alvÁsszabÁlyozÁs És hipnotikumok: a ...real.mtak.hu/6942/1/1192767.pdfbenzodiazepin típusú...

ÖSSZEFOGLALÓKÖZLEMÉNY

Neuropsychopharmacologia Hungarica 2006, VIII/3; 113-125 113

ÖSSZEFOGLALÁSA benzodiazepin-receptorok a ã-aminovajsav A-

típusú receptorainak kötõhelyeiként farmakoló-giai beavatkozást kínálnak a hiperpolarizációsgátlás alloszterikus moduláció általi fokozására.A legtöbb altató benzodiazepin-receptorokhozkötõdõ vegyület, amelynek alvásra gyakorolt ha-tásait többnyire leíró módon jellemzik, az alvás-szabályozás alapvetõ folyamatainak mérlegelésenélkül. Az alábbi áttekintésben az alvás home-osztatikus, cirkadián, ultradián és mikrostruktu-rális szabályozásának ismert mutatói szempont-jából elemezzük az altatók hatásait. A benzodia-zepinek, elvárható hatásukkal ellentétben csök-kenést idéznek elõ a homeosztatikus alvásszabá-lyozás legtöbb mutatójában. A nem-benzodiaze-pin szerkezetû ligandok (cyclopyrrolonok, imid-azopyridinek, pyrazolopyrimidinek) permisszívvagy stimuláló hatást fejthetnek ki a homeoszta-tikus alvásszabályozásra. Némely benzodiaze-pinnek markáns kronobiotikus hatása van, mígmások a cirkadián ritmussal interferálhatnak. Anem-benzodiazepin típusú hipnotikumok több-nyire mentesek a kronobiotikus hatásoktól, bár azaleplon fokozhatja a melatonintermelést. Akuthypothermiás hatásánál fogva valamennyi hip-noszedatívum utánozza a cirkadián elalvás-szig-nált. Az ultradián alvásszabályozás a hipnotiku-mok által számottevõen nem befolyásolt folya-mat. Az alvás mikrostruktúrája az ébredési insta-bilitás formájában a legtöbb hipnotikum hatásá-nak érzékeny mutatója. Az altatók csökkentik azébredési instabilitást. Mikrostrukturális vonat-kozásban a zolpidem rendelkezik a legerõtelje-sebb hatással.KULCSSZAVAK: lassú hullámú alvás – REM al-vás – inszomnia– hipnotikumok – cirkadián rit-mus – benzodiazepinek – zolpidem, zaleplon,zopiclone

SLEEP-MODULATION AND HYPNOTICS:EFFECTS OF BENZODIAZEPINE-RECEPTOR’S AGONISTSAs binding sites of the ã-amino butyric acid re-ceptor complexes benzodiazepine-receptors of-fer a possibility to enhance hyperpolarization-based inhibition by allosteric modulation. Mostof the hypnotic drugs are compounds that bind tobenzodiazepine receptors. The effects of thesedrugs are usually characterized at a descriptivelevel, without deliberation of the basic processesinvolved in sleep regulation. This review followsthe analysis of hypnotic’s effect from a perspec-tive of homeostatic, circadian, ultradian and mic-rostructural regulation of sleep. In contrast totheir expected effect benzodiazepines produce adecrease in most of the markers of homeostaticsleep regulation. Ligands with non-benzodiaze-pine structure (cyclopyrrolones, imidazopyri-dines, pyrazolopyrimidines) have a permissiveor even stimulating effect in some measures ofhomeostatic sleep regulation. Some benzodiaze-pines have marked chronobiotic effects, whileothers interfere with circadian rhythms. The non-benzodiazepine-type hypnotics are mostly freeof chronobiotic effects, although zaleplon mayincrease melatonin release. Given their acutehypothermic effect all hypnosedatives mimic thecircadian signal of sleep initiation. Ultradiansleep regulation is largely unaffected by hypno-tics. The microstructure of sleep as quantified byarousal instability is a sensitive measure of theeffect of most of the hypnotics. Hypnosedativesdecrease arousal instability. Zolpidem has thestrongest effects in microstructural terms.KEYWORDS: slow-wave sleep – REM sleep – in-somnia – hypnotics – circadian rhythm – benzodi-azepines – zolpidem, zaleplon, zopiclone

ALVÁSSZABÁLYOZÁS ÉS HIPNOTIKUMOK: ABENZODIAZEPIN-RECEPTOR AGONISTÁKHATÁSAIBódizs RóbertSemmelweis Egyetem Budapest, Magatartástudományi Intézet

Érkezett: 2006. júl. 10. Elfogadva: 2006. szept. 15.

A benzodiazepin-receptorok

A ã-aminovajsav (GABA) A-típusú receptorai aCl- ionok áramlását és ezáltal a sejtek hiperpolari-zációját szabályozó komplexumok. A GABA mo-lekulák mellett a barbiturátokat, a neuroszteroido-kat, a benzodiazepineket, a cyclopyrrolonokat, azimidazopyridineket és a pyrazolopyrimidineket ismegkötik. A felsorolt ligandok kötõhelyei külön-böznek a GABA molekulák kötõhelyétõl. Ez a kü-lönbség a hatásaikban is megmutatkozik. A jelen-kori klinikai gyakorlatban alvásindukció céljábólelsõsorban a benzodiazepin-típusú kötõhelyekszedatohipnotikus potenciálját kamatoztatják(Gottesmann, 2002). Funkcionális szempontbólide tartoznak a cyclopyrrolonok, az imidazopyri-dinek és a pyrazolopyrimidinek is. A benzodiaze-pin-típusú kötõhely ligandjai az alloszterikus mo-duláció mechanizmusa révén befolyásolják aGABA kötõdés hatására bekövetkezõ ionáram-lást: a terápiás céllal használt készítmények pozi-tív alloszterikus modulációja fokozott Cl- beáram-lást eredményez (Wafford, 2005). A benzodiaze-pin-receptorok – vagy más néven ù receptorok –farmakológiai tulajdonságaik alapján legalább 3kategóriába sorolhatóak, melyek közül kettõ cent-rális egy pedig perifériás lokalizációjú (Kostow-ski, 1995). A GABA receptorok molekuláris al-egységeinek azonosítása nyomán a receptortípu-sok és kötõhelyek sokféleségére derült fény. Az á,

â, ã, ä, å, è, ð és ñ típusú alegységek különbözõ al-típusai és azok változatos kombinációi egymástóleltérõ és egymással megegyezõ benzodiazepin-típusú kötõhelyeket határozhatnak meg. Jelenleg19 alegységet ismerünk (á1-6, â1-3, ã1-3, ä, å, è, ð

és ñ1-3), melyek az 5 alegységbõl felépülõ GABAA

receptortípus 14 azonosított változatát határozzákmeg. A leggyakoribb típus emlõsökben az á1â2ã2

kombináció, amiben két á1, két â2 és egy ã2

alegység van (Rudolph és mtsai, 2001; Wafford,2005). Vélhetõen ez felel meg a korábbi termino-lógia szerinti 1-es típusú benzodiazepin (ù1) re-ceptornak (Kostowski, 1995). Jóllehet a benzo-diazepin receptorok szelektív ligandjai elsõsorbana GABAA receptor á alegységének típusa szerintkülönülnek el, tény hogy a ã2 alegység jelenléteelengedhetetlen feltétele a benzodiazepin-típusúfarmakológiai hatások létrejöttének (Rudolph ésmtsai, 2001). Ennek valószínû oka, hogy a benzo-diazepin kötõhely az á és a ã2 alegység között ta-lálható (Araujo és mtsai, 1996; Besnard és mtsai,1996).

Egybevágó eredmények támogatják azt a hipo-tézist, miszerint a szedatohipnotikus hatást az á1

alegységet tartalmazó GABAA receptortípusokbenzodiazepin-kötõhelyeinek agonistái váltják ki(McKernan és mtsai, 2000; Johnston, 2005). Pél-dául a zolpidem-inszenzitív á1 alegységet hordo-zó á1(H101R) egértörzsben a potens hipnotikushatásokkal rendelkezõ imidazopyridin-szerkezetûzolpidem nem csökkenti a motoros aktivitást(Crestani és mtsai, 2000). Mivel a benzodiaze-pinek antikonvulzív hatása részben szintén az á1

alegységet tartalmazó GABAA receptorral kap-

csolatos, az á1 alegységet a központi idegrendszeráltalános ingerlékenységét meghatározó egyik té-nyezõjének tekintik (Kralic és mtsai, 2002). Ezzelszemben az anxiolitikus hatásért az á2 és/vagy á3

alegységet tartalmazó GABAA receptorkomple-xumok felelõsek (Rudolph és Möhler, 2006). Az

á1 és á3 alegységet egyszerre tartalmazó GABAA

receptorok 70:30 arányban ù1 receptortípusnakmegfelelõ benzodiazepineket-kötõ tulajdonságo-kat mutatnak (Araujo és mtsai, 1996). A kognitívtoxicitás vagy benzodiazepin-indukált anterográdamnézia részben szintén az á1, másfelõl pedig azá5 alegységgel kapcsolatos hatás (Rudolph ésMöhler, 2006).

Az egyes receptortípusok alloszterikus modu-lációja különbözõképpen befolyásolhatja a terápi-ás célként kitûzött, adott klinikai kontextusban re-leváns fõhatást. Például az á2 alegységet tartal-mazó GABAA receptorok diazepam általi allo-szterikus modulációja a diazepam-indukált alvásalatti EEG módosulásokkal hozható összefüggés-be, míg maga a hipnotikus hatás az á1 alegységenkeresztül érvényesül (Tobler és mtsai, 2001; Koppés mtsai, 2004).

