alto riesgo de cáncer de mama y estrategias de … · a- lesiones histopatológicas de alto riesgo...

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009

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Alto Riesgo de Cáncer de Mama y

Estrategias de Prevención

Autores: Octavio Peralta M, María Eugenia Bravo, Marcela Amar, Francisca Arnello, Carolina Barriga, Pilar Carvallo, Francisco Domínguez, Jorge Gamboa, Lorena

Gutiérrez, Lilian Jara, Leonor Moyano, Paulina Neira, Mario Pardo, Dravna Razmilic, Carla Sáez, Gonzalo Vigueras.

Informe elaborado con asesoría metodológica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda. Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodólogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodóloga adjunta,

Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografía, Matías Goyenechea.


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CONTENIDO

Contenido .................................................................................................................................................................................................... 2

Introducción .............................................................................................................................................................................................. 4

Objetivos Específicos ............................................................................................................................................................................. 4

Metodología y Resultados de la Búsqueda de la Literatura ................................................................................................... 4

Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 5

1. Identificación de mujeres de alto riesgo ......................................................................................................................... 5

1.1. ¿Cuáles son y cómo se clasifican los factores de riesgo de cáncer de mama según su magnitud? 5

1.2. Cuáles son las lesiones histopatológicas de alto riesgo y de qué magnitud es el riesgo asociado a ellas? 6

1.3. ¿Cuáles son las diferencias entre riesgo de cáncer familiar y riesgo de cáncer hereditario? ........ 11

2. Objetivando el riesgo de cáncer de mama .................................................................................................................... 12

2.1. ¿Cuáles son los modelos matemáticos que han demostrado utilidad en la cuantificación del riesgo de cáncer de mama y que parámetros utilizan? ................................................................................................ 12

2.2. ¿Cómo seleccionar a las mujeres que necesitan un estudio del riesgo genético de cáncer de mama? .............................................................................................................................................................................................. 14

2.3. ¿Qué debe analizar el estudio genético? .............................................................................................................. 16

2.4. ¿Cómo se clasifican las mujeres según el nivel de riesgo de cáncer de mama después de la aplicación de los distintos modelos matemáticos y estudios genéticos? ............................................................. 17

3. Estrategias de vigilancia y seguimiento ......................................................................................................................... 18

3.1. ¿Cuál es el valor del Auto-examen y Examen clínico en el seguimiento de mujeres de alto riesgo? 18

3.2. ¿Con qué frecuencia se debe realizar el estudio de imágenes (mamografía y ecotomografía) en el seguimiento de mujeres de alto riesgo de cáncer de mama? ................................................................................ 18

3.3. ¿Qué tipo de mamografía debe utilizarse: convencional o digital? ........................................................... 20

3.4. ¿Cuál es la utilidad de la Resonancia Magnética Mamaria (RM) en la vigilancia de mujeres de alto riesgo? ...................................................................................................................................................................................... 20


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3.5. ¿Cuál es la utilidad de las muestras de epitelio mamario (lavado ductal, ductoscopía) en la vigilancia de mujeres de alto riesgo? ................................................................................................................................... 23

4. Estrategias de prevención de cáncer de mama .......................................................................................................... 24

4.1. Cambios de estilo de vida: ¿Cuáles han demostrado utilidad en la prevención del cáncer de mama? .............................................................................................................................................................................................. 24

4.2. Métodos de quimioprevención. ¿A quiénes pueden beneficiar, cuándo y por cuánto tiempo? .... 25

4.3. Cirugías profilácticas: (Mastectomía-ooforectomia). ¿a quienes puede beneficiar? ¿Cuándo debiesen indicarse? ..................................................................................................................................................................... 26

Tablas Resumen de la Literatura .................................................................................................................................................... 29

Clasificación de los factores de riesgo de cáncer de mama según su magnitud ..................................................... 29

Lesiones histopatológicas de alto riesgo y de qué magnitud es el riesgo asociado a ellas ................................ 34

Diferencias entre riesgo de cáncer familiar y riesgo de cáncer hereditario ............................................................ 54

Modelos matemáticos que han demostrado utilidad en la cuantificación del riesgo de cáncer de mama y que parámetros utilizan ................................................................................................................................................................. 55

Clasificación de factores de riesgo de cáncer de mama según su magnitud ............................................................ 57

Estrategias de vigilancia y seguimiento .................................................................................................................................. 59

¿Cuál es la utilidad de la Resonancia Magnética Mamaria (RM) en la vigilancia de mujeres de alto riesgo? .................................................................................................................................................................................................................. 64

