 years 97 (21.3) 91 (20.3) 49 (21.3) 237 (20.9)≥ 25 years 124 (27.2) 135 (30.1) 72 (31.3) 331 (29.2)Unknown 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.1)

Page 1 of 1N = Number of subjects in the analysis set治験総括報告書表 11-2（5.3.5.1-1）から引用


200

表 12-5 ベースライン骨密度の YAM 値（Full Analysis Set）n Mean SD Min Q1 Median Q3 Max

Lumbar spine (L1-L4) (%)Placebo (N = 480) 446 69.44 9.826 42.0 63.94 69.70 74.75 108.9Denosumab (N = 472) 453 68.87 9.917 39.4 62.12 68.99 74.55 104.4Alendronate (N = 242) 228 69.84 10.507 38.3 63.79 70.15 76.87 100.3All (N = 1194) 1127 69.29 10.002 38.3 63.03 69.49 74.95 108.9

Lumbar spine (L2-L4) (%)Placebo (N = 480) 463 70.20 10.214 41.6 64.39 70.23 75.57 107.0Denosumab (N = 472) 462 69.52 10.078 40.4 62.61 69.54 75.37 103.1Alendronate (N = 242) 236 70.70 10.882 41.5 63.95 70.43 77.15 102.5All (N = 1194) 1161 70.03 10.301 40.4 63.60 70.03 75.67 107.0

Total hip (%)Placebo (N = 480) 480 74.98 9.319 48.7 68.71 74.97 80.07 114.7Denosumab (N = 472) 472 74.29 10.107 43.0 67.73 74.04 80.76 110.3Alendronate (N = 242) 242 74.87 10.088 42.8 67.79 74.86 81.11 101.5All (N = 1194) 1194 74.69 9.791 42.8 68.25 74.74 80.42 114.7

Femoral neck (%)Placebo (N = 480) 480 68.19 9.802 37.9 61.56 68.61 73.76 111.1Denosumab (N = 472) 472 66.98 9.655 42.6 60.36 67.09 72.55 111.3Alendronate (N = 242) 242 68.16 9.590 38.2 61.37 68.49 74.71 97.8All (N = 1194) 1194 67.70 9.711 37.9 60.86 67.85 73.44 111.3

Page 1 of 1N = Number of subjects in the analysis set治験総括報告書表 11-4（5.3.5.1-1）から引用

表 12-6 ベースライン骨密度の T スコア（Full Analysis Set）n Mean SD Min Q1 Median Q3 Max

Lumbar spine (L1-L4)Placebo (N = 480) 446 -2.73 0.876 -5.2 -3.22 -2.70 -2.25 0.8Denosumab (N = 472) 453 -2.78 0.885 -5.4 -3.38 -2.77 -2.27 0.4Alendronate (N = 242) 228 -2.69 0.937 -5.5 -3.23 -2.66 -2.06 0.0All (N = 1194) 1127 -2.74 0.892 -5.5 -3.30 -2.72 -2.23 0.8

Total hipPlacebo (N = 480) 480 -1.95 0.730 -4.0 -2.44 -1.95 -1.56 1.2Denosumab (N = 472) 472 -2.01 0.791 -4.5 -2.52 -2.03 -1.50 0.8Alendronate (N = 242) 242 -1.96 0.787 -4.5 -2.51 -1.96 -1.46 0.1All (N = 1194) 1194 -1.98 0.766 -4.5 -2.48 -1.97 -1.51 1.2

Femoral neckPlacebo (N = 480) 480 -2.29 0.707 -4.5 -2.76 -2.25 -1.89 0.8Denosumab (N = 472) 472 -2.38 0.697 -4.1 -2.86 -2.38 -1.96 0.8Alendronate (N = 242) 242 -2.29 0.692 -4.5 -2.79 -2.28 -1.82 -0.2All (N = 1194) 1194 -2.32 0.700 -4.5 -2.82 -2.32 -1.91 0.8

Page 1 of 1N = Number of subjects in the analysis set治験総括報告書表 15.1.2-6.1（5.3.5.1-1）から引用


201

12.2.3 有効性の結果12.2.3.1 骨折

骨折の評価項目の結果を表 12-7 に示す。

有効性評価項目は、FAS を用いて評価し、FAS は 1194 名（プラセボ群 480 名、デノスマブ

群 472 名、アレンドロネート群 242 名）であった。治験実施計画書に適合した対象集団

（per-protocol set: PPS）の 1056 名（プラセボ群 426 名、デノスマブ群 431 名、アレンドロネ

ート群 199 名）を用いて感度分析を実施した。


202

表 12-7 骨折評価項目の結果（Full Analysis Set）Crude Incidencea

n/N1 (%)KM Estimate of Incidenceb

% (95% CI)cAlendronate(N = 242)

Placebo(N = 480)

Denosumab(N = 472)

Placebo(N = 480)

Denosumab(N = 472)

Hazard Ratio(95% CI) P-value

Crude Incidencean/N1 (%)

KM Estimate of Incidenceb% (95% CI)c

New or worsening vertebralfracture a 46/478 (9.6) 16/467 (3.4) 10.3 (7.8, 13.5) 3.6 (2.2, 5.8) 0.343

d (0.194, 0.606) P = 0.0001f 17/241 (7.1) 7.2 (4.6, 11.4)

New vertebral fracture b 38/478 (7.9) 10/467 (2.1) 8.6 (6.3, 11.6) 2.2 (1.2, 4.1) 0.260d (0.129, 0.521) P < 0.0001f 12/241 (5.0) 5.1 (3.0, 8.9)

Nonvertebral fracture 18/480 (3.8) 18/472 (3.8) 4.1 (2.6, 6.5) 4.1 (2.6, 6.5) 1.002e (0.521, 1.926) P = 0.9951g 6/242 (2.5) 2.7 (1.2, 5.9)

Hip fracture 2/480 (0.4) 0/472 (0.0) 0.5 (0.1, 1.9) 0.0 (–, –) 0.000e (0.000, –) P = 0.1568g 0/242 (0.0) 0.0 (–, –)New or worsening vertebral fracture or nonvertebral fracture

61/480 (12.7) 33/472 (7.0) 13.6 (10.7, 17.1) 7.4 (5.3, 10.2) 0.534d (0.349, 0.815) P = 0.0031f 23/242 (9.5) 9.8 (6.6, 14.4)

Worsening vertebral fracture 10/478 (2.1) 7/467 (1.5) 2.2 (1.2, 4.1) 1.6 (0.7, 3.3) 0.705d (0.268, 1.853) P = 0.4762f 5/241 (2.1) 2.1 (0.9, 5.0)

Multiple new or worsening vertebral fracture 12/478 (2.5) 2/467 (0.4) – – 0.171

h (0.038, 0.758) P = 0.0124i 3/241 (1.2) –

Multiple new vertebral fracture 10/478 (2.1) 1/467 (0.2) – – 0.102 h (0.013, 0.796) P = 0.0113i 3/241 (1.2) –

