fÁrmacos agonistas y antagonistas colinÉrgicos. el neurotransmisor ach la ach (acetil-colina) es...
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FÁRMACOS AGONISTAS Y ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
EL NEUROTRANSMISOR Ach
La Ach (acetil-colina) es producida por las neuronas colinérgicas a nivel del citosol de su extremo axonal
(componente presináptico ) a partir de la acetil-coenzima A procedente del ciclo de Krebs en las mitocondrias y de la
colina, mediante la acción de la enzima colina-acetil-transferasa, siendo almacenada posteriormente en las
vesículas sinápticas, desde donde son descargadas hacia la hendidura sináptica, como resultado de la llegada de la
onda despolarizante de un potencial de acción que provoca apertura de canales de Ca2+, y este último
desencadena la migración de las vesículas para liberar la Ach.
Después de combinarse con sus receptores postsináptcos, es rápidamente hidrolizada por la enzima
acetilcolinesterasa, localizada en la membrana postsináptica, en sus componentes: colina y ácido acético, siendo el primero recaptado por la membrana presináptica y reciclado para volver a sintetizar más neurotransmisor
(ver fig. siguiente)
NEURONAS COLINÉRGICAS, SINAPSIS COLINÉRGICAS Y
RECEPTORES DE AchLas neuronas colinérgicas
(neuronas que liberan Ach de su botón axonal), establecen sinapsis en diversas
localizaciones, tanto a nivel del SNC como del SNP.
En el SNC existen muchas neuronas que establecen sinapsis colinérgicas en
distintos niveles encefálicos, integrando importantes circuitos involucrados por
ej. , en la elaboración de diversos patrones de actividad motriz, producción
de patrones de conducta emocional, procesos cognitivos senso-perceptivos,
etc.
En el SNP existen, tanto a nivel del SISTEMA MOTOR SOMÁTICO, como a nivel
del SISTEMA MOTOR VISCERAL sitios en los cuales se establecen sinapsis colinérgicas también; en el primer
caso tenemos las sinapsis que se establecen por las
motoneuronas alfa y gamma del asta anterior de la médula espinal con
las fibras musculares esqueléticas (placas
neuromusculares) y con las fibras musculares
intrafusales de los husos neuromusculares,
respectivamente (ver figs.).
En el segundo caso (SISTEMA
MOTOR VISCERAL) vamos a tener
también neuronas tanto simpáticas
como parasimpáticas que establecen
sinapsis colinérgicas, por ej. : las neuronas
simpáticas preganglionares (astas laterales
sust. gris medular D1- L2)
establecen sínapsis
colinérgicas con las neuronas simpáticas
postganglionares de las cadenas paravertebrales y ganglios
prevertebrales.
SINAPSIS COLINÉRGICASSINAPSIS COLINÉRGICA
SINAPSIS COLINÉRGICA
SINAPSIS COLINÉRGICA
Las neuronas parasimpáticas preganglionares de los núcleos
motores viscerales de algunos pares craneales, así como las de la
sustancia gris de los segmentos
sacros medulares (S2-S4),
establecen con sus
contrapartidas postganglionares
, sinapsis colinérgicas y,
estas a su vez, establecen sinapsis colinérgicas también con las células
efectoras (músculo liso visceral, cardíaco y células secretoras).
Debe señalarse, además, que si bien la inmensa mayoría de las fibras simpáticas postganglionares son
noradrenérgicas, aquelllas que inervan
las glándulas sudoríparas y algunas
que terminan inervando algunos
vasos sanguíneos de la piel son de tipo
colinérgico(ver figura).
RECEPTORES DE Ach
Existen dos tipos básicos de receptores de Ach: .- receptores nicotínicos
.- receptores muscarínicos
.- Los receptores nicotínicos los vamos a encontrar fundamentalmente a nivel periférico
en la placa neuromuscular (en la membrana postsináptica de la fibra muscular esquelética)
y en las dendritas de las neuronas postganglionares, tanto simpáticas como
parasimpáticas y neuronas. Son receptores de canal iónico (ionóforos) para
el Na+.
Estos receptores formados por cinco subunidades
proteicas, tienen un canal para el Na+ que se abre
por un cambio conformacional inducido
por la uníon de la Ach a las unidades alfa del receptor
(ver fig. izq.) La entrada del Na+
provoca una despolarización de la
membrana postsináptica, que induce contracción en la fibra esquelética y una
señal excitatoria en el caso de neuronas
postganglionares que generan un potencial de acción excitatorio que se propaga como impulso.