¿Cuál es la utilidad de las muestras de epitelio mamario (lavado ductal, ductoscopía) en la vigilancia de mujeres de alto riesgo? .................................................................................................................................................................. 69

Cambios de estilo de vida: ¿Cuáles han demostrado utilidad en la prevención del cáncer de mama? ......... 71

Métodos de quimioprevención. ¿A quiénes pueden beneficiar, cuándo y por cuánto tiempo? ....................... 75

Cirugías profilácticas: (Mastectomía-ooforectomia), ¿a quienes puede beneficiar? ¿Cuándo debiesen indicarse? ............................................................................................................................................................................................. 78

Referencias ............................................................................................................................................................................................... 82


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INTRODUCCIÓN

Hasta hace poco tiempo atrás, los esfuerzos médicos se concentraban en el diagnóstico precoz y tratamiento oportuno del cáncer de mama. La incorporación de programas de pesquisa precoz o “screening” o “tamizaje” por mamografía ha permitido diagnosticar tumores cada vez más pequeños, lo que ha permitido una disminución en aproximadamente 30% de la mortalidad por cáncer de mama en mujeres mayores de 50 años. En la actualidad se han identificado diferentes factores de riesgo que están presentes en mujeres sanas que las hacen aumentar en distinto grado su probabilidad de desarrollar un cáncer mamario en el futuro. La ventaja de conocer estos factores, es que permite distinguir diferentes grupos de mujeres de mayor riesgo de cáncer mamario, lo que contribuye a elaborar estrategias de vigilancia en el tiempo de estas mujeres, como también permite establecer estrategias para disminuir el riesgo aumentado y de esta forma, prevenir el desarrollo de un cáncer de mama. El manejo clínico racional de mujeres de alto riesgo constituye un desafío que deberá incorporarse en todos los centros de diagnóstico y tratamiento de cáncer de mama.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Conocer y clasificar los diferentes factores de riesgo de cáncer de mama para identificar a las mujeres de alto riesgo y agruparlas según el nivel de riesgo

2. De las mujeres con alto riesgo por historia familiar de cáncer de mama, conocer las estrategias para seleccionar aquellas que requieran estudio genético por sospecha de riesgo hereditario

3. Establecer protocolos de vigilancia a mujeres de riesgo que dependerán del nivel de riesgo

4. Establecer diferentes estrategias de prevención de cáncer de mama y su aplicación según el nivel de riesgo

METODOLOGÍA Y RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE LA LITERATURA

Revisión de la literatura relevante de mayor impacto. Se incluyeron estudios prospectivos randomizados, estudios de cohorte, ensayos de distribución aleatoria, revisiones sistemáticas, revisiones narrativas, metaanálisis, estudios descriptivos de corte transversal, estudios de casos y controles y series de casos prospectivas.


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SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES

1. IDENTIFICACIÓN DE MUJERES DE ALTO RIESGO

1.1. ¿CUÁLES SON Y CÓMO SE CLASIFICAN LOS FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA SEGÚN SU MAGNITUD?

Síntesis de la evidencia:

Factor de riesgo es cualquier variable que aumente el riesgo de cáncer de mama a individuos. Diversos estudios observacionales han permitido identificar estos factores y estimar la magnitud del riesgo asociado a ellos. Se pueden clasificar en Factores de riesgo mayores aquellos que aumentan en 2 o más veces el riesgo y Factores de riesgo menores los que aumentan en menos de 2 veces el riesgo (Schwartz, 2007, Gomez, 2006; Worsham, 2007; Vogel, 2003; Peralta, 2006; Fournier, 2005; Parvin, 2009; Zuzuki, 2005; Begum, 2009; Chlebowski 2006; Hartmann, 2005; Li, 2007; Travis, 2005).

Nivel de evidencia II

Mayores:

� Portadores de mutaciones de alta penetrancia (BRCA1 y 2; otras mutaciones)

� Historia familiar. Familiares de 1° grado con cáncer bilateral o cáncer antes de los 50 años sin mutaciones demostradas

� Radioterapia de tórax antes de los 30 años de edad

� Antecedentes de Hiperplasias atípicas, Neoplasia lobulillar, Atipia plana, Cicatriz radiada

� Antecedente personal de cáncer de mama

� Densidad mamográfica aumentada (controvertido)

Menores:

� Edad (>60 años), raza

� Historia familiar en parientes después de 60 años, de 2° o 3° grado

� Factores reproductivos (menarca precoz, menopausia tardía, nuliparidad, 1° parto >35años)

� Enfermedades mamarias benignas proliferativas

� Sobrepeso después de la menopausia


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� Ingesta crónica de alcohol

� Algunas terapias de reemplazo hormonal en la menopausia

� Status socioeconómico elevado

Recomendaciones:

1. Es necesario conocer los factores de riesgo mayores y menores para la identificación de mujeres de alto riesgo de cáncer de mama y de familias con predisposición genética a la enfermedad.