A különbözõ receptortípusokhoz való kötõdé-süket illetõen a benzodiazepinek jellegzetesennem-szelektívek, hiszen az á1, á2, á3, á5 alegysé-gek valamelyikét, a â alegység valamelyikét és a

ã2 alegységet tartalmazó GABAA receptorokonegyaránt váltanak ki hatást (Rudolph és Möhler,2006). Ezzel szemben az imidazopyridinek cso-portjába tartozó zolpidem, valamint a pyrazolo-pyrimidinek csoportjába tartozó zaleplon és in-diplon az á1 alegységet tartalmazó benzodiaze-pin-kötõhellyel szembeni preferenciával jelle-mezhetõk (szelektív ù1 agonisták) (Besnard ésmtsai, 1996; George, 2001; Sanna és mtsai, 2002;Johnston, 2005; Rudolph és Möhler, 2006; Petros-ki és mtsai, 2006). A zopiclone és az eszopiclone acyclopyrrolonok csoportjába tartozó nem-

ÖSSZEFOGLALÓKÖZLEMÉNY BÓDIZSRÓBERT

114 Neuropsychopharmacologia Hungarica 2006, VIII/3; 113-125

benzodiazepin típusú altatók. A cyclopyrrolonoknem szelektálnak a klasszikus terminológia sze-rinti 1-es és 2-es típusú benzodiazepin-receptorokközött, amelyeken a zopiclone valószínûleg parci-ális agonistaként viselkedik (Concas és mtsai,1994).

Az altatóként használt benzodiazepineket szo-kás még farmakokinetikai sajátosságaik alapján isjellemezni. Hipnotikumként azok a benzodiaze-pinek válnak be, amelyek bevitelt követõ 12-ikórában mért plazmaszintje a maximális plazma-szint 30%-a vagy kisebb (0,3-nál kisebb reziduálisfrakció) (Amrein és mtsai, 1983). A 0,3 alattireziduális frakciójú hatóanyagok hosszú és rövidfelezési idejûek is lehetnek (Bitter és Rihmer,1989). Ennek a ténynek, valamint az aktív meta-bolitok kérdésének a mérlegelése a benzodiaze-pin-típusú altatókat nagyvonalakban a hosszú, aközepes és a rövid hatástartamú hipnotikumokcsoportjának valamelyikébe sorolja be (Köves ésHalász, 1992).

Vannak azonban olyan kérdések, amelyek nemfeltétlenül válaszolhatók meg a farmakológiaiszelektivitás vagy a hatástartam keretei között.GABAA receptorok a központi idegrendszer szin-te bármely pontján fellelhetõek és gyakran az egy-mással antagonisztikus alvásszabályozó rendsze-rek mindkét oldalán fontos, de egymással ellenté-tes szerepet játszanak (Lu és mtsai, 2006). Másfe-lõl a mégoly szelektív készítményeket is elsõsor-ban leíró módon, és nem az élettani alvásszabá-lyozás alapvetõ folyamatainak ismeretében jelle-mezték. Alapvetõ szükség van tehát arra, hogy azalvásszabályozás és nem csak az alvásfenomeno-lógia szempontjából (Parrino és Terzano, 1996)jellemezzük az egyes altatókat. Az alábbi szakiro-dalmi összefoglaló az alvásszabályozás szem-pontjából nyújt áttekintést az altatók alvásélettanihatásairól, és mint ilyen a releváns adatok elõremegfogalmazott és elméletileg megalapozott is-mérvek szerinti értékelésére törekszik.

Az ébren töltött idõ és az alvás homeosztázisa

Nem sokkal az emberi alvás Rechtschaffen ésKales (1968) által kidolgozott kritériumrendsze-rének ismertetése után közölték azt a felismerést,amely szerint az alvás 4-es stádiumának idõtarta-ma összefüggésben áll az elõzetesen ébren töltöttidõvel (Webb és Agnew, 1971). Az összefüggésexponenciális görbével írható le, és amennyiben ahasonlóan viselkedõ 3-as stádiumú alvással egye-

sített adatokat tekintjük (lassú hullámú alvás), azébren töltött idõ és a lassú hullámú alvás ideje kö-zötti kapcsolat egy lassan telítõdõ exponenciálisfüggvénnyel jellemezhetõ (Webb, 1989). Az éb-renlét és az alvás között fennálló és homeosztati-kus szabályozásra utaló kölcsönös viszony továb-bi alátámasztását az alvás-EEG quantitatív feldol-gozása jelentette. A 4-es stádiumú alvást a lassúhullámú EEG aktivitás dominanciája jellemzi. Anapközbeni alvások során mért lassú hullámúEEG aktivitás (0,75-4,5 Hz) teljesítménysûrûségeegy lassan telítõdõ exponenciális függvény for-májában tükrözte az elõzetesen ébren töltött idõmennyiségét (Borbély és mtsai, 1981; Borbély,1982). Késõbb kimutatták, hogy az ébrenlét alattifrontális è aktivitás (~4-8 Hz) az ébren töltött idõlineáris függvénye. A frontális è aktivitás alvás-megvonás során való növekedésének üteme pozi-tívan korrelál az alvásmegvonást követõ alvás ide-je alatti lassú hullámú aktivitás fokozott szintjével(Finelli és mtsai, 2000). A 4-es stádiumú alvás il-letve a lassú hullámú aktivitás a magas ébresztésiküszöbbel jellemezhetõ mély, szellemileg és testi-leg pihentetõ alvás sajátjai. Az ébrenlét alatti è ak-tivitás viszont az álmosság fiziológiai korrelátu-ma. Az alvás homeosztatikus szabályozása tehát a4-es stádiumú alvásban, az alvás ideje alatti lassúhullámú EEG aktivitásban illetve az ébrenlét idejealatti è aktivitásban nyilvánul meg. Az altatók ter-mészetes alvásfokozási potenciálja tehát ezekkel amutatókkal jellemezhetõ.

A benzodiazepin-receptor agonisták hatása

a lassú hullámú alvásra

A benzodiazepinek a legtöbb vizsgálati eredményszerint csökkentik a 4-es stádiumú alvásban(Monti és mtsai, 1981; Parrino és Terzano, 1996)vagy a lassú hullámú (3+4. stádium) alvásban(Kales és mtsai, 1976; Adam és Oswald, 1984;Saletu és mtsai, 1994; Poyares és mtsai, 2004) töl-tött idõt. Ettõl eltérõ hatásokat eredményeztek anem-benzodiazepin szerkezetû benzodiazepin-re-ceptor agonistákkal történõ kezelések. Ezeknek akészítményeknek közös jellemzõje, hogy kevésbévagy egyáltalán nem csökkentik a lassú hullámúalvásban (3+4-es stádiumok) töltött idõt. Ezt zo-piclone (Stutzmann és mtsai, 1992; Hayashida ésmtsai, 1993), eszopiclone (Zammit és mtsai, 2004),zolpidem (Blois és mtsai, 1993; Scharf és mtsai,1994; Roth és mtsai, 1995; Benoit és Goldenberg,1996; Monti és mtsai, 1996, 2000) és zaleplon(Walsh és mtsai, 2000) kezelés során is leírták.

ALVÁSSZABÁLYOZÁSÉSHIPNOTIKUMOK:ABENZODIAZEPIN-RECEPTORAGONISTÁKHATÁSAI ÖSSZEFOGLALÓKÖZLEMÉNY


Sõt, bizonyos megfigyelések szerint ezek a hipno-tikumok – elsõsorban inszomniásoknál – fokoz-hatják is a lassú hullámú alvásban töltött idõt. Aplacebohoz képest a lassú hullámú alvás fokozó-dását figyelték meg zolpidemmel kezelt primerinszomniában, valamint neurotikus tünetekkel ésstresszel összefüggõ inszomniában (Parrino ésmtsai, 1999; Saletu-Zyhlarz és mtsai, 2000). Kö-zépkorú inszomniásoknál a zolpidem 10-rõl 20%-osra növelte a lassú hullámú alvás részarányát akezelés elsõ napján. A hatás késõbb mérséklõdött,de a 4 hetes kezelés során mindvégig mérhetõ volt(Terzano és mtsai, 1997). A zolpidemkezelés aBetegségek Nemzetközi Osztályozása (ICD-10)szerinti nem-organikus inszomniában szenvedõpáciensek esetében szignifikánsan több lassú hul-lámú alvást eredményezett a benzodiazepin (bro-tizolam) kezelésnél (Uchimura és mtsai, 2006).Idõs személyeknél fiziológiásan csökkent a lassúhullámú alvás összideje (Feinberg, 1989). A zopi-clone, szemben a temazepammal fokozta lassúhullámú alvásban töltött idõt egészséges idõs sze-mélyeknél (Hemmeter és mtsai, 2000). Az egész-séges, de rossz alvásról panaszkodó önkéntesvizsgálati személyeknél 10 mg zolpidem szignifi-kánsan fokozta a 4-es stádiumú alvásban töltöttidõt (Benoit és mtsai, 1994). Más vizsgálatokbanzolpidem és zopiclone hatására fiatal önkéntesek-nél is fokozott lassú hullámú alvásidõt írtak le(Copinschi és mtsai, 1995; Nakajima és mtsai,2000; Kanno és mtsai, 2000). A zaleplon nappalialvás során fokozta az egészséges önkéntesek las-sú hullámú alvásának idejét (Whitmore és mtsai,2004). Egy összehasonlító vizsgálatban egészsé-ges középkorú vizsgálati személyek zolpidem ha-tására több idõt töltöttek lassú hullámú alvásban,mint zopiclone, lorazepam vagy triazolam kezeléshatására (Parrino és mtsai, 1996). A nem benzo-diazepin-szerkezetû benzodiazepin-receptor ago-nisták lassú hullámú alvást fokozó hatását egyesállatkísérletek is igazolják. A zolpidemmel (Ren-ger és mtsai, 2004), valamint a zaleplonnal és azopiclone-nal (Noguchi és mtsai, 2004) kapcso-latban is észleltek lassú hullámú alvást serkentõhatásokat patkányokban.


az alvásfüggõ lassú hullámú EEG aktivitásra

A quantitatív EEG vizsgálatok eredményei szerintbenzodiazepin-kezelés csökkenti az alvás NREMfázisaiban mért lassú hullámú EEG aktivitást(Parrino és Terzano, 1996). Ezt a hatást vala-

mennyi vizsgált benzodiazepin-készítmény vo-natkozásában, rövid és hosszú távú kezelés soránis leírták embereknél (Tan és mtsai, 1998, 2003;Borbély és Achermann, 1991; Achermann és Bor-bély, 1987) és patkányokban (Lancel és mtsai,1996) egyaránt.