.- Los receptores muscarínicos, los encontramos en
neuronas del sistema nervioso central y en las células efectoras
(musculares lisas, musculares
cardíacas, células secretoras
glandulares). Son receptores de tipo metabotropos (no de canal iónico)
acoplados a una proteína G
reguladora y producción de
sustancias “segundos
mensajeros”
MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL EN LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS DE Ach
Existen distintos subtipos de receptores muscarínicos de Ach (M1, M2, M3, M4 y M5) que se encuentran distribuidos en distintos tipos de células efectoras y neuronas; cada
subtipo dispone de un mecanismo específico de transducción de la señal que desencadena la Ach o el
fármaco agonista al unírsele al sitio activo, mediado por la proteína G y por la producción de un segundo
mensajero. Los efectos celulares que así se producen, varían en los distintos tipos de células efectoras de
acuerdo al tipo de proteína G que tenga el subtipo de receptor; por ejemplo, no es igual el efecto producido
por la estimulación de receptores M1 en células del nódulo sinusal y fibras musculares auriculares
(disminución de la exctabilidad y producción de bradicardia y disminución de la fuerza de contracción)
que el que se produce por estimulación de receptores M2 en fibras musculares lisas de pared intestinal ( aumento
de la contracción con aumento de peristaltismo intestinal).
Aquellos receptores mAch de subtipos M1,M3 y M5 se acoplan a tipos específicos de proteínas G que se encargan de estimular la actividad de la enzima PLC (fosfolipasa C) la cual hidroliza al fosfolípido 4,5 difosfato de fosfatidilinositol en dos segundos mensajeros: IP3 (inositol trifosfato) y
DAG (diacilglicerol); el IP3 abre canales de Ca2+ en el retículo endoplásmico liso provocando efectos calcio dependientes como
contracción muscular y secreción; el DAG activa a la PKC (proteinquinasa C) enzima fosforiladora de enzimas diversas y de proteínas de canales
iónicos. Primer
mensajero,Ach
Proteína G inactiva
GG
´Proteína G activa Fosfolipasa C
activadaSegundo
mensajero
Segundo mensajero
Contracción músculo liso, secreción
Fosforilación de enzimas
La activación de mAch M2 y M4 en algunas células hace que la proteína G provoque inhibición de la enzima adenilciclasa con
disminución del AMPc y la consiguiente apertura de canales de K+ (que se encontraban cerrados por fosforilación inhibitoria
dependiente de AMPc), lo que causa una hiperpolarización de la membrana con disminución de la excitabilidad
Adenil ciclasa
Inhibición de adenilciclasa
P
K+
K+Ach unida al receptorAch
Proteína G inhibidora activada
Proteína G inhibe adenilciclasa , disminuye AMPc y se desfosforilan
canales de K+
AMPc Se abren
canales de K+
Escapa K+ al
exterior
HIPERPOLARIZACIÓN DE LA MEMBRANA POR LA SALIDA DE K+
Por otra parte, algunas células efectoras pueden autoestimular su producción de AMPc cuando se combina la Ach con su respectivo receptor mAch y este mediante su proteína G (no se muestra en la figura este paso) estimula a la
enzima PLA2 (fosfolipasa A2) la cual hidroliza fosfolípidos de membrana obteniéndose ac. araquidónico; este es convertido por la enzima COX-1 en
prostaglandinas, las que son liberadas al exterior y de forma autocrina actúan sobre sus propios receptores (de la misma célula) de prostaglandina que con su proteína G estimulan la adenilciclasa y aumenta el AMPc el cual
estimula proteinquinasas que abren canales, etc (parte izq. de la fig.)
Prostaglandinas
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS
.- FÁRMACOS AGONISTAS DIRECTOS
.- FÁRMACOS AGONISTAS INDIRECTOS
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DIRECTOS
Actúan combinándose directamente con los receptores colinérgicos. Algunos son ésteres sintéticos de la colina, como:
carbacolbetanecol.
Otros son alcaloides naturales: Pilocarpina.
Todos tienen un efecto más duradero que la Ach, pues son resistentes a la acción
hidrolítica de la enzima acetilcolinesterasa.