2. Conociendo el nivel de riesgo de cada mujer, es posible planificar estrategias de vigilancia y prevención.

1.2. CUÁLES SON LAS LESIONES HISTOPATOLÓGICAS DE ALTO RIESGO Y DE QUÉ MAGNITUD ES EL RIESGO ASOCIADO A ELLAS?


Esta pregunta se analiza desde dos puntos de vista diferentes:

A- Lesiones histopatológicas de alto riesgo de desarrollar un cáncer de mama en el futuro (lesiones precursoras)

B- Lesiones histopatológicas de alto riesgo en cáncer de mama recientemente diagnosticado La evidencia en ambos casos deriva fundamentalmente de estudios observacionales (principalmente cohortes retrospectivas), estudios transversales y series de casos. Nivel de evidencia II-III

A- Lesiones histopatológicas de alto riesgo de desarrollar cáncer de mama en el futuro

(lesiones precursoras)

La clasificación patológica de lesiones benignas de la mama incluye entidades que representan un leve riesgo de subdiagnóstico o de desarrollo de cáncer de mama (RR: 1.2-2.0). Ellas son la adenosis esclerosante, lesiones esclerosantes radiales y complejas (cicatriz radiada) y fibroadenomas complejos.

Lesiones precursoras son aquellas lesiones proliferativas benignas que presenta relación demostrada con riesgo aumentado de desarrollo posterior de carcinoma. Según la Organización Mundial de la Salud se aceptan como precursoras, la neoplasia lobulillar, las lesiones proliferativas intraductales, el carcinoma microinvasor y a las neoplasias papilares intraductales.

Neoplasia lobulillar. Se considera como marcador pronóstico de baja frecuencia (0,5 a 3,9%; 1,2 % en la serie de Liberman) porque en forma pura rara vez se encuentra asociado a carcinoma invasor (Jacobs, 2002). Es considerada un marcador de riesgo con una frecuencia de multicentricidad de 85% y bilateralidad de 35% (Zagouri, 2007). Carece de clínica o imagenología característica siendo su hallazgo


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incidental en el estudio histológico de otras lesiones. Para Carcinoma Lobulillar in situ se acepta un Riesgo Relativo (RR) de 5 a 10 (Ben-David, 2005; Zagouri, 2007). Sólo la variante pleomórfica se asemeja fenotípica y genotípicamente al carcinoma ductal in situ de alto grado (Honrado, 2005). Los estudios revisados describen una incidencia de carcinoma de 10-31% después de una biopsia escisional. (Liberman 99, Shin 02, Arpino 04, Elsheikh 05, Anderson 06, Karabakhtsian 07).

Clasificación Neoplasias Lobulillares (De Tavassali, 2001):

-NL grado 1: Hiperplasia lobulillar atípica

-NL grado 2: Carcinoma lobulillar in situ clásico (CLIS)

-NL grado 3: Carcinoma lobulillar in situ pleomórfico y/o con sobredistensión

Hiperplasia ductal atípica. Se define como una lesión proliferativa intraductal en que coexisten patrones de hiperplasia ductal usual y carcinoma ductal in situ de bajo grado. El criterio cuantitativo aplicado como límite superior corresponde a un tamaño ≤ 2 milímetros y tiene un RR = 4 - 5; hasta RR 9,7 si se asocia a historia familiar. Frecuentemente está asociada a carcinomas de bajo grado (Jacobs, 2003).

Atipia plana (AP). Se define como una lesión intraductal de una a 5 capas de células levemente atípicas, cuboidales o columnares, micropapilares sin eje conectivo y con distensión variable de la unidad tubulo lobulillar. Su RR no está aún bien establecido y se asume 4 veces mayor (De Tavassoli, 2001). Se considera más un precursor de carcinoma ductal in situ (DCIS) de bajo grado, así como de neoplasia lobulillar y carcinoma tubular, por lo tanto no se ha asociado claramente a cánceres de alto riesgo.

Papilomas intraductales. Suele provocar sangrado por el pezón. No tienen traducción radiológica exclusiva. Al ultrasonido puede aparecer como nódulo sólido en el interior de un conducto galactóforo. Diagnóstico diferencial con carcinoma papilar. El tratamiento es la resección del galactóforo comprometido. Los papilomas únicos no tienen riesgo de malignizarse. Los papilomas múltiples en mujeres jóvenes tienen mayor riesgo de carcinoma posterior.