Zolpidem és zaleplon hatására is csökken aNREM alvás alatti lassú hullámú aktivitás (Feigeés mtsai, 1999), de a hatás a legtöbb zolpidemmelkészült vizsgálat eredménye szerint a benzodia-zepineknél tapasztalthoz képest enyhébb (Fein-berg és mtsai, 2000), illetve szûkebb frekvencia-sávot (1.25-2.5 Hz) érint (Brunner és mtsai, 1991),ami nem minden esetben éri el a statisztikai szig-nifikancia szintjét (Monti és mtsai, 2000). A lassúhullámú EEG aktivitás legalsó, és nem mindenvizsgálatban mért frekvenciakomponense az 1 Hzalatti frekvenciasáv, ami úgy funkcionálisan, minta kognitív korrelátumok alapján némileg elkülö-níthetõ az 1 Hz fölötti komponensektõl, az elek-trofiziológiai szakirodalomban lassú oszcilláció-ként ismert (Steriade és mtsai, 1993). Monti ésmtsai (2000) eredményei szerint a NREM alvásalatt regisztrált EEG 0,25-1,0 Hz-es frekvencia-sávjának teljesítménysûrûsége zolpidem hatásárafokozódott. Ez az eredmény a kognitív mellék-hatásprofil szempontjából is jelentõs lehet, mivela lassú oszcilláció lokális mutatói pozitív össze-függésben állnak az illetõ agyi régióhoz kapcsoló-dó és a megfelelõ neuropszichológiai tesztekbennyújtott teljesítménnyel (Bódizs és mtsai, 2002;Anderson és Horne, 2003). Mindazonáltal az al-vásmegvonás által elõidézett alvásnyomás-foko-zódás EEG jegyei és a zolpidem-indukált alvásEEG mutatói különbségei a két beavatkozás kü-lönbözõ alvásindító mechanizmusára engednekkövetkeztetni (Landolt és mtsai, 2000).


az ébrenlét alatt mért EEG aktivitásra

A rendelkezésre álló adatok nem támogatják abenzodiazepin receptor agonisták ébrenlét alatti è

aktivitásra gyakorolt serkentõ hatását. Öt, benzo-diazepinekkel végzett farmako-EEG vizsgálatbólkettõ fokozott, három csökkent és egy változatlanè aktivitásról számol be (de Visser és mtsai,2003). Nem észleltek ébrenlét alatti è aktivitásbeliváltozást flunitrazepam és (Lucchesi és mtsai,2003) és triazolam (Urata és mtsai, 1996) hatásá-ra. Továbbá sem a temazepam, sem pedig a fluni-trazepam plazmaszintje nem mutatott összefüg-gést az ébrenlét alatti è aktivitással (Saletu és



mtsai, 1986). Az ébrenlét alatti EEG è aktivitást azopiclone sem befolyásolja (Yamadera és mtsai,1997a,b). Az intravénásan adagolt zolpidem szin-tén nem befolyásolta az EEG è sávját (Patat ésmtsai, 1994). Ugyanígy nem észleltek è aktivitás-beli fokozódást orálisan adagolt zolpidem és za-leplon hatására (Greenblatt és mtsai, 1998). Az ittfelsorolt vizsgálatokétól némileg eltérõ módszer-rel lorazepam hatására fokozott számban találtaklassú è aktivitással jellemezhetõ periódusokat azEEG felvételekben (Fingelkurts és mtsai, 2004).

Megjegyzendõ, hogy a lorazepam, a zolpidemés a zopiclone egyaránt fokozzák az ébrenlét alattiä (1-4 Hz) aktivitást (Fingelkurts és mtsai, 2004;Patat és mtsai, 1994; Yamadera és mtsai, 1997b),sõt az egyik vizsgálatban a zopiclone-indukáltä-amplitúdó-fokozódás pozitívan korrelált az éj-szakai alvás elsõ két ciklusának lassú hullámú al-vásidejében tapasztalható növekedéssel (Yama-dera és mtsai, 1997). Mindamellett az alvásmeg-vonás által elõidézett fokozott alvásnyomás leg-megbízhatóbb ébrenlét alatti EEG markerénekemberekben és patkányokban egyaránt a è aktivi-tás bizonyult (Finelli és mtsai, 2000; Vyazovskiyés Tobler, 2005).

A benzodiazepin-receptor agonisták és a

REM alvás homeosztázisa

Az alvás homeosztázisának másik vonatkozása aREM alvás kapcsán merül föl. A rendelkezésreálló tapasztalatok ugyanis arra engednek követ-keztetni, hogy a REM alvás – erõteljes cirkadiánszabályozottsága mellett – önálló homeosztatikusszabályozással is rendelkezik (Ocampo-Garcés ésmtsai, 2000). A szelektív REM megvonás REMvisszacsapást (rebound-ot) eredményez (Werth ésmtsai, 2002), aminek farmakológiai jelentõségételsõsorban a REM alvást csökkentõ szerek meg-vonása utáni REM visszacsapás tüneteiben (za-vart, kevésbé pihenttetõ alvás, élénk álmodás,rémálmok, stb.) kereshetjük. A benzodiazepinek –bár nem tartoznak a REM alvást erõteljesen gátlószerek közé – valamelyest csökkentik a REM al-vásban töltött idõt és fõleg a REM alvással össze-függõ szemmozgások gyakoriságát (Parrino ésTerzano, 1996; Pagel és Barnes, 2001). A szem-mozgások a REM szakasz fázisos mutatói, ame-lyek feltehetõen a REM alvás intenzitását jelzik, aNREM alvás ideje alatti lassú hullámú EEG akti-vitással analóg módon. A benzodiazepinek REMgátló hatása tehát mindkét vonatkozásban jelentõslehet.

A zopiclone és a temazepam is csökkentik aREM alvás ideje alatti szemmozgások gyakorisá-gát (Hemmeter és mtsai, 2000). Ugyanezt állapí-tották meg a triazolammal és a lormetazepammalkapcsolatban is (Kubicki és mtsai, 1987). A tria-zolammal, a flunitrazepammal és a flurazepam-mal kezelt önkénteseknél gyakran abortív REMfázis figyelhetõ meg az elsõ alvásciklusban, amit aREM alvásra jellemzõ poligráfiás jegyek inkomp-lett együttállása jellemez (Borbély és Achermann,1991). Egészséges önkénteseknél a triazolam csök-kenti a REM alvásban töltött idõt és elhagyásátkövetõen REM visszacsapás jelentkezik. Ugyaneznem jellemzõ a zolpidemre, aminek REM-csök-kentõ hatása az éjszaka elsõ 150 percére korláto-zódott, majd az ezt követõ REM növekedés ösz-szességében kompenzálta a korábbi csökkenést(Kanno és mtsai, 2000). Rosszul alvó személyek-nél a zolpidem nem befolyásolta a REM alvás idõ-beli megoszlását (Besset és mtsai, 1995). A zolpi-dem megvonása általában nem okoz REM vissza-csapást (Hoehns és Perry, 1993). Mások a rövidfelezési idejû benzodiazepinek csoportjába sorol-ható triazolammal sem észleltek REM-csökke-nést, sem pedig megvonást követõ visszacsapástinszomniásoknál (Pregram és mtsai, 1980). Green-blatt és mtsai (1975) ugyanezt jelezték a hosszúfelezési idejû flurazepammal kapcsolatban. In-szomniás csoportban az eszopiclone nem csök-kentette a REM alvás összidejét (Zammit és mtsai,2004).

Benzodiazepin-receptor agonisták és

homeosztatikus alvásszabályozás: összegzés

Összegezve a fentieket, elmondhatjuk, hogy abenzodiazepinek és a benzodiazepin receptorok-hoz kötõdõ hipnotikumok alvást keltõ hatása elsõ-sorban nem a homeosztatikus alváskészség foko-zása formájában nyilvánul meg. Az alvás homeo-sztázisának három kiemelt mutatója közül egyik-kel kapcsolatban sem egyértelmû a hipnotikumokezen csoportjainak hatása. Sõt, a benzodiazepinekegyenesen ellentétes hatást fejtenek ki: csökkentika lassú hullámú alvásban töltött idõt és a NREMalvás ideje alatti lassú hullámú EEG aktivitást. Anem-benzodiazepin szerkezetû készítményekilyen irányú megítélése a három mutatóból 1-benpozitív eredménnyel zárult. Elsõsorban a zolpi-demmel kapcsolatban van sok arra utaló bizonyí-ték, hogy alkalmazása nem befolyásolja az alvás-szerkezetet vagy fokozza a lassú hullámú alvás-ban töltött idõt. A zolpidemmel kapcsolatban a



NREM alvás alatti lassú hullámú EEG aktivitásgátlása is kedvezõbb képet mutat, hiszen ez a gát-lás kevésbé kifejezett és csak bizonytalan, szûkfrekvenciatartományokban nyilvánul meg, érin-tetlenül hagyva vagy egyenesen fokozva a lassú, 1Hz alatti oszcillációt. A lassú oszcilláció vala-mennyi NREM alvás ideje alatti ritmikus elektro-mos aktivitásmintázatot csoportosító és szinkroni-záló tényezõ (Steriade, 2006), ugyanakkor megte-remti azt a funkcionális állapotot, amiben lehetõ-ség nyílik az ébrenlét alatti agyi aktivitás hatásai-nak NREM alvás általi visszafordítására. A lassú(< 1 Hz) oszcilláció ezen permisszív elmélete fel-tételezi, hogy ez a visszafordítás az 1-4 Hz-esfrekvenciájú EEG aktivitás által jelzett folyama-tok hatására történik meg (Campbell és mtsai,2006). A zolpidem-indukált 0,25-1,0 Hz-es EEGaktivitás fokozódásából tehát az következik, hogyegy permisszív hatást kiváltó szerrel van dolgunk,ami lehetõséget teremt az alvásigény kielégítésé-re, de aktívan nem fokozza azt.

