Alzheimer y Acetilcolina

Mariana Villarreal CalderónR1 PSIQUIATRÍA

ALZHEIMER

• Demencia mas frecuente a nivel mundial 60 – 70%

• Sin tratamiento modificador de la enfermedad se estima que en 40 años la prevalencia se cuadruplique.

• Afectando 1 de cada 85 pacientes.

• Daño en las neuronas colinérgicas.

SINTOMAS CARACTERISTICOS

• Amnesia• Afasia• Apraxia• Agnosia• Disfunción ejecutiva

HIPOTESIS DE LA CASCADA AMILOIDE

• Proteína precursora de amiloide *APP* genéticamente alterada.

• Aumento de la formación de Aß.

• Disminución en la eliminación de Aß.

Cascada amiloide

Hiperfosforilación de proteína TAU = microtubulos ovillos

Alteración de quinasas y fosfatasas

Formación de ovillos neurofibrilares

Respuesta inflamatoria, activación de la microglía y astrocitos, liberación de tóxicos

Formación de placas = agrupaciones de Aß42

PPA anormal genéticamente

Degeneración difusa del córtex = síntomas

Disfunción sináptica por oligomeros

Aß42

Disfunción y muerte

neuronal por las placas

Ovillos neurofibrilare

s

Alzheimer• Alzheimer esporádicoInicio tardío, Más común, relacionado con la mutación de Apo E en cr 19. = proteína que se une al amiloide para eliminarlo.

• Alzheimer hereditarioInicio precoz <65 años, mutación en cr. 21 que da una APP defectuosa, en cr. 14 presenilina I patológica y en cr. 1 presenilina II.

FASES DE LA ENFERMEDAD• Fase I: Preclínica, amiloidosis asintomática

• Fase II: Deficiencia cognitiva leve, predemencia de amiloidosis más algún grado de neurodegeneración.

• Fase III: Demencia, Alzheimer, amiloidosis con neurodegeneración y declive cognitivo.

FASE I

• Pocas placas de amiloide• Los biomarcadores de la enfermedad son

detectables.• Factores de riesgo para progresión:

1. DM22. Genotipo Apo E4 3. Enfermedad vascular embolia cerebral

FASE II

• Síntomas característicos en ausencia de comorbilidad: disminución en la capacidad para :

1. Recordar nombres2. Encontrar la palabra correcta3. Recordar donde estas determinados objetos4. Falta de concentración

• 6 – 15% progresan a FASE III por año.

• Deficiencia en la memoria episódica– *incapacidad para aprender o retener nueva

información. – En la fMRI se observa como una disminución de la

actividad del hipocampo.

• Síntoma cognitivo mas común en pacientes con deterioro cognitivo leve que progresaran a Fase III.

• A y B envejecimiento normal, en Alzheimer el proceso se acelera y se agrega B.

• La atrofia cortical se asocia al declive cognitivo y a la cantidad de ovillos neurofirbilares pero no a los depósitos de amiloide.

FDG PET

FASE III

1. ProbableDiagnostico de demencia de cualquier causaCriterios diagnósticos de AlzheimerDeclive cognitivo formal o portador de la

mutación genética.

2. PosibleDiagnostico de demenciaPresencia de biomarcadores

Criterios clínicos para la demencia por cualquier causaCuando síntomas cognitivos o conductuales que:

Criterios clínicos básicos para demencia de Alzheimer

TRATAMIENTOTerapia antiamiloide

Inmunización Aß Inhibidores de la γ secretasaInhibidores de la ß secretasa

INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA

Antagonistas del receptor NMDA Memantina

Tratamiento para los sintomas psiquiatricos y conductuales.

ACETILCOLINA

• La acetilcolina es el neurotransmisor del sistema nervioso autonomo parasimpatico y de los ganglios simpaticos.