Carcinoma ductal in situ (DCIS). Lesión neoplásica intraductal caracterizada por aumento de la proliferación epitelial con leve a marcada atipia celular que puede progresar a cáncer invasor y que se caracteriza por una distensión de las unidades tubulares de más de 2 milímetros con células de bajo grado nuclear. También se define como cualquier lesión intraductal con células atípicas de grado nuclear 2 ó 3. Puede estar acompañada o no de necrosis y microcalcificaciones. La multicentricidad varía entre 9 y 75% en la literatura. Se le acepta un Riesgo Relativo de 8-10. 50% de las pacientes portadoras desarrolla cáncer invasor. El tipo histológico es relevante pues el carcinoma tipo comedocarcinoma progresa más frecuentemente y más rápido a carcinoma invasor (Zagouri, 2007).

Históricamente, en tumores agresivos no se han reconocido lesiones precursoras. Se sugiere que el crecimiento acelerado de este grupo de tumores puede explicar la baja frecuencia de hallazgo de lesiones precursoras. El aumento del uso de técnicas para la detección precoz y profilaxis ha permitido encontrar lesiones precursoras en estadios precoces de tumores triple negativo o de tipo basal.


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B- Lesiones histopatológicas de alto riesgo del cáncer de mama recientemente

diagnosticado

Los avances tecnológicos han permitido el desarrollo de estudios masivos de tejidos con los microarreglos y aplicar en forma estandarizada técnicas de Biología Molecular. La técnica de RT-PCR así realizada permite comparar e integrar los resultados con apoyo de programas computacionales especializados y comparar las secuencias alteradas de los tumores con secuencias de ADN o ARN conocidos. Un trabajo prospectivo basado en la expresión génica de 1753 genes en 84 muestras de mama reconoció dos grandes grupos de cáncer de mama. Aquellos receptor de estrógeno positivo que incluyen los llamados de tipo Luminal A y Luminal B y un segundo grupo los receptor de estrógenos negativo que incluye los de tipo basal y Her2 positivo. Los tumores receptores de estrógenos negativos están asociados a genes de mayor agresividad, ya sea por mutación, genes de proliferación y/o sobreexpresión de oncogenes (Perou, 2000).

Un estudio de cohorte de 85 individuos analiza la supervivencia de estos grupos descritos, demuestra una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia entre ellos, siendo los de tipo basal y HER2 + de menor sobrevida global y período libre de enfermedad (p=0,01) (Sorlie, 2001). Por otra parte los cánceres asociados a herencia son de baja frecuencia y se asocian en su mayoría a la expresión de mutaciones en los genes BRCA 1 o 2. Parece necesario intentar seleccionar pacientes con indicación de estudio a partir de factores predictivos tradicionales para conducir un análisis génico y optimizar los recursos. En 1999 el grupo de Lakhani señaló que los carcinomas asociados a mutaciones BRCA1 expresan con alta frecuencia la mutación TP53, expresan proteína p53 y son receptores estrogénicos negativos. Un estudio transversal establece que tumores que se asocian a mutación de los genes BRCA1/2 tienen frecuentemente receptores de progesterona negativos (RPR-) (p=0,0196) y corresponden a tumores de alto grado histológico (p=0,0014) (Eerola, 2004). Por lo tanto, se exige actualmente al diagnóstico histológico reconocer si existen patrones asociados a los grupos de alto riesgo en cada caso en particular. Una revisión amplia sobre el tema concluye que los estudios moleculares apuntan a descubrir el riesgo individual del paciente y no el riesgo relativo de las lesiones (Zagouri, 2007).

Diversos estudios dirigidos a detectar por criterios morfológicos e inmunohistoquímicos, cánceres triple negativos o de tipo basal, demuestran que corresponden a tumores grado 3 de Bloom Richardson, borde expansivo (p=0,0001), necrosis geográfica (p=0,0003) e infiltrado linfocitario (p=0,01). Receptores estrogénicos negativos y Her-2 negativo en 100% de los casos; EGFR + en 72%; y expresan Citoqueratinas 5/6, 8/18; p=0,0001 (Honrado, 2005; Ross, 2008; Livasy, 2006; Eerola, 2004). Por lo tanto, el estudio morfológico basado en la clasificación histológica de la Organización Mundial de la Salud parece útil para la búsqueda de criterios pronósticos.