A REM alvás homeosztázisát a benzodiaze-pinek kedvezõtlenül befolyásolják, mivel egy ki-elégítetlen REM szükségletet halmoznak föl, amia gyógyszermegvonást követõen visszacsapásformájában okoz REM-többletet és módosult al-vásstruktúrát. A nem-benzodiazepin szerkezetûszerek ebben az esetben is jelentõsen kedvezõbbképet mutatnak, bár e vonatkozásban még távolrólsincs elég adat a kép teljessé tételéhez.

A napszak és az alvás cirkadián szabályozása

A kronobiológiai ismeretek gyarapodásának kö-szönhetõen az 1980-as évekre az alvás és a bioló-giai ritmusok kapcsolata evidenciaként épült be azalvásszabályozásról vallott nézetekbe és model-lekbe (Webb, 1994). A biológiai ritmusok közül acirkadián ritmusoknak van kiemelkedõ szerepe azalvásidõzítésben és az alvásminõségben. Az a fel-ismerés, hogy az alvás egy ritmikus folyamat, amiéjszakáról-éjszakára ismétlõdik, kiegészítette ahomeosztatikus alvásszabályozás során feltártösszefüggésekre épülõ elképzeléseket. Egyik ha-tékony szintézis az alvásszabályozás két-folyamatmodelljében öltött testet, amely szerint az alvásegyszerre függ egy homokóra-mechanizmustól ésegy oszcillátortól. Elõbbi az idõben halmozódó ésalvás során kielégítõdõ alvásszükségletet (home-osztatikus szabályozás), utóbbi pedig az alvás idõ-

zítésének illetve a biológiai nappalnak és éjszaká-nak az elkülönítését (cirkadián szabályozás) biz-tosítja (Borbély, 1982). A homeosztatikus szabá-lyozás hajlékonyságot biztosít az alvás átmenetifelfüggesztése, meghosszabbítása illetve módosí-tása esetén. A cirkadián szabályozás az állandósá-got képviseli, és ezért szükség esetén csak lassanés fokozatosan módosítható az éjszakai alvás pre-ferenciája, illetve az átmeneti alvásidõzítésbelimódosulásokat követõen a rendszer visszatér sajátkorábbi állapotába.

A cirkadián ritmus markerei általában olyanváltozók, amelyek elsõsorban a napszaktól és nemaz alvás-ébrenléttõl függenek. A cirkadián szabá-lyozással szoros kapcsolatban álló hormonális rit-musok a melatonin és a kortizol napszakfüggõ fel-szabadulási ritmusai, továbbá cirkadián kontrollalatt áll a magtemperatúra napszakos ritmusa, il-letve amennyiben alvásra van lehetõség, a REMalvás megoszlásának napszakfüggõsége is (Kler-man és mtsai, 2002; Dijk és Lockley, 2002). Acirkadián szabályozás a hypothalamusban a nuc-leus suprachiasmaticus neuronjainak molekulárisbiológiai óráiban kódolódik: a feedback szabályo-zás alatt álló ritmikus génexpresszió (periódus éscryptochrome gének) hozzávatõlegesen 24 órásciklusai által meghatározott (Hirota és Fukada,2004). Kiemelt jelentõsége van a melatoninnak,amelynek felszabadulása cirkadián kontroll alattáll, de másrészrõl ezt a külsõ fény is gátolni képes.A melatonin visszahat a suprachiasmaticus nucle-usra a neuronokon található melatoninreceptorokrévén, ezáltal a belsõ biológiai napszak és a külsõfizikai (napsütés) vagy társadalmi (mesterségesvilágítás) napszak közötti közvetítõ funkcióval bír(Arendt, 2005).

A cirkadián szabályozás tehát elsõsorban, denem kizárólagosan az alvásidõzítésre vonatkozik.Mint láttuk hatása van az alvásciklusok összetéte-lére is, hiszen a hajnali és reggeli órákban erõteljesREM-nyomást gerjeszt. Továbbá a magtempera-túra cirkadián ritmusa erõteljesen befolyásolja azalvásmélységet és az alvásminõséget is. A magasés az alvás elsõ órájában gyorsan csökkenõ mag-temperatúra a 4-es stádiumú alvás kedvezõ felté-tele. Ezt részben a cirkadián ritmicitás vezérli, deaz életmódbeli tényezõknek (testmozgás, napköz-beni passzív melegítés, hálószoba alacsonyabbhõmérséklete) is fontos szerepe lehet az elalvás-környéki hõleadásban (Sewitch, 1987).




a hormonális cirkadián ritmusokra

A cirkadián ritmus hormonális markerei tekinteté-ben a benzodiazepin receptor agonisták koránt-sem egynemûek. Egy nyugati irányú repülõuta-zást szimuláló vizsgálatban az új idõzóna szerintidélutáni, majd esti triazolam adagolás segítette acirkadián ritmus hormonális markerekkel (korti-zol) és alvás-ébrenlét ciklusokkal becsült késlelte-tését (Buxton és mtsai, 2000). Nem észleltek vi-szont triazolam-indukált melatoninszekréció-vál-tozást nyulaknál (Noguchi és mtsai, 2003), ezértfeltételezhetõ, hogy a hatást nem a melatonin köz-vetíti. Másrészt a szintén benzodiazepin-szerke-zetû temazepam nem volt hatással a melatonin-ritmus idõzónaváltáshoz való alkalmazkodásánakütemére, tehát nem mutatott kronobiotikus hatá-sokat (Donaldson és Kennaway, 1991).

Ezzel szemben a flunitrazepam esti adagolásacsökkenti az éjszakai melatoninszekréciót, tehát acirkadián alvásszabályozással interferál (Hajak ésmtsai, 1996). Egészséges önkéntes nõi kísérletialanyoknál az este adagolt zolpidem nincs hatás-sal a cirkadián ritmicitás hormonális markereire,de enyhe hyperprolaktinémiát okoz (Copinschi ésmtsai, 1995). Nyulaknál a zaleplon fokozza, azopiclone viszont nem befolyásolja a melatonin-szekréciót (Noguchi és mtsai, 2003).


a magtemperatúrára

Kevés adat van a benzodiazepin receptor agonis-táknak a magtemperatúra cirkadián ritmusára gya-korolt hatásáról. A diazepamról kimutatták, hogynem befolyásolja a patkányok magtemperatúrájá-nak cirkadián ritmusát (Djeridane és mtsai, 2005).A zopiclone elõsegíti a jet-lag szindrómával valómegbirkózást, de ez feltehetõleg a hipnotikus ésnem a kronobiotikus hatással kapcsolatos (Dauratés mtsai 2000). Fontos megjegyezni viszont, hogyaz altatók a kronobiotikus hatás hiányában is mí-melhetik a természetes körülmények között rész-ben cirkadián ritmus által vezérelt (valójábantöbbtényezõs) elalváskori magtemperatúra-csök-kenést. Az erõteljes kronobiotikus hatással ren-delkezõ, de esetenként hipnotikumként is használtmelatonin mellett a benzodiazepin-szerkezetûtemazepam (Gilbert és mtsai, 2000), valamint azopiclone (Holmes és mtsai, 2002) is akut mag-temperatúra-csökkenést idéznek elõ. A temaze-pam hipnotikus hatásaival szembeni tolerancia ahypothermiás hatással szembeni toleranciával

párhuzamosan alakult (Gilbert és mtsai, 2000).Állatkísérleti eredmények szerint a benzodiaze-pinek csoportjába tartozó diazepam, valamint anem-benzodiazepin szerkezetû zolpidem is hypo-termiás hatással jellemezhetõek (Mailliet és mtsai,2001). Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy aszedatohipnotikus hatású vegyületek (ideértve azetanolt és az általános anesztetikumokat is) a cir-kadián alvás-szignált utánozva magtemperatúra-csökkenést idéznek elõ, ezáltal is elõsegítve az el-alvást (Holmes és mtsai, 2002).


a ritmikus génexpresszióra: összegzés

A cirkadián ritmus generálásában szerepet játszóperiódus gének expresszióját a triazolam és broti-zolam is csökkentik, ami szoros összefüggésbenállhat e szerek kronobiotikus hatásaival (Akiyamaés mtsai, 1999; Yokota és mtsai, 2000). Utóbbieredmények arra utalnak, hogy a benzodiazepi-nek egy egyelõre még nem kellõképpen körülha-tárolt csoportjának képviselõi markáns kronobio-tikus hatásokkal rendelkeznek. Továbbá a zopi-clone és a zolpidem feltehetõleg mentes a krono-biotikus hatásoktól. A zaleplon ilyen irányú meg-ítélése még kérdéses, de a melatoninszekréciótserkentõ hatásából úgy tûnik, módosítja a cirka-dián ritmicitást.