.- ACETILCOLINA
La Ach es un compuesto de amonio cuaternario, muy hidrosoluble que no puede penetrar las membranas celulares. Aunque
es un neurotransmisor, como fármaco carece de relevancia terapéutica, ya que se
hidroliza rápidamente por la acetilcolinesterasa y demás colinesterasas séricas. Se utiliza en ampollas básicamente
en estudios de laboratorio.
EFECTOS DE LA Ach
1.- Disminución de la frecuencia cardíaca y de la fuerza de contracción del corazón, de igual manera que lo
produce la estimulación vagal.
2.- Disminución de la presión arterial: por lo anterior se justifica el descenso de la presión arterial, pero aunque
hay muy poca inervación colinérgica de vasos sanguíneos, debe recordarse que existen vasos en la piel y tejidos blandos que están inervados por fibras posganglionares simpáticas colinérgicas. Inyecciones
intravenosas de Ach producen vasodilatación por combinarse esta con mAch endoteliales, que por vía de
la PLC IP3 Ca2+
activa la enzima NOS(NO sintetasa) que produce NO el que a su vez, difunde desde el endotelio a través de la pared vascular, llegando a las fibras musculares lisas
vasculares donde produce vasodilatación.
OTROS EFECTOS
.- Incrementa la secreción salival y el peristaltismo intestinal así como las
secreciones gastrointestinales.
.- Estimula la secreción bronquiolar.
.-Estimula la bronco constricción en bronquiolos y bronquios finos.
.- Estimula el tono del músculo detrusor de la vejiga.
.- En el ojo estimula la contracción del músculo constrictor pupilar
produciendo miosis y favorece la contracción del músculo ciliar para la
acomodación a la visión cercana.
.- BETANECOL
Es un derivado sintético de la Ach. No tiene afinidad por receptores nicotínicos; tiene actividad
muscarínica intensa. Estimula la musculatura lisa de la vejiga y relaja
el trígono y esfinter vesicales, estimula el peristaltismo del tubo
digestivo. Tiene acción más duradera que la Ach. No es
hidrolizado por la acetilcolinesterasa.USOS:
.- Para estimular la vejiga atónica en casos de retención urinaria posparto
o posoperatoria, no obstructiva.
.- CARBACOL (CARBAMILCOLINA)
Tiene actividad muscarínica y nicotínica. Es también un derivado de
la Ach. Resiste la acción de la acetilcolinesterasa.
Estimula los receptores nicotínicos ganglionares, aumentando la
descarga de noradrenalina en las fibras posganglionares simpáticas y
de adrenalina en la médula suprarrenal, produciendo taquicardia inicialmente y después bradicardia por efecto muscarínico, así como
aumento del peristaltismo intestinal. Produce miosis cuando se instila en los ojos y se usa básicamente para
fines oftalmológicos.
.- PILOCARPINA
Es un alcaloide natural pero resistente a la acetilcolinesterasa.
Posee actividad muscarínica, empleándose fundamentalmente
en oftalmología como colirio miótico, muy útil para el
tratamiento del glaucoma agudo (de ángulo cerrado), por su rápida
acción. También paraliza la acomodación visual.
Puede llegar a producir sudoración y salivación profusas si alcanza la
circulación sanguínea.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS INDIRECTOS
Actúan bloqueando reversiblemente a la enzima acetilcolinesterasa, aumentando así la concentración de la ACh en la hendidura sináptica y su tiempo de acción sobre los
receptores.
.- FISOSTIGMINAProduce efectos nicotínicos y muscarínicos. Incrementa la motilidad intestinal y vesical, utilizándose por ello para tratamiento de la
atonía vesical posoperatoria y el íleo paralítico posoperatorio. Instilado en el ojo
produce miosis, utilizándose para el tratamiento del glaucoma. Se utiliza para el
tratamiento de sobredosis de atropina y fenotiacínicos. Puede atravesar la BHE llegar al SNC y producir convulsiones
.- NEOSTIGMINA
La neostigmina es un compuesto sintético con mecanismo de acción igual al de la
fisostigmina, pero es mucho más polar e hidrosoluble que esta y no atraviesa la
BHE. Su efecto sobre los receptores nicotínicos del músculo esquelético (placa NM) es más intenso que la fisostigmina.
Tiene una duración de 2-4 horas. Se utiliza para estimular motilidad vesical e intestinal en el posopertorio. Es muy útil en el tratamiento de la miastenia gravis. Puede producir estimulación muscarínica como resultado de dosis elevadas (cólicos
abdominales, diarreas, hipersalivación, etc.