Clinical vertebral fracture 22/478 (4.6) 4/467 (0.9) 6.8 (4.2, 10.9) 0.9 (0.3, 2.3) 0.181e (0.062, 0.524) P = 0.0004g 4/241 (1.7) 1.8 (0.7, 4.7)

Clinical fracture 39/480 (8.1) 22/472 (4.7) 10.3 (7.4, 14.4) 5.0 (3.3, 7.5) 0.559e (0.331, 0.942) P = 0.0268g 11/242 (4.5) 4.9 (2.7, 8.7)

Major nonvertebral fracture 16/480 (3.3) 7/472 (1.5) 3.7 (2.3, 6.0) 1.6 (0.8, 3.4) 0.434e (0.178, 1.055) P = 0.0577g 5/242 (2.1) 2.3 (0.9, 5.4)

Major osteoporotic fracture 31/480 (6.5) 10/472 (2.1) 8.5 (5.8, 12.5) 2.4 (1.3, 4.4) 0.317e (0.155, 0.646) P = 0.0008g 10/242 (4.1) 4.5 (2.4, 8.1)N = Number of subjects in the analysis set; N1 = Number of subjects who had available data in the analysis set; KM = Kaplan-Meiera: Crude incidence at month 24b: KM estimate of incidence at month 24c: 95% CI is calculated using Greenwood’s formulad: Based on the proportional hazards model of grouped survival time; Hazard ratio < 1 favors denosumabe: Based on the Cox proportional hazards model; Hazard ratio < 1 favors denosumab.f: Based on the log-rank test for grouped survival timeg: Based on the log-rank testh: Risk ratio < 1 favors denosumabi: Based on the Fisher’s exact test治験総括報告書表 15.2.1-1.1、15.2.2-1.1、15.2.3-1.1、15.2.4-1.1、15.2.5-1.1、15.2.6-1.1、15.2.7-1.1、15.2.13-1.1、15.2.14-1、15.2.15-1、15.2.16-1、及び 15.2.17-1（5.3.5.1-1）から引用


203

12.2.3.1.1 椎体骨折

12.2.3.1.1.1 主要評価項目: 投与 24 ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は

既存椎体骨折の増悪）発生率

脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率の Kaplan-Meier 曲線を

図 12-3 に示す。

Kaplan-Meier 推定による 24 ヵ月間の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）の

累積発生率（95% CI）は、デノスマブ群 3.6%（2.2, 5.8）、プラセボ群 10.3%（7.8, 13.5）であ

った。デノスマブはプラセボより椎体骨折の発生を有意に抑制し、デノスマブのプラセボに

対する優越性が検証された（ハザード比［95% CI］: 0.343［0.194, 0.606］、p = 0.0001）。この

結果は、PPS（ハザード比［95% CI］: 0.361［0.200, 0.654］、p = 0.0004）での解析及び各ベー

スラインの因子（年齢、閉経後経過年数、既存椎体骨折数、腰椎［L1-L4］骨密度の T スコ

ア、及び血清 CTX1）を用いた層別ログランク検定の結果も主解析結果と一致しており、頑

健性が示された。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の椎体骨折（新規椎体骨折又は既

存椎体骨折の増悪）の累積発生率（95%CI）は 7.2%（4.6, 11.4）であった。

Placebo (N = 480)Denosumab (N = 472)

Inci

dent

of F

ragi

lity

Ver

tebr

al F

ract

ure

(%)

0

2

4

6

8

10

12

Study Month

Placebo 478 478 445 420 397Denosumab 467 467 440 428 409

0 6 12 18 24

Num at Risk

N = Number of subjects in the analysis set治験総括報告書図 11-1（5.3.5.1-1）から引用

図 12-3 脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率の

Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）


204

12.2.3.1.1.2 投与期間ごとの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）

発生率

投与 24 ヵ月後まで（0～6 ヵ月、0～12 ヵ月、0～18 ヵ月、0～24 ヵ月）の脆弱性の椎体骨

折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率を図 12-4 に、1 年ごとの発生率を図 12-5

に示す。

投与 6 ヵ月後までの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）の粗発生

率は、デノスマブ群 1.9%、プラセボ群 2.7%であり、デノスマブ群の粗発生率はプラセボ群

よりも低かった。また、投与 18 ヵ月後から、デノスマブ群ではプラセボ群と比較して脆弱性

の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）の発生が有意に抑制された（投与 18

ヵ月後のリスク比［95% CI］: 0.363 ［0.185, 0.714］、p = 0.0024）。

脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）の発生率について、1 年ごと

に解析した結果、デノスマブの効果は試験期間を通して持続しており、1 年目（0～12 ヵ月）

と 2 年目（12～24 ヵ月）のリスク比は、それぞれ 0.485（95% CI: 0.222, 1.061、p = 0.0831）

及び 0.254（95% CI: 0.112, 0.578、p = 0.0004）であった。


Cru

de In

cide

nce

(%)

0

2

4

6

8

10

> 0 - 6Months

> 0 - 12Months

> 0 - 18Months

> 0 - 24Months


図 12-4 脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率の推移

（Full Analysis Set）


205


Cru

de In

cide

nce

(%)

0

2

4

6

8

> 0 - 12Months

> 12 - 24Months


図 12-5 1 年ごとの脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率


12.2.3.1.1.3 副次評価項目: 新規椎体骨折の発生率

新規椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-6 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の新規椎体骨折の累積発生率（95% CI）は、デノス

マブ群 2.2%（1.2, 4.1）、プラセボ群 8.6%（6.3, 11.6）であり、デノスマブはプラセボと比較

して、新規椎体骨折の発生を有意に抑制した（ハザード比［95% CI］: 0.260［0.129, 0.521］、

grouped survival data のログランク検定 p < 0.0001）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間

の新規椎体骨折の累積発生率（95% CI）は 5.1%（3.0, 8.9）であった。


206


Inci

dent

of N

ew F

ragi

lity

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(%)

0

2

4

6

8

10

Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk


図 12-6 新規椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）

投与 6 ヵ月までの新規椎体骨折の粗発生率は、デノスマブ群 1.3%、プラセボ群 1.9%であ

り、デノスマブ群の粗発生率はプラセボ群よりも低かった。また、投与 18 ヵ月後から、デノ

スマブ群ではプラセボ群と比較して新規椎体骨折の発生が有意に抑制された（投与 18 ヵ月後

のリスク比［95% CI］: 0.256［0.106, 0.620］、p = 0.0012）。

新規椎体骨折の発生率について、1 年ごとに解析した結果、デノスマブの効果は試験期間

を通して持続しており、1 年目（0～12 ヵ月）と 2 年目（12～24 ヵ月）のリスク比は、それ

ぞれ 0.472（95% CI: 0.181, 1.232、p = 0.1633）及び 0.158（95% CI: 0.056, 0.451、p < 0.0001）