Alvásciklusok, alvásfázisok és ultradián al-vásszabályozás

Az alvás ultradián szabályozása a NREM-REMciklusok egymásutániságában nyilvánul meg. Azalvásciklusok hossza fajspecifikus, embernél álta-lában 90 perc. Ezen belül a NREM alvás különbö-zõ stádiumainak illetve a REM fázisnak a részará-nya egyéb tényezõk függvényében (életkor, nap-pali aktivitás, homeosztatikus szabályozás, cirka-dián hatások) változó. A NREM és a REM alvásciklikus váltakozását a REM alvást bekapcsoló(REM-on) és a REM alvást kikapcsoló (REM-off)neuronok alternáló és egymást kölcsönösen gátlótüzelési mintázata idézi elõ. Mindkét rendszer agy-törzsi, a REM-on vélhetõen cholinerg, a REM-offpedig aminerg sejtcsoportokból áll. A GABAmindkét rendszer mûködését befolyásolja, hiszena REM-off és a REM-on rendszerek egyaránt kap-nak GABAerg afferentációkat (Pace-Schott ésHobson, 2002). Újabban fölmerült, hogy az ultra-dián alvásciklusok valójában két GABAerg rend-szer alternáló mûködése által generáltak (Lu és



mtsai, 2006). A NREM-REM ciklusok dinamiká-ját a homeosztatikus alvásszabályozás keretébenmár ismertetett lassú hullámú EEG aktivitás szi-nuszoid lefutása jellemzi, aminek a homeosztati-kus szabályozás csillapított amplitúdót kölcsönöz(ciklusról-ciklusra alacsonyabb amplitúdójú lassúhullámú aktivitás). Az ultradián alvásszabályozásdinamikája nyomon követhetõ a lassú hullámúEEG aktivitás alvás közbeni lefutásában illetve aNREM és a REM alvásfázisok egymásutániságá-nak szabályszerûségében.


az ultradián ritmusokra

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy abenzodiazepinek és a nem benzodiazepin-szerke-zetû hipnotikumok nem módosítják jelentõsen azalvásszabályozás ultradián komponensét. A mida-zolam, a triazolam, a flunitrazepam és a fluraze-pam egészséges önkénteseknél nem módosítjákszámottevõen a lassú hullámú EEG aktivitás lefu-tásának ciklikus dinamikáját (Borbély és Acher-mann, 1991; Aeschbach és mtsai, 1994). Bár alegtöbb tanulmány expliciten nem tér ki erre,megemlítendõ, hogy az ultradián alvásszabályo-zási komponens módosulására utaló adat (ciklu-sok meghosszabbodása, megrövidülése, széttöre-dezettsége, megfordulása) általában nem lelhetõfel a hipnotikumok szóban forgó csoportjait poli-szomnográfiás módszerrel vizsgáló tanulmányok-ban. A zolpidemre és a zopiclonera ugyanez vo-natkozik (Aeschbach és mtsai, 1994; Besset ésmtsai, 1995). A ä alvás regularitási indexe a lassúhullámú EEG aktivitás csillapított szinuszoid osz-cillációjának mutatója és az alvásszabályozás ult-radián komponensét számszerûsíti. Egészségesönkénteseknél zolpidem hatására a ä alvás regula-ritási indexe nem változik a placeboval kezelt cso-portéhoz képest (Ferrilo és mtsai, 1992).

A ciklikusan váltakozó mintázat és az alvásmikrostruktúrája

Az alvás mikrostrukturális szerkezete kiemelt fi-gyelmet érdemel, hiszen számos bizonyíték támo-gatja azt a felismerést, hogy a makrostrukturálisváltozások (alvásstádiumok és alvásfázisok össz-ideje, illetve megoszlása és arányai) a mikrostruk-turális változásokon keresztül érvényesülnek, va-gyis a makrostrukturálisan megzavart alvás csak amikrostrukturális szabályozás által biztosított al-kalmazkodóképesség zavarát követõen észlelhe-

tõ. A nem kielégítõ és nem pihentetõ alvás sokkalpontosabban jellemezhetõ a mikroébredések kü-lönbözõ típusainak megoszlásával és gyakorisá-gával, mint az alvásstádiumokkal. Sõt nagyongyakran az alvásminõségre vonatkozó szubjektívpanasz egyáltalán nem ragadható meg makro-strukturális terminusokban (Halász és mtsai, 2004).Megjegyzendõ ugyanakkor, hogy az alvási EEGquantitatív elemzése legtöbbször a mikrostruktu-rális fluktuáció kiátlagolt képét adja, ilyen szem-pontból tehát szintén információvesztéssel járhat.

Az alvásszabályozás mikrostrukturális szintjé-nek egyik alapvetõ jellegzetessége az EEG-kép-ben ciklikusan váltakozó mintázat (cyclic alter-nating pattern = CAP). A CAP az alvás instabilitá-sának mutatója, hiszen a ciklikusan visszatérõ éskülönbözõ formájú és fokozatú mikroébredések-ben ölt testet. A mikroébredések ciklikus visszaté-rése általában 5-60 másodpercenként történik. Kétmikroébredés között az alapállapotnak megfelelõháttértevékenység figyelhetõ meg az EEG-ben. Amikroébredéseket a CAP A fázisainak, a közöttüklévõ alapállapotokat a B-fázisoknak nevezik. Ajelenség ciklikus, ingadozó és ébredési instabili-tást jellemzõ voltára utal az a megfigyelés is, mi-szerint az ingerek gyakran nem csak egy mikro-ébredést, hanem egy hosszan tartó A és B fázisokváltakozásából álló CAP szekvenciát váltanak ki.Továbbá a B fázis alatti ingerlés kiválthat A fázist,de ennek fordítottja sohasem következik be. Amikorébredések különbözõ fokozatai az A1 típus-tól (teljességgel alvás-szerû, szinkronizációs típu-sú, reaktív lassú EEG elemeket tartalmazó jelen-ségek) az A2 típuson át (lassú szinkronizációvaltársuló, gyors elemeket is tartalmazó jelenségek)az A3 típusig (teljességgel gyors, ébredésszerûEEG elemeket tartalmazó jelenségek) terjednek.A CAP típusú alvásszakaszok bizonyos fokig a fi-ziológiás alvás részei, egy ponton túl azonban mára zavart alvást jelzik, a makrostrukturális muta-tóknál pontosabban. A zaj, a stimulánsok fogyasz-tása, illetve az inszomnia fokozott CAP arányú al-vással járnak (Terzano és Parrino, 2000).

Amennyiben az inszomnia neurofiziológiai za-var, úgy annak egyik legjobban megragadható jel-lemzõje éppen a magas CAP-arányú alvás (Par-rino és mtsai, 2004). Kiemelt figyelmet érdemeltehát az a kérdés, hogy a hipnotikumok milyenmértékben képesek normalizálni a CAP aránytinszomniában?




az alvás mikrostruktúrájára

Az inszomnia egyik kísérleti modelljében egész-séges önkéntesek alvásának ideje alatt fehér zajtalkalmaznak az alvás megzavarása céljából. Ez abeavatkozás szignifikánsan fokozza a CAP-arányt, amit úgy a zolpidemkezelés (Terzano ésmtsai, 1988), mint a benzodiazepinekkel végzettbrotizolam- illetve triazolam-kezelés (Terzano ésmtsai, 1995) hatékonyan képesek gátolni. Késõbbkimutatták, hogy a zolpidem-, a zopiclone-, a lora-zepam- és a triazolam-kezelések egyaránt szigni-fikánsan gátolják a fehér zaj által keltett és CAParányban testet öltõ ébredési instabilitást. A felso-rolt hipnotikumok egyben a hangingerlés körül-ményei közötti alvás szubjektív megítélését is je-lentõsen javítják. Hangingerlés hiányában a zolpi-dem-kezelés járt együtt a legalacsonyabb CAParánnyal (Parrino és mtsai, 1996). Ugyanezen amintán az alvás vizuális analóg skálával mértszubjektív megítélése összefüggött a CAP arány-nyal és más mikrostrukturális alvásmutatókkal.Továbbá a mikrostrukturális alvásparaméterektöbbváltozós statisztikai elemzése nyomán elkü-lönültek a benzodiazepinek (lorazepam, triazo-lam) a nem-benzodazepin típusú hipnotikumoktól(zolpidem, zopiclone), illetve a zopiclone a zolpi-demtõl, utóbbi kedvezõbb hatását mutatva (Parri-no és mtsai, 1997).

Inszomniás páciensek zolpidemkezelése szig-nifikánsan csökkenti a CAP arányt és az A2 illetveA3 típusú mikroébredések számát (Terzano ésParrino, 1992; Parrino és mtsai, 1999). Zopiclonehatására is csökkent a CAP arány, de az A2 és A3típusú mikorébredések számbeli csökkenése nemvolt szignifikáns. Ez arra utal, hogy a zolpidemmikorstrukturális hatásai erõteljesebbek a zopi-clone ilyen hatásainál (Parrino és mtsai, 1999).Középkorú inszomniások négy hetes zolpidem-kezelése során mindvégig szignifikánsan csök-kent (normalizálódó) CAP arányt találtak a keze-lés elõtti éjszakához képest, ráadásul a hatás tar-tósnak bizonyult, hiszen a megvonást követõen isszignifikáns volt, vagyis nem szûnt meg a kezelésbefejezésekor (Terzano és mtsai, 1997).

Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy azinszomnia objektív megítélését az alvás alattimikroébredések fluktuációjából objektívebbenmeg lehet ítélni, mint a hagyományos mutatókból,amely utóbbiak alapján az álmatlanság panaszát,akár orvosilag megmagyarázhatatlannak is titulál-hatják (Parrino és mtsai, 2004).

Az alvásszabályozás és az altatók: összegzés

A GABA receptorok a központi idegrendszer szá-mos pontján, szinte valamennyi funkcionális há-lózatban jelen vannak és befolyásolják illetve sza-bályozzák a rendszerek megfelelõ mûködését. Eb-bõl az is következik, hogy a GABAerg gátlást fo-kozó benzodiazepin receptorok alvásra gyakorolthatásait rendszer-szinten is jellemezni kell, hiszenegy soktényezõs folyamat jellege nem határozha-tó meg az egyes összetevõk (jelen esetben GABAreceptor alegységek regionális eloszlása) kizáró-lagos megítélése alapján. A benzodiazepin recep-torokhoz kötõdõ hipnotikumok klasszikus, nem-szelektív típusai (a benzodiazepin altatók) az al-vás homeosztatikus szabályozásának 4 alapvetõmutatója közül 3-ban (lassú hullámú alvás idõtar-tama, lassú hullámú EEG aktivitás, REM alvásideje illetve intenzitása) csökkenést idéznek elõ,tehát az elvárttal ellentétben gátolják az alvásnyo-mást. A nem-benzodiazepin típusú altatók, ezekközül is elsõsorban az imidazopyridin-szerkezetûzolpidem permisszívek, azaz lehetõséget teremte-nek az alvásnyomás alvás ideje alatti kifejezõdé-sére (lassú hullámú alvás idõtartama, lassú hullá-mú EEG aktivitás, REM alvás).