.- PIRIDOSTIGMINA (MESTINÓN®)
Se utiliza para el tratamiento de la miastenia gravis teniendo una duración de acción mayor que la
neostigmina (3-6 horas).
.- EDROFONIO (TENSILÓN®)Es un fármaco de muy rápida
acción pero duración muy corta (10-15 min). Tiene igual
mecanismo de acción que la neostigmina y el mestinón. Se
utiliza como agente diagnóstico en la miastenia gravis por
inyección endovenosa lenta.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
Son fármacos bloqueadores de los receptores.
.- FÁRMACOS BLOQUEADORES MUSCARÍNICOS
.- ATROPINA
Es un alcaloide de la belladona que produce un bloqueo competitivo de los receptores muscarínicos periféricos y
centrales. Sus efectos pueden durar hasta 4h y
aplicado en colirio puede demorar más de 24h.
AACCIONES DE LA ATROPINA:
.- Midriasis por bloqueo colinérgico- muscarínico del constrictor pupilar y del músculo ciliar. En pacientes con glaucoma puede desencadenar
crísis de hipertensión ocular.
.- Acción antiespasmódica por relajación musculatura lisa del tubo digestivo.
.- Modificaciones del ritmo cardíaco: a dosis bajas produce bradicardia
(bloqueo de mAch presinápticos en fibras posganglionares que trae por efecto aumento de
la liberación de Ach de las vesículas). En dosis mayores (1mg) provoca taquicardia por bloqueo
muscarínico de mAch postsinapticos.
.- Disminución de secreción salival, lagrimal y sudoral.
USOS:
.- Colirios midriáticos
.- Antiespasmódico de vías digestivas y urinaria.
.- Como antídoto en intoxicaciones con sustancias agonistas colinérgicas.
.- ESCOPOLAMINA
Es otro alcaloide de la belladona con efectos semejantes a los de la atropina,
sin embargo, tiene mayores acciones sobre al SNC y duración más prolongada. Tiene acción muy destacada en el tratamiento preventivo del vértigo de la cinetosis.
Puede producir sueño y amnesia.
HOMATROPINALa homatropina es un
derivado de la atropina, menos potente que esta. Su
uso es básicamente para producir efectos
antiespasmódicos de fibra muscular lisa del tubo digestivo (formas de
presentación en gotas y jarabes) y en colirios
midriáticos de uso oftalmológico.
.- IPRATROPIO
Es un derivado de la atropina que se utiliza por
inhalación para el tratamiento del asma
bronquial y la EPOC, sobre todo en pacientes que no pueden utilizar agonistas
adrenérgicos.
.- FARMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES NICOTÍNICOS
GANGLIONARES (GANGLIOPLÉJICOS)
Este grupo de fármacos bloquean los receptores nicotínicos de los ganglios del
sistema nervioso autónomo, tanto simpáticos como parasimpáticos, por
tanto bloquean todos los impulsos generados en el sistema nervioso
autónomo en receptores nicotínicos ganglionares. Tienen mayor uso en
farmacología experimental.
TRIMETAFANSe utiliza en infusión endovenosa para reducir con rapidez la presión arterial
(graves crísis hipertensivas, encefalopatía hipertensiva) cuando otros fármacos no lo
han logrado.
MECAMILAMINAProduce bloqueo competitivo de
receptores nicotínicos ganglionares; se utiliza también
como antihipertensivo.
HEXAMETONIOTiene acción semejante a la
mecamilamina y se ha utilizado para el tratamiento de la
hipertensión arterial.
FARMACOS BLOQUEADORES DE RECEPTORES NICOTÍNICOS DE LA
PLACA NEUROMUSCULAR (bloqueadores neuromusculares)
.- BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES
SUCCINIL-COLINABloquea los receptores pero producen
primero despolarización mantenida de la placa evitando el cierre del canal
posteriormente, causando de esta forma relajación muscular. Se utiliza como
relajante muscular en anestesia quirúrgica.
.- BLOQUEADORES NO DESPOLARIZANTES (COMPETITIVOS)
Estos compiten con la ACh por combinarse con el receptor y al hacerlo no abren el
canal de Na+ permaneciendo así por bastante tiempo y ocasionando relajación
del músculo esquelético.CURARE Y D-TUBOCURARINA
Se utilizan en anestesia para producir relajación muscular por vía endovenosa.