であった。

12.2.3.1.1.4 副次評価項目: 既存椎体骨折の増悪の発生率

既存椎体骨折の増悪の発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-7 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の既存椎体骨折の増悪の累積発生率（95% CI）は、

デノスマブ群 1.6%（0.7, 3.3）、プラセボ群 2.2%（1.2, 4.1）であり、有意な差は認められなか

った（ハザード比［95% CI］: 0.705［0.268, 1.853］、grouped survival data のログランク検定

p = 0.4762）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の既存椎体骨折の増悪の累積発生率

（95% CI）は 2.1%（0.9, 5.0）であった。


207


Inci

dent

of W

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ning

Fra

gilit

y V

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bral

Fra

ctur

e (%

)

0

1

2

3

4

Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk

N = Number of subjects in the analysis set治験総括報告書図 15.2.6-1.1（5.3.5.1-1）から引用

図 12-7 既存椎体骨折の増悪の発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）


208

12.2.3.1.1.5 副次評価項目: 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体

骨折の増悪）発生率

2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率を図 12-8

に示す。

投与 24 ヵ月後までに 2 椎体以上に脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増

悪）が発生した被験者の割合は、デノスマブ群 0.4%、プラセボ群 2.5%であり、デノスマブ

はプラセボと比較して、2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折の発生を有意に抑制した（リスク比

［95% CI］: 0.171［0.038, 0.758］、Fisher’s exact test 検定 p = 0.0124）。なお、アレンドロネー

ト群における 24 ヵ月間の 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折発生率は 1.2%であった。


Cru

de In

cide

nce

(%)

0

1

2

3

4

> 0 - 6Months

> 0 - 12Months

> 0 - 18Months

> 0 - 24Months


図 12-8 2 椎体以上の脆弱性の椎体骨折（新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）

発生率の推移（Full Analysis Set）


209

12.2.3.1.1.6 2 椎体以上の新規椎体骨折発生率

2 椎体以上の新規椎体骨折発生率を図 12-9 に示す。

投与 24 ヵ月後までに 2 椎体以上に新規椎体骨折が発生した被験者の割合は、デノスマブ群

0.2%、プラセボ群 2.1%であり、デノスマブはプラセボと比較して、2 椎体以上の新規椎体骨

折の発生を有意に抑制した（リスク比［95% CI］: 0.102［0.013, 0.796］、Fisher’s exact test 検

定 p = 0.0113）。なお、アレンドロネート群における 24 ヵ月間の 2 椎体以上の新規椎体骨折

発生率は 1.2%であった。


Cru

de In

cide

nce

(%)

0

1

2

3

4

> 0 - 6Months

> 0 - 12Months

> 0 - 18Months

> 0 - 24Months


図 12-9 2 椎体以上の新規椎体骨折発生率の推移（Full Analysis Set）


210

12.2.3.1.1.7 臨床椎体骨折の発生率

臨床椎体骨折（痛みを伴う新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪）発生率の Kaplan-Meier

曲線を図 12-10 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の臨床椎体骨折の累積発生率（95% CI）は、デノス

マブ群 0.9%（0.3, 2.3）、プラセボ群 6.8%（4.2, 10.9）であり、デノスマブはプラセボと比較

して、臨床椎体骨折の発生を有意に抑制した（ハザード比［95% CI］: 0.181［0.062, 0.524］、

ログランク検定 p = 0.0004）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の臨床椎体骨折の累

積発生率（95% CI）は 1.8%（0.7, 4.7）であった。


Inci

dent

of C

linic

al V

erte

bral

Fra

ctur

e (%

)

0

2

4

6

8

Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk

N = Number of subjects in the analysis set治験総括報告書図 15.2.12-1（5.3.5.1-1）から引用

図 12-10 臨床椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）


211

12.2.3.1.2 非椎体骨折

12.2.3.1.2.1 副次評価項目: 非椎体骨折の発生率

非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-11 に示す。

頭蓋骨、顔面骨、下顎骨、頸椎、胸椎、腰椎、中手骨、指骨、及び趾骨を除く部位での骨

折を非椎体骨折（大腿骨近位部骨折も含む）とした。Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間

の非椎体骨折の累積発生率（95% CI）は、デノスマブ群 4.1%（2.6, 6.5）、プラセボ群 4.1%（2.6,

6.5）であり、有意な差は認められなかった（ハザード比［95% CI］: 1.002［0.521, 1.926］、

ログランク検定 p = 0.9951）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の非椎体骨折の累積

発生率（95% CI）は 2.7%（1.2, 5.9）であった。


Inci

dent

of N

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(%)

0

1

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5

6

Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk


図 12-11 非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）


212

12.2.3.1.2.2 副次評価項目: 大腿骨近位部骨折の発生率

大腿骨近位部骨折の Kaplan-Meier 曲線を図 12-12 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の大腿骨近位部骨折の累積発生率（95% CI）は、デ

ノスマブ群 0.0%、プラセボ群 0.5%（0.1, 1.9）であり、有意な差は認められなかった（ハザ

ード比［95% CI］: 0.000［0.000, -］、ログランク検定 p = 0.1568）。なお、アレンドロネート

群での 24 ヵ月間の大腿骨近位部骨折の累積発生率は 0.0%であった。


Inci

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0.0

0.2

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1.0

Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk


図 12-12 大腿骨近位部骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）


213

12.2.3.1.2.3 骨粗鬆症による主な非椎体骨折の発生率

骨粗鬆症による主な非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-13 に示す。

骨粗鬆症による主な非椎体骨折（骨盤、大腿骨、脛骨［足関節を除く］、鎖骨・肋骨、上腕

骨［肘を除く］、前腕骨）の Kaplan-Meier 推定による 24 ヵ月間の累積発生率（95% CI）は、

デノスマブ群 1.6%（0.8, 3.4）、プラセボ群 3.7%（2.3, 6.0）であった（ハザード比［95% CI］:

0.434［0.178, 1.055］、ログランク検定 p = 0.0577）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間

の主な非椎体骨折の累積発生率（95% CI）は 2.3%（0.9, 5.4）であった


Inci

dent

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)

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Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk


図 12-13 骨粗鬆症による主な非椎体骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）


214

12.2.3.1.3 その他の骨折

12.2.3.1.3.1 副次評価項目: 脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率

脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-14 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の累積発生率

（95% CI）は、デノスマブ群 7.4%（5.3, 10.2）、プラセボ群 13.6%（10.7, 17.1）であり、デノ

スマブはプラセボと比較して、脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生を有意に抑制した（ハ

ザード比［95% CI］: 0.534［0.349, 0.815］、grouped survival data のログランク検定 p = 0.0031）。

なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の累積発生率

（95% CI）は 9.8%（6.6, 14.4）であった。


Inci

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0

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Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk


図 12-14 脆弱性の椎体骨折又は非椎体骨折の発生率の Kaplan-Meier 曲線



215

12.2.3.1.3.2 主な骨粗鬆症性骨折

主な骨粗鬆症性骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-15 に示す。

腰椎、大腿骨、前腕骨、及び上腕骨での臨床骨折を主な骨粗鬆症性骨折とした。Kaplan-Meier

推定値に基づく 24 ヵ月間の主な骨粗鬆症性骨折の累積発生率（95% CI）は、デノスマブ群

2.4%（1.3, 4.4）、プラセボ群 8.5%（5.8, 12.5）であり、デノスマブはプラセボと比較して、主

な骨粗鬆症性骨折の発生を有意に抑制した（ハザード比［95% CI］: 0.317［0.155, 0.646］、ロ

グランク検定 p = 0.0008）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間の主な骨粗鬆症性骨折

の累積発生率（95% CI）は 4.5%（2.4, 8.1）であった。


Inci

dent

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)

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Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk


図 12-15 主な骨粗鬆症性骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）


216

12.2.3.1.3.3 臨床骨折

臨床骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線を図 12-16 に示す。

Kaplan-Meier 推定値に基づく 24 ヵ月間の臨床骨折（症候性椎体骨折及び非椎体骨折）の累

積発生率（95% CI）は、デノスマブ群 5.0%（3.3, 7.5）、プラセボ群 10.3%（7.4, 14.4）であり、

デノスマブはプラセボと比較して、臨床骨折の発生を有意に抑制した（ハザード比［95% CI］:

0.559［0.331, 0.942］、ログランク検定 p = 0.0268）。なお、アレンドロネート群での 24 ヵ月間

の臨床骨折の累積発生率（95% CI）は 4.9%（2.7, 8.7）であった。


Inci

dent

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(%)

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2

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12

Study Month


0 6 12 18 24

Num at Risk


図 12-16 臨床骨折発生率の Kaplan-Meier 曲線（Full Analysis Set）


217

12.2.3.2 副次評価項目: 骨密度

主な骨密度評価項目の結果を表 12-8 に示す。

表 12-8 骨密度評価項目の結果（投与 24 ヵ月後のベースラインからの変化率）

（Full Analysis Set）Placebo(N=480)

Denosumab(N=472) Difference from Placebo


n Mean (SD) n Mean (SD) Mean (95% CI) P-valuea n Mean (SD)

Lumbar spine (L1-L4) 424 0.08 (4.164) 441 9.12 (4.132) 9.04(8.49, 9.60) < 0.0001 212 7.46 (4.803)

Total hip 468 −1.09 (3.284) 464 4.63 (3.295) 5.72(5.30, 6.14) < 0.0001 233 3.59 (3.345)

Femoral neck 468 −1.11 (4.317) 464 4.00 (4.449) 5.11(4.55, 5.68) < 0.0001 233 2.85 (4.422)

Distal 1/3 radius 451 −1.82 (3.850) 447 0.50 (2.893) 2.32(1.87, 2.77) < 0.0001 225−0.17

(3.725)Page 1 of 1

N = Number of subjects in the analysis setn = Number of subjects with observed data at baseline and at the time point of interestCI = Confidence intervalSD = Standard deviationa: Based on student t-test治験総括報告書表 15.2.8-2.1、15.2.8-2.9、15.2.8-2.3、15.2.8-2.11、15.2.8-2.5、15.2.8-2.13、15.2.8-2.7、及び 15.2.8-2.15（5.3.5.1-1）から引用


218

12.2.3.2.1 腰椎（L1-L4）骨密度

腰椎骨密度のベースラインからの変化率を図 12-17 に示す。

投与 24 ヵ月後における腰椎骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、デノ

スマブ群 9.12（4.132）%、プラセボ群 0.08（4.164）%であり、プラセボ群と比較してデノス

マブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増加させ、

デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回測定時点）

からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネート群では、

投与 24 ヵ月後における腰椎骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、7.46

（4.803）%であった。

投与 24 ヵ月後時点で腰椎骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の割合は、

デノスマブ群 99.1%、プラセボ群 47.9%、及びアレンドロネート群 96.2%であった。


BM

D P

erce

nt C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Study Month

BL 3 6 12 18 24


図 12-17 腰椎骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）

（Full Analysis Set, LOCF Imputation）


219

12.2.3.2.2 大腿骨近位部骨密度

大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率を図 12-18 に示す。

投与 24 ヵ月後における大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）

は、デノスマブ群 4.63（3.295）%、プラセボ群−1.09（3.284）%であり、プラセボ群と比較し

てデノスマブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増

加させ、デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回

測定時点）からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネ

ート群では、投与 24 ヵ月後における大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率の平均

値（SD）は、3.59（3.345）%であった。

投与 24 ヵ月後時点で大腿骨近位部骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者

の割合は、デノスマブ群 93.5%、プラセボ群 34.2%、及びアレンドロネート群 88.4%であった。


BM

D P

erce

nt C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

Study Month

BL 3 6 12 18 24


図 12-18 大腿骨近位部骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）



220

12.2.3.2.3 大腿骨頸部骨密度

大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率を図 12-19 に示す。

投与 24 ヵ月後における大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、

デノスマブ群 4.00（4.449）%、プラセボ群−1.11（4.317）%であり、プラセボ群と比較してデ

ノスマブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増加さ

せ、デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 3 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回測定