A cirkadián ritmicitás befolyásolása a benzo-diazepinek egy egyelõre nem eléggé körülhatároltcsoportjának jellegzetessége (pl. triazolam, broti-zolam, flunitrazepam), ami lehet nemkívánatos isa megõrzött cirkadián szabályozás megváltoztatá-sa miatt, vagy kedvezõ, amennyiben szükség ese-tén, megfelelõ idõpontban alkalmazva elõsegíthe-ti a cirkadián reszinkronizációt vagy új idõzóná-hoz való alkalmazkodást. Azt is meg kell azonbanjegyezni, hogy még a kronobiotikus hatásokkalrendelkezõ benzodiazepinek sem egynemûek, hi-szen a melatonin-szintet érintetlenül hagyó (tria-zolam), illetve azt csökkentõ (flunitrazepam) alta-tókat is ismerünk. Továbbá a cirkadián ritmusesetleges benzodiazepin-indukált módosulása ahipnotikumokkal és anxiolitikumokkal végzett te-rápiák nem kellõen mérlegelt aspektusa. A nem-benzodiazepin típusú szerek közül a zopiclone ésa zolpidem nem befolyásolják a cirkadián ritmi-citást, az ezekkel a készítményekkel végzett terá-piák esetében tehát nem kell tartani a nem vártkronobiotikus hatásoktól. A zaleplonnal kapcsola-tos egyik állatkísérletben melatoninszintet fokozóhatást jeleztek, aminek a jelentõsége egyelõrenem kellõen tisztázott. Függetlenül attól, hogy va-lamely altató rendelkezik-e kronobiotikus hatá-sokkal, valamennyi készítmény hatása utánozza a



cirkadián elalvás-szignált, ami a magtemperatúracsökkentésének formájában jelentkezõ akut effek-tus.

A benzodiazepin-receptor agonisták nem mó-dosítják számottevõen az ultradián ritmicitást, etekintetben talán egyedül a némely esetben a ben-zodiazepinekkel kapcsolatban megfigyelt abortívelsõ alvásciklusbeli REM fázis érdemel említést.

Az alvás mikrostrukturális képe egy állandóanváltozó, hullámzó lefolyású ébredési készség for-májában jellemzi az ébredési instabilitást. Vala-

mennyi e tekintetben vizsgált benzodiazepin-receptor agonista csökkenti a kísérletileg elõidé-zett vagy inszomnia formájában fönnálló krónikusébredési instabilitást, de a legmarkánsabb stabili-záló hatást a nem-benzodiazepin típusú zolpidem-mel kapcsolatban figyelték meg.

Levelezés:

Dr. Bódizs Róbert

Semmelweis Egyetem Magatartástud. Intézet

Budapest, VIII. Nagyvárad tér 4.



IRODALOM

Achermann P, Borbély AA (1987). Dy-namics of EEG slow wave activityduring physiological sleep and afteradministration of benzodiazepinehypnotics. Hum Neurobiol 6(3):203-10.

Adam K, Oswald I (1984). Effects oflormetazepam and of flurazepam onsleep. Br J Clin Pharmacol 17(5):531-8.

Aeschbach D, Dijk DJ, Trachsel L,Brunner DP, Borbély AA (1994). Dy-namics of slow-wave activity andspindle frequency activity in the hu-man sleep EEG: effect of midazolamand zopiclone. Neuropsychopharma-cology 11(4):237-44.

Akiyama M, Kirihara T, Takahashi S,Minami Y, Yoshinobu Y, Moriya T,Shibata S (1999). Modulation ofmPer1 gene expression by anxiolyticdrugs in mouse cerebellum. Br JPharmacol 128(7):1616-22.

Amrein R, Eckert M, Haefeli H, Leish-man B (1983). Pharmacokinetic andclinical considerations in the choice ofa hypnotic. Br J Clin Pharmacol 16(Suppl 1):5S-10S.

Anderson C, Horne JA (2003). Pre-frontal cortex: links between low fre-quency delta EEG in sleep and neuro-psychological performance in healthy,older people. Psychophysiology40(3):349-57.

Araujo F, Tan S, Ruano D, SchoemakerH, Benavides J, Vitorica J (1996).Molecular and pharmacological char-acterization of native cortical gam-ma-aminobutyric acidA receptors con-taining both alpha1 and alpha3 sub-units. J Biol Chem 271(44):27902-11.

Arendt J (2005). Melatonin:characteris-tics, concerns and prospects. J BiolRhythms 20(4):291-303.

Benoit O, Bouard G, Payan C, Borde-ries P, Prado J (1994). Effect of a sin-gle dose (10 mg) of zolpidem on vi-

sual and spectral analysis of sleep inyoung poor sleepers. Psychopharma-cology (Berl) 116(3):297-303.

Benoit O, Goldenberg F (1996). Poly-somnographic studies of the effects ofzolpidem in healthy volunteers. In: HFreeman, AJ Puech, T Roth (Eds):Zolpidem: an update of its pharmaco-logical properties and therapeuticplace in the management of insomnia.Amsterdam: Elsevier, p. 87-98.

Besnard F, Avenet P, Itier V, GrangerP, Partiséti M, Depoortere H, GrahamD, Langer SZ (1996). GABAA recep-tor subtypes and the mechanism of ac-tion of zolpidem. In: H Freeman, AJPuech, T Roth (Eds): Zolpidem: anupdate of its pharmacological proper-ties and therapeutic place in the man-agement of insomnia. Amsterdam:Elsevier, p. 21-32.

Besset A, Tafti M, Villemin E, Borde-ries P, Billiard M (1995). Effects ofzolpidem on the architecture and cy-clical structure of sleep in poor sleep-ers. Drugs Exp Clin Res 21(4):161-9.

Bitter I, Rihmer Z (1989). Gyakorlatipszichofarmakológia. Budapest: Me-dicina.

Blois R, Gaillard JM, Attali P, CoquelinJP (1993). Effect of zolpidem on sleepin healthy subjects: a placebo-cont-rolled trial with polysomnographic re-cordings. Clin Ther 15(5):797-809.

Bódizs R, Békésy M, Szûcs A, Barsi P,Halász P (2002). Sleep-dependenthippocampal slow activity correlateswith waking memory performance inhumans. Neurobiol Learn Mem78(2):441-57.

Borbély AA (1982). A two processmodel of sleep regulation. HumNeurobiol 1(3):195-204.

Borbély AA, Achermann P (1991).Ultradian dynamics of sleep after asingle dose of benzodiazepine hypno-tics. Eur J Pharmacol 195(1):11-8.

Borbély AA, Baumann F, Brandeis D,Strauch I, Lehmann D (1981). Sleep

deprivation: effect on sleep stages andEEG power density in man. Electro-encephalogr Clin Neurophysiol51(5):483-95.

Brunner DP, Dijk DJ, Munch M, Bor-bély AA (1991). Effect of zolpidemon sleep and sleep EEG spectra inhealthy young men. Psychopharma-cology (Berl) 104(1):1-5.

Buxton OM, Copinschi G, Van Onder-bergen A, Karrison TG, Van Cauter E(2000). A benzodiazepine hypnotic fa-cilitates adaptation of circadianrhythms and sleep-wake homeostasisto an eight hour delay shift simulatingwestward jet lag. Sleep 23(7):915-27.

Campbell IG, Higgins LM, Darchia N,Feinberg I (2006). Homeostatic be-havior of fast fourier transform powerin very low frequency non-rapid eyemovement human electroencephalo-gram. Neuroscience 140(4):1395-9.

Concas A, Serra M, Santoro G, Ma-ciocco E, Cuccheddu T, Biggio G(1994). The effect of cyclopyrroloneson GABAA receptor function is dif-ferent from that of benzodiazepines.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharma-col 350(3):294-300.

Copinschi G, Akseki E, Moreno-ReyesR, Leproult R, L’Hermite-BaleriauxM, Caufriez A, Vertongen F, VanCauter E (1995). Effects of bedtimeadministration of zolpidem on circa-dian and sleep-related hormonal pro-files in normal women. Sleep 18(6):417-24.

Crestani F, Martin JR, Mohler H, Ru-dolph U (2000). Mechanism of actionof the hypnotic zolpidem in vivo. Br JPharmacol 131(7):1251-4.

Daurat A, Benoit O, Buguet A (2000).Effects of zopiclone on the rest/activ-ity rhythm after a westward flightacross five time zones. Psychophar-macology (Berl) 149(3):241-5.

de Visser SJ, van der Post JP, de WaalPP, Cornet F, Cohen AF, van GervenJM (2003). Biomarkers for the effects



of benzodiazepines in healthy volun-teers. Br J Clin Pharmacol 55(1):39-50.

Dijk DJ, Lockley SW (2002). Integra-tion of human sleep-wake regulationand circadian rhytmicity. J ApplPhysiol 92(2):852-62.

Djeridane Y, Lemmer B, Touitou Y(2005). Diazepam affects both leveland amplitude of rat locomotor activ-ity rhythm but has no effect on corebody temperature. Chronobiol Int22(6):975-85.

Donaldson E, Kennaway DJ (1991). Ef-fects of temazepam on sleep, perfor-mance, and rhythmic 6-sulphatoxy-melatonin and cortisol excretion aftertransmeridian travel. Aviat Space En-viron Med 62(7):654-60.