Un estudio colaborativo internacional revela un acuerdo interobservador sobre el criterio de tipo histológico de 35-95%, k=0,3-1. Pero la mayor discordancia por subdiagnóstico ocurre en carcinoma medular y metaplásico. Crecimiento de bordes circunscritos 50,9%; patrón sincicial 61,2% e infiltrado linfoide 73,8-80% k=0,6. Esto se acentúa ante el hecho que muchos tumores son polimorfos o mixtos y el patrón secundario de diferenciación no se consigna en el informe (Longacre, 2006). Los estudios basados en RT-PCR de multigenes diseñados para describir el riesgo individual de cada paciente con cáncer mas difundidos son:


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OncotypeDX® que se realiza en material obtenido de bloques de parafina, describe la expresión de 21 genes en microarreglo, permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 años de pacientes axila negativa, receptores estrogénicos positivos clasificándolos en 3 grupos de riesgo: bajo ≤ 17, 18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Este examen fue utilizado en el ensayo NSABP-14 en 668 casos en que recurrió el 6,8% y 30,5% comparando las de riesgo bajo con las de alto riesgo (Ross, 2008). Un estudio del impacto de análisis por RT-PCR de 21 genes en la decisión del tratamiento de cáncer precoz concluye que permite seleccionar pacientes de mayor riesgo en estadios precoces, favoreciendo la expectativa de vida y ahorrar en el uso de drogas (Lyman, 2007). Apoya el uso de esta técnica un estudio de casos y controles que determinó que el riesgo de muerte por cáncer en pacientes tratadas con Tamoxifeno, utilizando los tres grupos de riesgo establecidos por el estudio génico es: 2,8; 10,7 y 15,5% para riesgo bajo, intermedio y alto. En las pacientes que no fueron tratadas con Tamoxifeno, el riesgo es 6,2; 17,8 y 19,9% (p=0,003 y p=0,03) (Habel, 2006). Un estudio retrospectivo mostró utilidad en la decisión terapéutica en que se cambió la indicación en 27% de las pacientes con cáncer de mama precoz (Oratz, 2007). Otro estudio de análisis multigénico por medio de OncotypeDX® concluye que la estratificación de pacientes con cáncer precoz por grupos de riesgo es significativa para predecir el riesgo de recurrencia a distancia (Paik, 2004).

El otro método utilizado es Mammaprint® que es el primer ensayo aprobado por la FDA para pacientes mayores de 61 años receptores estrogénicos positivos o negativos, axila negativa, pero requiere tejido fresco recolectado en una solución preservante de ácido ribonucleico (RNA). Este evalúa 70 genes críticos en la proliferación, invasión, metástasis, integridad estromal y angiogénesis. El estudio TRANSBIG ha reconocido un grupo de bajo riesgo con probabilidad de estar libre de enfermedad a 5 años >90% y otorga mayor tasa de metástasis a las de alto riesgo. (Ross, 2008) Los métodos ya analizados, requieren de material fijado en formalina neutra e incluido en parafina antes de 48 horas o tejido fresco recolectado en preservante a mas tardar a los 40 minutos de realizada la cirugía. Tendrían valor pronóstico y de respuesta a tratamiento. Ya la recomendación ASCO 2007 establece que pueden utilizarse marcadores de expresión génica para establecer el pronóstico de las pacientes. Pero faltarían estudios prospectivos que los validen y se esperan resultados para el año 2013 (Harris, 2007). Sobre los factores pronósticos inmunohistoquímicos en Carcinoma invasor se utiliza de rutina los receptores hormonales y la expresión de HER2 como factores pronóstico y de respuesta terapéutica basado en la evidencia antes expuesta. Se puede utilizar el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para detectar carcinomas de tipo basal, expresado en 72% de estos cánceres (Ross, 2008; Livasy, 2006). Existen datos insuficientes para el uso de marcadores de proliferación, p53 y Ciclina (Harris, 2007). Un estudio de cohorte retrospectivo demostró que la expresión de Ciclina D1 se asoció inversamente al riesgo de recurrencia local y el periodo libre de enfermedad, en CDIS (p=0,0007) (Jirstrom, 2003). Se puede utilizar el Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para detectar carcinomas de tipo basal, expresado en 72% de estos cánceres (Ross, 2008; Livasy, 2006).

Los hallazgos del examen patológico en CDIS han demostrado como factores de riesgo de recurrencia local, metástasis y muerte: al patrón histológico sólido y cribiforme (OR= 2,67 y 2,69 respectivamente; p=0,02) y a los márgenes comprometidos (OR: 2,07; p=0,0008). Los CDIS de alto grado tuvieron mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metástasis a distancia (Bijker, 2001).