時点）からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネート

群では、投与 24 ヵ月後における大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率の平均値

（SD）は、2.85（4.422）%であった。

投与 24 ヵ月後時点で大腿骨頸部骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の

割合は、デノスマブ群 83.4%、プラセボ群 36.3%、及びアレンドロネート群 75.1%であった。


BM

D P

erce

nt C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

Study Month

BL 3 6 12 18 24


図 12-19 大腿骨頸部骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）



221

12.2.3.2.4 橈骨遠位端 1/3 骨密度

橈骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率を図 12-20 に示す。

投与 24 ヵ月後における橈骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）





ート群では、投与 24 ヵ月後における骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率の平均

値（SD）は、−0.17（3.725）%であった。

投与 24ヵ月後時点で骨遠位端 1/3骨密度のベースラインからの増加が認められた被験者の

割合は、デノスマブ群 58.2%、プラセボ群 31.0%、及びアレンドロネート群 46.7%であった。


BM

D P

erce

nt C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

Study Month

BL 6 12 18 24


図 12-20 骨遠位端 1/3 骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）



222

12.2.3.2.5 腰椎（L2-L4）骨密度

腰椎（L2-L4）骨密度のベースラインからの変化率を図 12-21 に示す。

投与 24 ヵ月後における腰椎（L2-L4）骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）

は、デノスマブ群 9.27（4.290）%、プラセボ群 0.17（4.262）%であり、プラセボ群と比較し




ート群では、投与 24 ヵ月後における腰椎（L2-L4）骨密度のベースラインからの変化率の平

均値（SD）は、7.68（4.965）%であった。


BM

D P

erce

nt C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

-5

0

5

10

15

20

Study Month

BL 3 6 12 18 24


図 12-21 腰椎（L2-L4）骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）


12.2.3.2.6 大腿骨転子部骨密度

大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率を図 12-22 に示す。

投与 24 ヵ月後における大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）





ート群では、投与 24 ヵ月後における大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率の平均

値（SD）は、5.04（5.370）%であった。


223


BM

D P

erce

nt C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

-6

-4

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Study Month

BL 3 6 12 18 24


図 12-22 大腿骨転子部骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）


12.2.3.2.7 橈骨骨密度

橈骨骨密度のベースラインからの変化率を図 12-23 に示す。

投与 24 ヵ月後における橈骨骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、デノ

スマブ群 1.12（2.551）%、プラセボ群−2.08（3.296）%であり、プラセボ群と比較してデノス

マブ群で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。デノスマブは経時的に骨密度を増加させ、

デノスマブ群では、プラセボ群と比較して投与 6 ヵ月後（治験薬投与開始後の初回測定時点）

からすべての時点で有意な増加が認められた（p < 0.0001）。なお、アレンドロネート群では、

投与 24 ヵ月後における橈骨骨密度のベースラインからの変化率の平均値（SD）は、−0.10

（3.368）%であった。


BM

D P

erce

nt C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

-6

-4

-2

0

2

4

6

Study Month

BL 6 12 18 24


図 12-23 橈骨骨密度のベースラインからの変化率（平均値±SD）



224

12.2.3.3 副次評価項目: 骨代謝マーカー

主な骨代謝マーカー評価項目の結果を表 12-9 に示す。

表 12-9 骨代謝マーカー評価項目の結果（投与 24 ヵ月後のベースラインからの変化率）

（Full Analysis Set）Placebo

(N = 480)Denosumab (N = 472)

Alendronate (N = 242)

n Median(Q1, Q3) nMedian

(Q1, Q3) P-valuea n Median(Q1, Q3)

Serum CTX1 414 −12.93(−35.05, 12.06) 419−62.98

(−76.14, −45.16) < 0.0001 204−70.19

(−77.79, −56.48)

Urine NTX/Cr 414 16.92(−11.11, 67.47) 419−45.80

(−63.17, −19.98) < 0.0001 204−61.59

(−74.02, −40.71)

BSAP 414 −12.90(−26.27, 3.49) 419−52.63

(−61.42, −41.78) < 0.0001 204−47.31

(−58.35, −36.69)

Osteocalcin 414 −8.43(−25.04, 10.60) 419−64.12

(−71.59, −54.76) < 0.0001 204−54.17

(−64.34, −39.99)Page 1 of 1

N = Number of subjects in the analysis setn = Number of subjects with observed data at baseline and at the time point of interestBSAP = Bone-specific alkaline phosphataseCTX1 = Type1 C-telopeptideNTX/Cr = N-telopeptide corrected for urine creatininea: P-value is for placebo vs. denosumab and based on Wilcoxon rank sum test治験総括報告書表 15.2.9-2.1、15.2.9-2.2、15.2.9-2.3、及び 15.2.9-2.5（5.3.5.1-1）から引用

12.2.3.3.1 血清 CTX1

血清 CTX1 のベースラインからの変化率を図 12-24 に示す。

骨吸収マーカーである血清 CTX1 は、初回測定時点であるデノスマブ投与 1 ヵ月後を含む

すべての時点でプラセボと比較して迅速かつ持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。

投与 24 ヵ月後における血清 CTX1 のベースラインからの変化率の中央値（Q1, Q3）は、デ

ノスマブ群で−63%（−76%, −45%）、プラセボ群で−13%（−35%, 12%）であった。なお、アレ

ンドロネート群では、投与 24 ヵ月後における血清 CTX1 のベースラインからの変化率の中央

値（Q1, Q3）は−70%（−78%, −56%）であった。


225


Ser

um C

TX1

Per

cent

Cha

nge

From

Bas

elin

e (%

)

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

Study Month

BL 1 3 6 12 24


図 12-24 血清 CTX1 のベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）（Full Analysis Set）

12.2.3.3.2 uNTX/Cr

uNTX/Cr のベースラインからの変化率を図 12-25 に示す。

骨吸収マーカーである uNTX/Cr は、初回測定時点であるデノスマブ投与 1 ヵ月後を含むす

べての時点でプラセボと比較して迅速かつ持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。

投与 24 ヵ月後における uNTX/Cr のベースラインからの変化率の中央値（Q1, Q3）は、デ

ノスマブ群で−46%（−63%, −20%）、プラセボ群で 17%（−11%, 67%）であった。なお、アレ

ンドロネート群では、投与 24 ヵ月後における uNTX/Cr のベースラインからの変化率の中央

値（Q1, Q3）は−62%（−74%, −41%）であった。


uNTX

/Cr P

erce

nt C

hang

e Fr

om B

asel

ine

(%)

-100

-50

0

50

100

Study Month

BL 1 3 6 12 24


図 12-25 uNTX/Cr のベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）（Full Analysis Set）

12.2.3.3.3 BSAP

BSAP のベースラインからの変化率を図 12-26 に示す。


226

骨形成マーカーである BSAP は、初回測定時点であるデノスマブ投与 1 ヵ月後を含むすべ

ての時点でプラセボと比較して持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。

投与 24 ヵ月後における BSAP のベースラインからの変化率の中央値（Q1, Q3）は、デノス

マブ群で−53%（−61%, −42%）、プラセボ群で−13%（−26%, 3%）であった。なお、アレンド

ロネート群では、投与 24 ヵ月後における BSAP のベースラインからの変化率の中央値（Q1,

Q3）は−47%（−58%, −37%）であった。


BS

AP

Per

cent

Cha

nge

From

Bas

elin

e (%

)

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

Study Month

BL 1 3 6 12 24


図 12-26 BSAP のベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）（Full Analysis Set）

12.2.3.3.4 オステオカルシン

オステオカルシンのベースラインからの変化率を図 12-27 に示す。

骨形成マーカーであるオステオカルシンは、初回測定時点であるデノスマブ投与 1 ヵ月後

を含むすべての時点でプラセボと比較して持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。

投与 24 ヵ月後におけるオステオカルシンのベースラインからの変化率の中央値（Q1, Q3）

は、デノスマブ群で−64%（−72%, −55%）、プラセボ群で−8%（−25%, 11%）であった。なお、

アレンドロネート群では、投与 24 ヵ月後におけるオステオカルシンのベースラインからの変

化率の中央値（Q1, Q3）は−54%（−64%, −40%）であった。


227


Ost

eoca

lcin

Per

cent

Cha

nge

From

Bas

elin

e (%

)