• Efectos de la estimulación del parasimpático:– Enlentecimiento de la FC– Broncoconstricción– Estimulación de la musculatura lisa

ACETILCOLINA

• La Acetilcolina en conclusión sus funciones son

– Contracción muscular– Aprendizaje– Memoria

ACETILCOLINA• Las neuronas colinérgicas localizadas en:

– La protuberancia dorsolateral son responsables de muchas de las características del sueño REM.

– En el prosencéfalo basal están implicadas en la activación de la corteza cerebral y facilitan el aprendizaje

– En el septum medial controlan los ritmos electrofisiológicos del hipocampo y por lo tanto controlan sus funciones; la formación de la memoria episódica.

ACETILCOLINA

• El papel del hipocampo en la memoria consiste en consolidar la información, o sea convertir la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo.

ACETILCOLINA

• Síntesis en la neurona colinérgica

• Se forma a partir de los precursores Ac-Coa y colina a través de la acetilcolintransferasa (CAT) y se destruye gracias a la acción de las enzimas acetilcolinesterasa y butirilcolinesterasa

Receptores

• Nicotínicos – *ionotrópicos* dependientes de canales de iones de tipo excitadores

• Localizados en los ganglios y en la unión neuromuscular.– En SNC subtipos

• ∂7 –– Presinápticos Facilitan liberación de Ach– Postsinápticos Regulación funciones cognitivas en la CPF

• ∂4β2 – regulan liberación de dopamina en núcleo accumbens.

• Muscarinicos – *Metabotrópicos* acoplados a una proteína G, pueden ser presinápticos y postsinápticos.’

• Mucho mas esparcidos en el SNC, principales en musculatura lisa y en las glándulas inervadas por el PS.

– M1 – Postsinápticos, regulación memoria– M2 – Presinápticos como autorreceptores y

postsinápticos.– M3 – Efectos secundarios periféricos de los

anticolinérgicos.

VIAS COLINERGICAS

INHIBICION DE LA COLINESTERASA• Donepecilo

• Inhibidor selectivo de la Ache, reversible, de acción prolongada

• También actua en la periferia sobretodo en el TGI – ef. Adversos gastrointestinales.

• Rivastigmina

• Inhibidor no selectivo pseudoreversible de acción intermedia.

• También inhibe BuChe en la glía.

• Vía oral – aumento de ef. Adversos GI

• Parche transdermico

• Galantamina

• Acción dual conjunta con los receptores nicotínicos.

• Actualmente ningún antipsicótico atípico esta aprobado por la FDA para tratar los demás síntomas de la demencia como la agitación y los síntomas conductuales.– Risperidona a dosis bajas

• Antes de medicar tratar los desencadenantes de forma conservadora– Dolor – Ambiente hipo o hiperestimulante– Patologías médicas concomitantes

• EN GENERAL EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA PARA AGITACION Y AGRESIVIDAD ES LA TERAPIA CON SSRI/IRSN

• SEGUNDA LINEA AUN EVITANDO LOS ANTIPSICOTICOS SON LOS BETABLOQEUADORES, VALPROATO, GABAPENTINA, PREGABALINA Y SELEGILINA

• ENTRE OTROS SE ENCUENTRA LA CARBAMAZEPINA, BENZODIAZEPINAS, BUSPIRONA O TRAZODONA

OTRAS ENFERMEDADES DONDE SE INVOLUCRA LA ACH

• MIASTENIA GRAVIS– Enfermedad autoinmune ocasionada por

anticuerpos dirigidos contra los receptores nicotinicos.

– Enfermedad de conduccion neuromuscular que se manifiesta inicialmente por debilidad de la musculatura voluntaria.

– TX. Inhibidores de la acetilcolinesterasa

OTRAS ENFERMEDADES DONDE SE INVOLUCRA LA ACH

• INTOXICACION POR ORGANOFOSFORADOS– La acetilcolinesterasa es inhibida por los

insecticidas organofosforados– Síndrome toxico causado por el exceso de ACH• Diarrea• Aumento de la actividad de varias glándulas secretoras.• broncoconstricción

• GRACIAS