Se considera a los CDIS de alto grado con necrosis con peor pronóstico. Tres estudios de cohorte retrospectivos catalogan a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de CDIS de alto grado, alto grado con necrosis y distorsión arquitectural (Bijker, 2001; Gilleard, 2008 Zavagno, 2005). Otra


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cohorte retrospectiva de 259 pacientes, utilizando los criterios de Van Nuys, demostró que el periodo libre de enfermedad a 10 años fue de 94% en pacientes de bajo VPNI versus 83% en VNPI alto (p<0,05) (Di Saverio, 2008). Una serie retrospectiva pequeña en 66 pacientes con CDIS de alto grado, encontró que el 6% de los CDIS de alto grado son de tipo triple negativo, demostrando fenotipo de tipo basal (Bryan, 2006). Sobre los factores pronóstico inmunohistoquímicos en pacientes con CDIS se considera que la expresión de RE alfa agrava el RR=3. HER2, P53, Ki67, Bcl2 y VEGF: agravan el RR en forma no especificada. E-cadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilación también agravan. En cambio p16 y p21 tienen un impacto controversial. (Martin 2007) Se ha demostrado un 28% de HER2 + en CDIS y 12% de coexpresión RE-HER2. Estudios prospectivos son necesarios para determinar su impacto pronóstico (Collins, 2005)

Dos estudios observacionales retrospectivos demostraron que en los pocos casos de carcinoma de tipo basal en que se encontró un componente in situ, ya sea CDIS de alto grado, micropapilar, comedocarcinoma o atipia plana éste tenía un fenotipo similar al invasor. El 100% expresa citoqueratinas basales y/o EGFR +, (Bryan, 2006; Dabb, 2006). Posteriormente así como se aceptó un modelo de progresión de cáncer infiltrante bimodal en los CDIS la evidencia apunta en el mismo sentido. Un estudio descriptivo cuantitativo por morfometría del núcleo y en una revisión por panel de expertos se reafirma un patrón bimodal para el desarrollo de carcinoma ductal in situ que apoya la teoría de Ellis de dos vías de progresión de cáncer y también la falta de progresión de algunos casos por no evolución de los clones celulares (Mariuzzi, 2002; Kuerer, 2009, Harris, 2000).

Recomendaciones:

1. Lesiones histopatológicas benignas que representan leve aumento del cáncer de mama (RR 1.5-2.0) son aquellas proliferativas sin atipias: Adenosis esclerosante, lesiones esclerosantes radiales y complejas, hiperplasia epitelial ductal florida, papiloma intraductal y fibroadenomas complejos.

2. Lesiones histológicas benignas con alto grado de riesgo de desarrollar cáncer de mama (RR 4.0-10.0) son aquellas proliferativas con atipias: neoplasia lobulillar (HLA, CLIS), hiperplasia ductal atípica y atipia plana.

3. Si la biopsia percutánea muestra lesiones de alto grado de riesgo, se recomienda resección quirúrgica (Mastectomía parcial) por posibilidad de subdiagnóstico de cáncer de mama.

4. Se recomienda también resección quirúrgica en las siguientes situaciones: Discordancia clínica – radiológica – patológica; asociación con otras lesiones de riesgo como cicatriz radiada o tumores papilares y severidad del compromiso del material de biopsia.

5. Se recomienda el uso de criterios patológicos tradicionales, estandarizados para la selección de pacientes de alto riesgo. Se consideran predictivos de mal pronóstico el alto grado histológico, carcinomas de tipo medular, tubulolobulillar y variantes de carcinoma lobulillar. Aquellos HER2+ y los de tipo basal o triple negativos.

6. Se puede utilizar el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) para detectar carcinomas de tipo basal.

7. Para detectar pacientes con base hereditaria de BRCA 1 o 2 los factores mas frecuentes son receptores de progesterona negativos y alto grado histológico.

8. Considerar pacientes de alto riesgo a aquellas pacientes con marcadores inmunohistoquímicos con receptores hormonales y HER2 negativos y aquellas con HER2 positivo.

9. Las pruebas de PCR multigénica permiten seleccionar pacientes de alto riesgo con carcinoma en etapas precoces. Sin embargo no se encuentran disponibles en nuestro medio, se pueden


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realizar mediante el estudio de tejido incluido en bloques de parafina en pacientes seleccionados.

10. En carcinoma in situ considerar de alto riesgo aquellas de alto grado y/o con necrosis 11. No ha sido bien establecido el significado de HER2 positivo en CDIS 12. Se recomienda discutir caso a caso evaluando los antecedentes y el grado de subestimación

histológica que pueda tener la muestra obtenida.