-80

-60

-40

-20

0

20

40

Study Month

BL 1 3 6 12 24


図 12-27 オステオカルシンのベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）


12.2.3.3.5 iPTH

iPTH のベースラインからの変化率を図 12-28 に示す。

デノスマブ群では、iPTH が投与 1 ヵ月後に増加したが、これは血清カルシウム値の一過性

の軽度な低下に対する代償的な反応と考えられた。その後、iPTH はデノスマブ投与間隔の最

終時点でベースライン値の水準に戻った。投与 1 ヵ月後における iPTH のベースラインから

の変化率の中央値（Q1, Q3）は、デノスマブ群で 44%（21%, 78%）、プラセボ群で 0%（−15%,

15%）であった。なお、アレンドロネート群では、投与 1 ヵ月後における iPTH のベースライ

ンからの変化率の中央値（Q1, Q3）は 18%（−2%, 41%）であった。


iPTH

Per

cent

Cha

nge

From

Bas

elin

e (%

)

-20

0

20

40

60

80

Study Month

BL 1 3 6 12 24


図 12-28 iPTH のベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）（Full Analysis Set）


228

12.2.3.4 副次評価項目：身長

身長のベースラインからの変化を図 12-29 に示す。

投与 24 ヵ月後における身長（cm）のベースラインからの変化量の平均値（SD）は、デノ

スマブ群−0.24（0.825）、プラセボ群−0.42（0.894）であり、プラセボ群と比較してデノスマ

ブ群で有意な差が認められた（p = 0.0021）。なお、アレンドロネート群では、投与 24 ヵ月後

における身長（cm）のベースラインからの変化量の平均値（SD）は、−0.18（0.784）であっ

た。


Bod

y H

eigh

t Cha

nge

from

Bas

elin

e (c

m)

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

1.5

Study Month

BL 6 12 18 24


図 12-29 身長のベースラインからの変化（cm）（平均値 ± SD）（Full Analysis Set）


229

12.2.4 安全性の結果治験薬を少なくとも 1 回投与された 1198 名（プラセボ群 481 名、デノスマブ群 475 名、ア

レンドロネート群 242 名）を安全性解析対象集団とした。

12.2.4.1 曝露状況

治験薬の投与状況を表 12-10 に示す。

24 ヵ月の二重盲検期では、プラセボ群及びデノスマブ群の被験者には合計 4 回の治験薬投

与が予定されており、プラセボ群の 88.4%（425/481）、デノスマブ群の 89.3%（424/475）に

予定された 4 回の治験薬投与が行われた。アレンドロネート群では、治験薬の服薬錠数の平

均値（SD）は、93.1（25.8）錠であった。

表 12-10 治験薬の投与状況（Safety Analysis Set）Placebo



Number of injections - n (%) (denosumab or placebo)1 26 (5.4) 23 (4.8) NA2 14 (2.9) 13 (2.7) NA3 16 (3.3) 15 (3.2) NA4 425 (88.4) 424 (89.3) NA

Number of tablets (alendronate)n NA NA 242Mean NA NA 93.1SD NA NA 25.81Median NA NA 104.0Q1, Q3 NA NA 100.0, 104.0Min, Max NA NA 3, 106

Cumulative dose (mg) (denosumab or alendronate)n 481 475 242Mean NA 226.1 3257.3SD NA 43.45 903.30Median NA 240.0 3640.0Q1, Q3 NA 240.0, 240.0 3500.0, 3640.0Min, Max NA 60, 240 105, 3710

Duration of exposure - n (%)≥ 1 dose 481 (100.0) 475 (100.0) 242 (100.0)≥ 6 months 466 (96.9) 462 (97.3) 230 (95.0)≥ 12 months 446 (92.7) 442 (93.1) 219 (90.5)≥ 18 months 428 (89.0) 431 (90.7) 212 (87.6)≥ 24 months 419 (87.1) 421 (88.6) 205 (84.7)

Subject-year exposure (years)n 481 475 242Mean 1.85 1.87 1.81SD 0.437 0.412 0.486Median 2.00 2.00 2.00Q1, Q3 2.00, 2.00 2.00, 2.00 2.00, 2.00Min, Max 0.1, 2.1 0.1, 2.0 0.1, 2.1

Page 1 of 1N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of the investigational productNA = Not applicable治験総括報告書表 12-1（5.3.5.1-1）から引用


230

12.2.4.2 有害事象

12.2.4.2.1 有害事象の要約

有害事象の要約を表 12-11 に示す。

有害事象は、プラセボ群の 92.7%（446/481）、デノスマブ群の 94.3%（448/475）、アレンド

ロネート群の 94.6%（229/242）に認められた。

表 12-11 有害事象の要約（Safety Analysis Set）Placebo



Adverse events regardless of relationship - n (%)All 446 (92.7) 448 (94.3) 229 (94.6)Serious 68 (14.1) 66 (13.9) 30 (12.4)Severe or higher-grade 18 (3.7) 22 (4.6) 9 (3.7)Fatal 5 (1.0) 5 (1.1) 0 (0.0)Leading to study discontinuation 2 (0.4) 5 (1.1) 2 (0.8)Leading to investigational product discontinuation 31 (6.4) 23 (4.8) 18 (7.4)

Adverse events relateda to investigational product - n (%)All 81 (16.8) 97 (20.4) 55 (22.7)Serious 8 (1.7) 12 (2.5) 4 (1.7)Severe or higher-grade 3 (0.6) 5 (1.1) 2 (0.8)Fatal 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0)Leading to study discontinuation 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Leading to investigational product discontinuation 8 (1.7) 4 (0.8) 9 (3.7)

Page 1 of 1N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of the investigational productIncludes only treatment-emergent adverse eventsa: This includes events for which the investigator indicated that there was a reasonable possibility that they mighthave been caused by the investigational product治験総括報告書表 12-2（5.3.5.1-1）から引用

12.2.4.2.2 有害事象

有害事象の発現状況を表 12-12 に示す。

比較的よく見られた有害事象（いずれかの群で発現率が 10%以上）（プラセボ群、デノス

マブ群、アレンドロネート群の順）は、鼻咽頭炎 nasopharyngitis（42.2%［203/481］、44.4%

［211/475］、38.4%［93/242］）、挫傷 contusion（15.4%［74/481］、16.8%［80/475］、22.3%［54/242］）、

変形性関節症 osteoarthritis（8.9%［43/481］、16.2%［77/475］、15.3%［37/242］）、齲歯 dental

caries（13.3%［64/481］、15.4%［73/475］、12.0%［29/242］）、背部痛 back pain（12.5%［60/481］、

14.5%［69/475］、11.6%［28/242］）、及び便秘 constipation（7.7%［37/481］、10.3%［49/475］、

8.7%［21/242］）であった。


231

表 12-12 有害事象の発現状況（Safety Analysis Set）

SYSTEM ORGAN CLASS Preferred Term

Placebo(N = 481)

n (%)

Denosumab(N = 475)

n (%)


n (%)

Number of subjects reporting adverse events 446 (92.7) 448 (94.3) 229 (94.6)