Feige B, Voderholzer U, Riemann D,Hohagen F, Berger M (1999). Inde-pendent sleep EEG slow-wave andspindle band dynamics associatedwith 4 weeks of continuous applica-tion of short-half-life hypnotics inhealthy subjects. Clin Neurophysiol110(11):1965-74.

Feinberg I (1989). Effects of maturationand aging on slow wave sleep in man:implications for neurobiology. In: AWauquier, C Dugovic, M Radulo-vacki (Eds): Slow wave sleep: physio-logical, pathophysiological and func-tional aspects. New York: RavenPress. p. 31-48.

Feinberg I, Maloney T, Campbell IG(2000). Effects of hypnotics on thesleep EEG of healthy young adults:new data and psychopharmacologicimplications. J Psychiatr Res34(6):423-38.

Ferrillo F, Balestra V, de Carli F et al(1992). Effects of administration ofzolpidem and triazolam ont he dynam-ics of EEG slow waves during sleep. JSleep Res 1(Suppl 1): 72.

Finelli LA, Baumann H, Borbély AA,Achermann P (2000). Dual electroen-cephalogram markers of human sleephomeostasis: correlation betweentheta activity in waking and slow-wave activity in sleep. Neuroscience101(3):523-9.

Finelli LA, Baumann H, Borbély AA,Achermann P (2000). Dual electroen-cephalogram markers of human sleephomeostasis: correlation betweentheta activity in waking and slow-wave activity in sleep. Neuroscience101(3):523-9.

Fingelkurts AA, Fingelkurts AA,Kivisaari R, Pekkonen E, IlmoniemiRJ, Kahkonen S (2004). The interplayof lorazepam-induced brain oscilla-

tions: microstructural electromagneticstudy. Clin Neurophysiol 115(3):674-90.

George CF (2001). Pyrazolopyrimi-dines. Lancet 358(9293):1623-6.

Gilbert SS, Burgess HJ, Kennaway DJ,Dawson D (2000). Attenuation ofsleep propensity, core hypothermia,and peripheral heat loss after temaze-pam tolerance. 279(6):R1980-7.

Gottesmann C (2002). GABA mecha-nisms and sleep. Neuroscience 111(2):231-9.

Greenblatt DJ, Shader RI, Koch-WeserJ (1975). Flurazepam hydrochloride, abenzodiazepine hypnotic. 83(2):237-41.

Hajak G, Rodenbeck A, Bandelow B,Friedrichs S, Huether G, Ruther E(1996). Nocturnal plasma melatoninlevels after flunitrazepam administra-tion in healthy subjects. Eur Neuro-psychopharmacol 6(2):149-53.

Halász P, Terzano M, Parrino L, BódizsR (2004). The nature of arousal insleep. J Sleep Res 13(1):1-23.

Hayashida N, Nakazawa Y, SakamotoT, Uchimura N, Kuroda K, Hashi-zume Y, Tsuchiya S, Tsutsumi Y(1993). Effects of zopiclone on slowwave sleep and spontaneous K-com-plexes for normal healthy youngadults. Jpn J Psychiatry Neurol47(4):893-9.

Hemmeter U, Muller M, Bischof R,Annen B, Holsboer-Trachsler E(2000). Effect of zopiclone andtemazepam on sleep EEG parameters,psychomotor and memory functionsin healthy elderly volunteers. Psycho-pharmacology (Berl) 147(4):384-96.

Hirota T, Fukada Y (2004). Resettingmechanism of central and peripheralcircadian clocks in mammals. ZoolSci 21:359-68.

Hoehns JD, Perry PJ (1993). Zolpidem:a nonbenzodiazepine hypnotic fortreatment of insomnia. 12(11):814-28. Erratum in: Clin Pharm 199312(12):881.

Johnston GA (2005). GABA(A) recep-tor channel pharmacology. CurrPharm Des 11(15):1867-85.

Kales A, Kales JD, Bixler EO, ScharfMB, Russek E (1976). Hypnotic effi-cacy of triazolam: sleep laboratoryevaluation of intermediate-term effec-tiveness. J Clin Pharmacol 16(8-9):399-406.

Kanno O, Sasaki T, Watanabe H,Takazawa S, Nakagome K, NakajimaT, Ichikawa I, Akaho R, Suzuki M(2000). Comparison of the effects ofzolpidem and triazolam on nocturnal

sleep and sleep latency in the morn-ing: a cross-over study in healthyyoung volunteers. Prog Neuropsycho-pharmacol Biol Psychiatry 24(6):897-910.

Klerman EB, Gershengorn HB, DuffyJF, Kronauer RE (2002). Comparisonsof the variability of three markers ofthe human circadian pacemaker. JBiol Rhythms 17(2):181-93.

Kopp C, Rudolph U, Low K, Tobler I(2004). Modulation of rhythmic brainactivity by diazepam: GABA(A) re-ceptor subtype and state specificity.Proc Natl Acad Sci USA, 101(10):3674-9.

Kostowski W (1995). Recent develop-ment in the pharmacology of the hyp-notic drugs: the role of the GABA/benzodiazepine receptor complex. In:W Szelenberger and A Kukwa (Eds):Sleep – physiology and pathology.Warszawa: Elma Books. p.151-9.

Köves P, Halász P (1992). A benzodia-zepin altatók alkalmazásának farma-kokinetikai és klinikofarmakológiaiszempontjai. Gyógyszereink42:242-51.

Kralic JE, Korpi ER, O’Buckley TK,Homanics GE, Morrow AL (2002).Molecular and pharmacological char-acterization of GABA(A) receptoralpha1 subunit knockout mice. JPharmacol Exp Ther 302(3):1037-45.

Kubicki S, Herrmann WM, Holler L,Haag C (1987). On the distribution ofREM and NREM sleep under twobenzodiazepines with comparable re-ceptor affinity but different kineticproperties. Pharmacopsychiatry20(6):270-7.

Lancel M, Cronlein TA, Faulhaber J(1996). Role of GABAA receptors insleep regulation. Differential effectsof muscimol and midazolam on sleepin rats. Neuropsychopharmacology15(1):63-74.

Landolt HP, Finelli LA, Roth C, BuckA, Achermann P, Borbély AA (2000).Zolpidem and sleep deprivation: dif-ferent effect on EEG power spectra. JSleep Res 9(2):175-83.

Lu J, Sherman D, Devor M, Saper CB(2006). A putative flip-flop switch forcontrol of REM sleep. Nature441(7093):589-94.

Lucchesi LM, Pompeia S, ManzanoGM, Kohn AF, Galduroz JC, BuenoOF, Tufik S (2003). Flunitrazepam-induced changes in neurophysiol-ogical, behavioural, and subjectivemeasures used to assess sedation.Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry 27(3):525-33.



Mailliet F, Galloux P, Poisson D(2001). Comparative effects ofmelatonin, zolpidem and diazepam onsleep, body temperature, blood pres-sure and heart rate measured by radio-telemetry in Wistar rats. 156(4):417-26.

McKernan RM, Rosahl TW, ReynoldsDS, Sur C, Wafford KA, Atack JR,Farrar S, Myers J, Cook G, Ferris P,Garrett L, Bristow L, Marshall G,Macaulay A, Brown N, Howell O,Moore KW, Carling RW, Street LJ,Castro JL, Ragan CI, Dawson GR,Whiting PJ (2000). Sedative but notanxiolytic properties of benzodiaze-pines are mediated by the GABA(A)receptor alpha1 subtype. Nat Neurosci3(6):587-92.

Monti JM (1981). Sleep laboratory andclinical studies of the effects of tria-zolam, flunitrazepam and flurazepamin insomniac patients. Methods FindExp Clin Pharmacol 3(5):303-26.

Monti JM, Alvarino F, Monti D (2000).Conventional and power spectrumanalysis of the effects of zolpidem onsleep EEG in patients with chronicprimary insomnia. Sleep 23(8):1075-84.

Monti JM, Monti D, Estevez F, GiustiM (1996). Sleep in patients withchronic primary insomnia duringlong-term zolpidem administrationand after its withdrawal. Int ClinPsychopharmacol 11(4):255-63.

Nakajima T, Sasaki T, Nakagome K,Takazawa S, Ikebuchi E, Ito Y, Miya-zawa Y, Tanaka M, Kanno O (2000).Comparison of the effects of zolpidemand zopiclone on nocturnal sleep andsleep latency in the morning: a cross-over study in healthy young volun-teers. Life Sci 67(1):81-90.

Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, ShibaT (2004). Electroencephalographicproperties of zaleplon, a non-benzo-diazepine sedative/hypnotic, in rats. JPharmacol Sci 94(3):246-51.

Noguchi H, Kitazumi K, Mori M, Shio-bara Y, Shiba T (2003). Effect of za-leplon, a non-benzodiazepine hyp-notic, on melatonin secretion in rab-bits. J Pharmacol Sci 93(2):204-9.

Ocampo-Garces A, Molina E, Rodri-guez A, Vivaldi EA (2000). Homeo-stasis of REM sleep after total and se-lective sleep deprivation in the rat.84(5):2699-702.

Pace-Schott EF, Hobson JA (2002).The neurobiology of sleep: genetics,cellular physiology and subcorticalnetworks. Nat Rev Neurosci3:591-605.

Pagel JF, Parnes BL (2001). Medica-tions for the treatment of sleep disor-ders: an overview. Prim Care Com-panion J Clin Psychiatry 3(3):118-125.

Parrino L, Boselli M, Spaggiari MC,Smerieri A, Terzano MG (1997).Multidrug comparison (lorazepam,triazolam, zolpidem, and zopiclone) insituational insomnia: polysomno-graphic analysis by means of the cy-clic alternating pattern. Clin Neuro-pharmacol 20(3): 253-63.

Parrino L, Ferrillo F, Smerieri A, Spag-giari MC, Palomba V, Rossi M, Ter-zano MG (2004). Is insomnia a neuro-physiological disorder? The role ofsleep EEG microstructure. Brain ResBull 63(5):377-83.