1.3. ¿CUÁLES SON LAS DIFERENCIAS ENTRE RIESGO DE CÁNCER FAMILIAR Y RIESGO DE CÁNCER HEREDITARIO?


Los primeros trabajos luego de la secuenciación de los genes BRCA1 y BRCA2 describían cáncer hereditario con 4 criterios básicos que fueron los que se utilizaron en la selección de las familias con cáncer de mama y de alto riesgo. Este criterio de hereditario ha sido mayoritariamente utilizado en numerosos manuscritos publicados en los que se realizó el tamizaje de los genes BRCA1 y BRCA2. El término cáncer familiar ha sido poco utilizado en la selección de familias de alto riesgo de cáncer de mama, y se refiere a la presencia de un familiar (aparte del caso índice) sin importar el grado de parentesco y la edad de aparición del cáncer de mama.

En cáncer hereditario se han identificado al menos dos oncogenes supresores denominados BRCA1 y BRCA2 relacionados con el control de proliferación, expresión génica y reparación del daño producido en el DNA (Schwartz 2007; Lux 2006). Se transmiten por herencia autosómica dominante. La pérdida de su funcionalidad requiere de la alteración de ambos alelos del cromosoma. Las alteraciones corresponden a mutaciones puntuales, inserciones, deleciones, etc. La mutación que inactiva funcionalmente a estos genes supresores de tumor suele corresponder a una deleción de una región del gen lo que produce la pérdida de heterozigocidad. Cuando estos genes están mutados y son heredados, se asocian a un riesgo de 50% a 80% de desarrollar cáncer de mama y de 20% a 40% de cáncer de ovario durante toda la vida. Esto debido a que las proteínas codificadas por estos genes mutados influyen en la reparación del DNA y en el control de la replicación de las células epiteliales de la mama (Lux 2006; Berliner 2007; Veltman 2008)

En el cáncer de mama familiar existe afectación de una mujer con 2 ó más familiares de 1º y 2º grado con cáncer de mama a cualquier edad. Se debe probablemente a interacción de factores medioambientales con factores genéticos (no identificados). Se han realizado intentos de cuantificar el riesgo de desarrollar cáncer de mama en función del número y de la edad de familiares afectos con riesgo relativo de cáncer de mama de 1,8 a 3,8 (Cuzick 2006; Sivell 2007).

Nivel de evidencia II-III

Recomendaciones:

1. El cáncer de mama familiar es aquel en que existe afectación de una mujer con 2 o más familiares a cualquier edad debido a interacción de factores medioambientales con factores


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genéticos no identificados. El riesgo depende del número y de la edad de los familiares afectos (RR 1.8 – 3.8).

2. El cáncer de mama hereditario es debido a diversas mutaciones de los oncogenes supresores BRCA1 y BRCA2 relacionados con el control de proliferación celular. Las mutaciones son transmitidas por herencia autosómica dominante. Los genes mutados, cuando son heredados se asocian a un riesgo de 50 – 80% de desarrollar cáncer de mama y 20 – 40% de desarrollar cáncer de ovario durante toda la vida.

2. OBJETIVANDO EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA

2.1. ¿CUÁLES SON LOS MODELOS MATEMÁTICOS QUE HAN DEMOSTRADO UTILIDAD EN LA CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y QUE PARÁMETROS UTILIZAN?


Los modelos matemáticos cuantifican y objetivan el riesgo de desarrollar cáncer de mama a una edad determinada. Esto permite expresar el riesgo en forma cuantitativa con datos numéricos. Los distintos modelos han sido evaluados a través de estudios observacionales y modelos de simulación. Nivel de evidencia II

1. Modelo de Gail modificado por Costantino (Gomez 2006, Decarli 2006, Bondy 2006, Crispo 2008)

Predice el riesgo a 5 años y hasta el final de la vida. Se considera riesgo alto cuando el riesgo de desarrollo de cáncer de mama es > 1,7% en los siguientes 5 años. Incluye las variables: edad, raza, edad de menarquia, edad del primer parto, historia familiar de primer grado con cáncer de mama, antecedentes de biopsias mamarias previas y la presencia de hiperplasias atípicas en biopsias previas. La inclusión de la densidad mamaria radiológica en el modelo de Gail junto a otros factores modificables parecen promisorios pero aun no existe evidencia suficiente. El modelo de Gail ha identificado grupos de mujeres de alto riesgo para estudios de quimioprevención, pero subestima el grado del riesgo en mujeres con historia familiar (Crispo, 2008). El modelo ha sido validado por numerosos estudios demostrando una relación entre los cánceres esperados y los observados de 1.03.