INFECTIONS AND INFESTATIONS 269 (55.9) 286 (60.2) 131 (54.1)Nasopharyngitis 203 (42.2) 211 (44.4) 93 (38.4)Cystitis 29 (6.0) 28 (5.9) 9 (3.7)Pharyngitis 19 (4.0) 23 (4.8) 12 (5.0)Gastroenteritis 17 (3.5) 23 (4.8) 10 (4.1)Oral herpes 7 (1.5) 17 (3.6) 5 (2.1)Bronchitis 23 (4.8) 15 (3.2) 5 (2.1)Herpes zoster 11 (2.3) 11 (2.3) 4 (1.7)Tinea pedis 7 (1.5) 9 (1.9) 3 (1.2)Paronychia 4 (0.8) 7 (1.5) 1 (0.4)Rhinitis 3 (0.6) 7 (1.5) 2 (0.8)Onychomycosis 4 (0.8) 6 (1.3) 2 (0.8)Otitis externa 2 (0.4) 5 (1.1) 2 (0.8)Influenza 5 (1.0) 4 (0.8) 3 (1.2)Sinusitis 3 (0.6) 4 (0.8) 4 (1.7)Otitis media 2 (0.4) 4 (0.8) 3 (1.2)Pneumonia 2 (0.4) 4 (0.8) 4 (1.7)Pulpitis dental 1 (0.2) 4 (0.8) 1 (0.4)Gastroenteritis viral 6 (1.2) 3 (0.6) 2 (0.8)Cellulitis 1 (0.2) 3 (0.6) 0 (0.0)Folliculitis 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.4)Hordeolum 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4)Tonsillitis 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0)Urinary tract infection 2 (0.4) 2 (0.4) 3 (1.2)Enteritis infectious 1 (0.2) 2 (0.4) 3 (1.2)Helicobacter infection 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0)Tinea infection 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4)Acute sinusitis 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4)Appendicitis 0 (0.0) 2 (0.4) 0 (0.0)Herpes virus infection 0 (0.0) 2 (0.4) 0 (0.0)Atypical mycobacterial infection 2 (0.4) 1 (0.2) 0 (0.0)Arthritis bacterial 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Chronic sinusitis 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Gastroenteritis norovirus 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Laryngitis 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)Parotitis 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Pyelonephritis acute 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Subcutaneous abscess 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)Vaginal infection 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)Abscess 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4)Acute tonsillitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Candidiasis 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4)Chronic tonsillitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Dacryocystitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Dermatitis infected 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Eczema infected 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Fungal skin infection 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)

Page 1 of 17N = Number of subjects who received ≥ 1 dose of investigational productn = Number of subjects reporting ≥ 1 eventIncludes only treatment-emergent adverse eventsSystem organ classes and preferred terms are sorted by descending order of frequency in the denosumab group.Coded using MedDRA version 14.0治験総括報告書表 15.3.1-2.1.1（5.3.5.1-1）から引用


232



Placebo(N = 481)

n (%)

Denosumab(N = 475)

n (%)


n (%)

INFECTIONS AND INFESTATIONS (Cont'd)Gastroenteritis bacterial 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Impetigo 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Nail candida 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Omphalitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Osteomyelitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Respiratory moniliasis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Urethritis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Vulvitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Wound infection 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Furuncle 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0)Herpes simplex 2 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.4)Abscess oral 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Adenoviral conjunctivitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Body tinea 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Diverticulitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Eczema impetiginous 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Enterocolitis viral 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Genital herpes 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Gingival abscess 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Mumps 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Oral candidiasis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Otitis media chronic 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Pyelonephritis 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Pyoderma 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Sepsis 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Sialoadenitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Tooth infection 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Anal abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Bacterial infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Eyelid folliculitis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Fungal infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Groin abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Tooth abscess 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Viral infection 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Vulvovaginal candidiasis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS

225 (46.8) 252 (53.1) 133 (55.0)

Osteoarthritis 43 (8.9) 77 (16.2) 37 (15.3)Back pain 60 (12.5) 69 (14.5) 28 (11.6)Arthralgia 30 (6.2) 38 (8.0) 17 (7.0)Spinal osteoarthritis 24 (5.0) 27 (5.7) 14 (5.8)Periarthritis 26 (5.4) 23 (4.8) 17 (7.0)Pain in extremity 25 (5.2) 21 (4.4) 12 (5.0)Muscle spasms 17 (3.5) 20 (4.2) 9 (3.7)Musculoskeletal pain 12 (2.5) 18 (3.8) 9 (3.7)Myalgia 22 (4.6) 17 (3.6) 9 (3.7)



233



Placebo(N = 481)

n (%)

Denosumab(N = 475)

n (%)


n (%)

MUSCULOSKELETAL AND CONNECTIVE TISSUE DISORDERS (Cont'd)

Lumbar spinal stenosis 7 (1.5) 17 (3.6) 10 (4.1)Musculoskeletal stiffness 11 (2.3) 14 (2.9) 8 (3.3)Intervertebral disc protrusion 0 (0.0) 11 (2.3) 2 (0.8)Arthritis 9 (1.9) 9 (1.9) 6 (2.5)Tenosynovitis 11 (2.3) 8 (1.7) 9 (3.7)Trigger finger 4 (0.8) 8 (1.7) 1 (0.4)Synovial cyst 5 (1.0) 7 (1.5) 3 (1.2)Flank pain 0 (0.0) 7 (1.5) 3 (1.2)Neck pain 11 (2.3) 6 (1.3) 7 (2.9)Tendonitis 2 (0.4) 3 (0.6) 2 (0.8)Musculoskeletal chest pain 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.4)Fasciitis 5 (1.0) 2 (0.4) 1 (0.4)Nodal osteoarthritis 4 (0.8) 2 (0.4) 2 (0.8)Facet joint syndrome 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0)Myofascitis 2 (0.4) 2 (0.4) 3 (1.2)Bursitis 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.8)Coccydynia 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0)Rotator cuff syndrome 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4)Temporomandibular joint syndrome 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0)Foot deformity 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4)Spondylolisthesis 6 (1.2) 1 (0.2) 1 (0.4)Intervertebral disc disorder 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4)Myositis 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Tenosynovitis stenosans 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Chondrosis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Joint swelling 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Ligamentitis 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4)Limb discomfort 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Muscle atrophy 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Osteonecrosis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)SAPHO syndrome 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Synovitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Upper extremity mass 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Bone pain 3 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0)Chondrocalcinosis pyrophosphate 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0)Arthropathy 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Chondropathy 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Groin pain 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Haemarthrosis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Myalgia intercostal 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Pain in jaw 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Plantar fasciitis 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Sinus tarsi syndrome 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Spinal column stenosis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Muscle fatigue 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Muscle twitching 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Osteochondrosis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)



234



Placebo(N = 481)

n (%)

Denosumab(N = 475)

n (%)


n (%)