Parrino L, Fioriti G, Terzano MG(1996). Cyclic alternating pattern(CAP) rate in the polygraphic investi-gation of classic and novel hypnoticdrugs. Eur Psychiatry 11(Suppl 1):15s-19s.

Parrino L, Smerieri A, Spaggiari MC,Terzano MG (1999). Modification ofsleep structure in insomniac patientstreated with zolpidem and zopiclone.Sleep Res Online 2(Suppl 1): 158.

Parrino L, Terzano MG (1996). Poly-somnographic effects of hypnoticdrugs. A review. Psychopharmacol-ogy (Berl) 126(1):1-16.

Pegram V, Hyde P, Linton P (1980).Chronic use of triazolam: the effectson the sleep patterns of insomniacs.8(3):224-31.

Petroski RE, Pomeroy JE, Das R, Bow-man H, Yang W, Chen AP, Foster AC(2006). Indiplon is a high-affinity pos-itive allosteric modulator with selec-tivity for alpha1 subunit-containingGABAA receptors. J Pharmacol ExpTher 317(1):369-77.

Poyares D, Guilleminault C, OhayonMM, Tufik S (2004). Chronic benzo-diazepine usage and withdrawal in in-somnia patients. J Psychiatr Res38(3):327-34.

Rechtschaffen A, Kales A (Eds.)(1968). A Manual of StandardizedTerminology, Techniques and ScoringSystem for Sleep Stages of HumanSubjects. Los Angeles: UCLA, BrainInformation Service.

Renger JJ, Dunn SL, Motzel SL, John-son C, Koblan KS (2004). Subchronicadministration of zolpidem affectsmodifications to rat sleep architecture.Brain Res 1010(1-2):45-54.

Roth T, Roehrs T, Vogel G (1995). Zol-pidem in the treatment of transient in-somnia: a double-blind, randomized

comparison with placebo. Sleep18(4):246-51.

Rudolph U, Crestani F, Mohler H(2001). GABA(A) receptor subtypes:dissecting their pharmacological func-tions. Trends Pharmacol Sci 22(4):188-94.

Rudolph U, Mohler H (2006). GABA-based therapeutic approaches: GABAA

receptor subtype functions. Curr OpinPharmacol 6(1):18-23.

Saletu B, Anderer P, Brandstatter N,Frey R, Grunberger J, Klosch G,Mandl M, Wetter T, Zeitlhofer J(1994). Insomnia in generalized anxi-ety disorder: polysomnographic,psychometric and clinical investiga-tions before, during and after therapywith a long- versus a short-half-lifebenzodiazepine (quazepam versustriazolam). Neuropsychobiology29(2):69-90.

Saletu B, Grunberger J, Sieghart W(1986). Pharmaco-EEG, behaviouralmethods and blood levels in the com-parison of temazepam and flunitra-zepam. Acta Psychiatr Scand Suppl332:67-94.

Saletu-Zyhlarz G, Anderer P, Brand-statter N, Dantendorfer K, Gruber G,Mandl M, Ritter K, Zoghlami A,Saletu B (2000). Placebo-controlledsleep laboratory studies on the acuteeffects of zolpidem on objective andsubjective sleep and awakening qual-ity in nonorganic insomnia related toneurotic and stress-related disorder.Neuropsychobiology 41(3):139-48.

Sanna E, Busonero F, Talani G, CartaM, Massa F, Peis M, Maciocco E,Biggio G (2002). Comparison of theeffects of zaleplon, zolpidem, and tria-zolam at various GABA(A) receptorsubtypes. Eur J Pharmacol 451(2):103-10.

Scharf MB, Roth T, Vogel GW, WalshJK (1994). A multicenter, placebo-controlled study evaluating zolpidemin the treatment of chronic insomnia. JClin Psychiatry 55(5):192-9.

Science 174(16):1354-6.Sewitch DE (1987). Slow wave sleep

deficiency insomnia: a problem inthermo-downregulation at sleep onset.Psychophysiology 24(2):200-15.

Steriade M (2006). Grouping of brainrhythms in corticothalamic systems.Neuroscience 137(4):1087-106.

Steriade M, Nunez A, Amzica F (1993).A novel slow (< 1 Hz) oscillation ofneocortical neurons in vivo: depolar-izing and hyperpolarizing compo-nents. J Neurosci 13(8):3252-65.



Stutzmann JM, Piot O, Reibaud M,Doble A, Blanchard JC (1992). Phar-macological properties and mecha-nism of action of the cyclopyrrolones.Encephale 18(4):393-400.

Tan X, Uchida S, Matsuura M, Nishi-hara K, Iguchi Y, Kojima T (1998).Benzodiazepine effects on humansleep EEG spectra: a comparison oftriazolam and flunitrazepam. Life Sci63(8):675-84.

Tan X, Uchida S, Matsuura M, Nishi-hara K, Kojima T (2003). Long-, in-termediate- and short-acting benzo-diazepine effects on human sleep EEGspectra. Psychiatry Clin Neurosci57(1):97-104.

Terzano MG, Parrino L (1992). Evalua-tion of EEG cyclic alternating patternduring sleep in insomniacs and con-trols under placebo and acute treat-ment with zolpidem. Sleep 15(1):64-70.

Terzano MG, Parrino L (2000). Originand significance of the cyclic alternat-ing pattern (CAP). Sleep Med Rev4(1):101-23.

Terzano MG, Parrino L, Boselli M,Dell’Orso S, Moroni M, SpaggiariMC (1995). Changes of cyclic alter-nating pattern (CAP) parameters insituational insomnia under brotizolamand triazolam. Psychopharmacology(Berl) 120(3):237-43.

Terzano MG, Parrino L, Boselli M,Spaggiari MC, Di Giovanni G,Smerieri A (1997). Sensitivity of cy-clic alternating pattern to prolongedpharmacotherapy: a 5-week studyevaluating zolpidem in insomniac pa-tients. Clin Neuropharmacol 20(5):447-54.

Terzano MG, Parrino L, Fioriti G,Spaggiari MC, Anelli S, Arcelloni T,Orofiamma B, Farolfi A (1988). Thecyclic alternating pattern rate: a sleepvariable sensitive to environmental

midifications. A controlled study us-ing white noise and zolpidem. In: JPSauvanet, SZ Langer, PL Morselli(Eds). Imidazopyridines in sleep dis-orders. New York: Raven Press. p.219-30.

Tobler I, Kopp C, Deboer T, Rudolph U(2001). Diazepam-induced changes insleep: role of the alpha 1 GABA(A)receptor subtype. Proc Natl Acad SciU S A 98(11):6464-9.

Uchimura N, Nakajima T, Hayash K,Nose I, Hashizume Y, Ohyama T,Habukawa M, Kotorii N, KuwaharaH, Maeda H (2006). Effect of zolpi-dem on sleep architecture and itsnext-morning residual effect in insom-niac patients: a randomized crossovercomparative study with brotizolam.Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry 30(1):22-9.

Urata J, Uchiyama M, Iyo M, EnomotoT, Hayakawa T, Tomiyama M, Naka-jima T, Sasaki H, Shirakawa S, WadaK, Fukui S, Yamadera H, Okawa M(1996). Effects of a small dose oftriazolam on P300 and resting EEG.Psychopharmacology (Berl) 125(2):179-84.

Vyazovskiy VV, Tobler I (2005). Thetaactivity in the waking EEG is amarker of sleep propensity in the rat.1050(1-2):64-71.

Wafford KA (2005). GABAA receptorsubtypes: any clues to the mechanismof benzodiazepine dependence? CurrOpin Pharmacol 5(1):47-52.

Walsh JK, Vogel GW, Scharf M, Er-man M, William Erwin C, SchweitzerPK, Mangano RM, Roth T (2000). Afive week, polysomnographic assess-ment of zaleplon 10 mg for the treat-ment of primary insomnia. Sleep Med1(1):41-49.

Webb WB (1989). Slow wave sleep andprior wakefulness, sleep time, and sta-bility across time. In: A Wauquier, C

Dugovic, M Radulovacki (Eds): Slowwave sleep: physiological,pathophysiological and functional as-pects. New York: Raven Press. p.119-30.

Webb WB (1994). Sleep as a biologicalrhythm: a historical review. Sleep17(2):188-94.

Webb WB, Agnew HW Jr (1971).Stage 4 sleep: influence of timecourse variables.

Werth E, Cote KA, Gallmann E, Bor-bély AA, Achermann P (2002). Selec-tive REM sleep deprivation duringdaytime I. Time course of interven-tions and recovery sleep. Am JPhysiol Regul Integr Comp Physiol283(2):R521-6.

Whitmore JN, Fischer JR Jr, Storm WF(2004). Hypnotic efficacy of zaleplonfor daytime sleep in rested individu-als. Sleep 27(5):895-8.

Yamadera H, Kato M, Tsukahara Y,Brandeis D, Okuma T (1997a). Zo-piclone versus diazepam effects onEEG power maps in healthy volun-teers. Acta Neurobiol Exp (Wars)57(2):151-5.

Yamadera H, Kato M, Tsukahara Y,Kajimura N, Okuma T (1997b). Rela-tionship between the effects of a hyp-notic drug, zopiclone, on polysomno-graphy and on daytime EEGs. Neuro-psychobiology 35(3):152-5.

Yokota SI, Horikawa K, Akiyama M,Moriya T, Ebihara S, Komuro G, OhtaT, Shibata S (2000). Inhibitory actionof brotizolam on circadian and light-induced per1 and per2 expression inthe hamster suprachiasmatic nucleus.Br J Pharmacol 131(8):1739-47.

Zammit GK, McNabb LJ, Caron J,Amato DA, Roth T (2004). Efficacyand safety of eszopiclone across6-weeks of treatment for primaryinsomnia. Curr Med Res Opin20(12):1979-91.

alvÁsszabÁlyozÁs És hipnotikumok: a ...real.mtak.hu/6942/1/1192767.pdfbenzodiazepin típusú...

Documents