GASTROINTESTINAL DISORDERS 231 (48.0) 240 (50.5) 137 (56.6)Dental caries 64 (13.3) 73 (15.4) 29 (12.0)Constipation 37 (7.7) 49 (10.3) 21 (8.7)Periodontitis 27 (5.6) 41 (8.6) 16 (6.6)Stomatitis 24 (5.0) 35 (7.4) 7 (2.9)Diarrhoea 15 (3.1) 23 (4.8) 16 (6.6)Gastritis 26 (5.4) 20 (4.2) 13 (5.4)Abdominal discomfort 15 (3.1) 20 (4.2) 10 (4.1)Reflux oesophagitis 11 (2.3) 17 (3.6) 7 (2.9)Abdominal pain upper 7 (1.5) 12 (2.5) 8 (3.3)Gingivitis 11 (2.3) 11 (2.3) 7 (2.9)Periodontal disease 18 (3.7) 9 (1.9) 7 (2.9)Enterocolitis 5 (1.0) 9 (1.9) 4 (1.7)Haemorrhoids 13 (2.7) 8 (1.7) 1 (0.4)Cheilitis 8 (1.7) 8 (1.7) 6 (2.5)Vomiting 9 (1.9) 6 (1.3) 7 (2.9)Toothache 5 (1.0) 6 (1.3) 2 (0.8)Colonic polyp 14 (2.9) 5 (1.1) 2 (0.8)Gastric ulcer 4 (0.8) 5 (1.1) 2 (0.8)Abdominal distension 3 (0.6) 4 (0.8) 1 (0.4)Abdominal pain 2 (0.4) 4 (0.8) 2 (0.8)Nausea 7 (1.5) 3 (0.6) 5 (2.1)Gastric polyps 3 (0.6) 3 (0.6) 0 (0.0)Gastritis erosive 1 (0.2) 3 (0.6) 1 (0.4)Glossitis 3 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.4)Gastrointestinal disorder 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4)Duodenal ulcer 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4)Tooth loss 1 (0.2) 2 (0.4) 2 (0.8)Anal fissure 4 (0.8) 1 (0.2) 1 (0.4)Abdominal pain lower 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.4)Aphthous stomatitis 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.8)Diverticulum intestinal 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.8)Dry mouth 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Gingival atrophy 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Hiatus hernia 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Radicular cyst 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Abdominal hernia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Anal polyp 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Colitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Dental necrosis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Duodenitis 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Dyschezia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Dysphagia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Femoral hernia, obstructive 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Food poisoning 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4)Gastrointestinal haemorrhage 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Gastrointestinal mucosal exfoliation 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Glossodynia 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Hypoaesthesia oral 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4)



235



Placebo(N = 481)

n (%)

Denosumab(N = 475)

n (%)


n (%)

GASTROINTESTINAL DISORDERS (Cont'd)Large intestine perforation 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Malocclusion 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.4)Oesophageal polyp 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Oral disorder 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Oral lichen planus 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Pancreatic cyst 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Paraesthesia oral 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Salivary gland calculus 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Traumatic occlusion 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Dyspepsia 4 (0.8) 0 (0.0) 4 (1.7)Loose tooth 4 (0.8) 0 (0.0) 3 (1.2)Sensitivity of teeth 3 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0)Rectal prolapse 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0)Flatulence 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0)Enamel anomaly 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Epigastric discomfort 1 (0.2) 0 (0.0) 3 (1.2)Gastritis atrophic 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Gingival bleeding 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Gingival pain 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Gingival swelling 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Haematochezia 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Hyperchlorhydria 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Lip swelling 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Pancreatitis 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Pancreatitis acute 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Parotid gland enlargement 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Proctalgia 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Duodenal polyp 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Gastritis haemorrhagic 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Gingival recession 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Inguinal hernia 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.8)Oedema mouth 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Oesophageal ulcer 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.8)Periproctitis 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)Swollen tongue 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)

INJURY, POISONING AND PROCEDURAL COMPLICATIONS

166 (34.5) 156 (32.8) 92 (38.0)

Contusion 74 (15.4) 80 (16.8) 54 (22.3)Arthropod sting 17 (3.5) 19 (4.0) 4 (1.7)Joint sprain 18 (3.7) 17 (3.6) 9 (3.7)Tooth fracture 13 (2.7) 12 (2.5) 8 (3.3)Thermal burn 3 (0.6) 11 (2.3) 2 (0.8)Epicondylitis 9 (1.9) 6 (1.3) 2 (0.8)Foot fracture 7 (1.5) 6 (1.3) 2 (0.8)Chillblains 1 (0.2) 6 (1.3) 1 (0.4)Spinal fracture 22 (4.6) 5 (1.1) 6 (2.5)



236



Placebo(N = 481)

n (%)

Denosumab(N = 475)

n (%)


n (%)

INJURY, POISONING AND PROCEDURAL COMPLICATIONS (Cont'd)

Radius fracture 5 (1.0) 5 (1.1) 3 (1.2)Patella fracture 0 (0.0) 5 (1.1) 1 (0.4)Rib fracture 8 (1.7) 4 (0.8) 1 (0.4)Wound 7 (1.5) 4 (0.8) 5 (2.1)Muscle strain 6 (1.2) 4 (0.8) 1 (0.4)Excoriation 4 (0.8) 3 (0.6) 1 (0.4)Ulna fracture 4 (0.8) 3 (0.6) 0 (0.0)Head injury 2 (0.4) 3 (0.6) 1 (0.4)Ankle fracture 0 (0.0) 3 (0.6) 0 (0.0)Animal bite 3 (0.6) 2 (0.4) 0 (0.0)Foreign body in eye 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0)Joint dislocation 2 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0)Meniscus lesion 2 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.4)Hand fracture 1 (0.2) 2 (0.4) 0 (0.0)Stab wound 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.4)Frostbite 0 (0.0) 2 (0.4) 0 (0.0)Heat illness 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4)Traumatic haematoma 0 (0.0) 2 (0.4) 1 (0.4)Laceration 3 (0.6) 1 (0.2) 2 (0.8)Muscle injury 3 (0.6) 1 (0.2) 2 (0.8)Skeletal injury 3 (0.6) 1 (0.2) 0 (0.0)Cartilage injury 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Clavicle fracture 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)Crush injury 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.4)Humerus fracture 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.8)Subcutaneous haematoma 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Tooth injury 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0)Fibula fracture 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Fractured coccyx 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Nail avulsion 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0)Femoral neck fracture 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0)Fractured sacrum 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0)Arthropod bite 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Cerebral haemorrhage traumatic 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Corneal abrasion 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Femur fracture 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Foreign body 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Fractured ischium 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Ligament injury 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Ligament sprain 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.4)Lumbar vertebral fracture 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Nail injury 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Periorbital haematoma 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Pubis fracture 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Road traffic accident 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Scapula fracture 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)Subdural haematoma 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0)

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amg162a-j301 (二重盲検期)...2.7.6 個々の試験のまとめ デノスマブ 12....

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amg162a-j301 (二重盲検期)...2.7.6 個々の試験のまとめデノスマブ 12....