Limitaciones del Modelo de Gail:

� No considera la edad del diagnóstico de los familiares con cáncer de mama

� No considera a los familiares de segundo grado con cáncer de mama, tampoco los cánceres bilaterales

� No considera el antecedente de cáncer de ovario en la familia


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� Sobreestima en 30% el riesgo de mujeres que no están en un programa de screening

� No es sensible para mujeres menores de 35 años, con historia familiar sugerente de mutaciones genéticas, historia previa de cáncer de mama, CLIS o CDIS, o para mujeres que no están en un programa de screening

� No es preciso para calcular el riesgo individual de una mujer. La precisión individual ha sido estimada en 0.58 a cinco años. Sólo 44% de los cánceres que se diagnostican en estos programas tienen estimado mayor a 1.67% a cinco años

Considerando las limitaciones del modelo, otorga en forma rápida la estimación del riesgo de cáncer de mama en muchas mujeres. Es una herramienta útil y ha sido utilizado en los estudios de prevención NSABP P-1 y NSABP P-2 o STAR.

2. Modelo de Claus

Publicado 1994 con los datos del estudio CASH, diseñado para mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama. Incluye antecedentes familiares de primer y de segundo grado y la edad de diagnóstico de ellos. El modelo calcula la probabilidad de desarrollar cáncer de mama en un período de tiempo determinado o a una edad determinada. Es buen complemento del modelo de Gail en mujeres con antecedentes familiares de cáncer de mama. Tanto el modelo de Gail modificado por Costantino como el modelo de Claus, no deben ser utilizados en pacientes con antecedentes personales de cáncer de mama o en portadoras conocidas de mutaciones genéticas de alta penetrancia. (Gómez 2006)

3. Otros programas computacionales

Existen diversos programas computacionales para evaluación de pacientes de alto riesgo de cáncer de mama. Uno de ellos es el creado por Parmigiani y colaboradores llamado el BRCA program o BRCA-PRO®, diseñado para determinar la probabilidad de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. Presenta correlación en la predicción de mutaciones. Sobre 10% de probabilidad sugiere Examen Genético, ya que estas mujeres tienen 100 veces más riesgo de mutaciones al compararlas con la población general de 0,1%.

Otro programa es el CancerGene®, diseñado para construir el árbol genealógico de las mujeres. Calcula los riesgos y probabilidades en función de datos ingresados en la construcción del pedigrí. Además incorpora a los otros modelos, como el Gail, Claus, BRCA-PRO, Myriad I y Myriad II.

La objetivación del riesgo según modelos matemáticos se revisa según cada modelo con énfasis en las fortalezas y debilidades de cada método. Es fundamental combinar los diferentes modelos para la mejor cuantificación del riesgo de cada mujer. (Gómez, 2006; Consenso Italiano 2008)

Ventajas de los modelos matemáticos:

� Establecen en forma rápida y objetiva (dato numérico) el riesgo de cáncer de mama de las mujeres.


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� El poder objetivar el riesgo permite educar a las pacientes y establecer un manejo racional en la disminución de éste.

Desventajas de los modelos matemáticos

� Calculan el riesgo en base a datos poblacionales, existe una variación individual que no se puede calcular

� No usan todas las variables que se relacionan con el aumento de riesgo.

Recomendaciones:

1. La estimación del riesgo es competencia del médico especialista y se basa en la evaluación de la historia oncológica personal y familiar.

2. Existen modelos de cálculo estadístico que ayudan a la cuantificación del riesgo de cáncer de mama y a la evaluación de la probabilidad de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2.

3. Los modelos que han demostrado utilidad son principalmente los modelos de Gail modificado por Costantino, Claus, BRCA-PRO y CANCER-GENE

4. Si el riesgo, estimado por modelos matemáticos y programas computacionales, de ser portador de una mutación de alta penetrancia en los genes BRCA1 e BRCA2 es mayor de 10%, se recomienda realizar el Examen Genético.

5. Se recomienda disponer de laboratorios adecuados para estudio genético en que estén validadas las técnicas metodológicas.

2.2. ¿CÓMO SELECCIONAR A LAS MUJERES QUE NECESITAN UN ESTUDIO DEL RIESGO GENÉTICO DE CÁNCER DE MAMA?


Existen criterios clínicos para definir cáncer de mama hereditario debido a probables mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que corresponden a los criterios de historia familiar con los que se han seleccionado familias a las que se les ha realizado el estudio de ligamiento genético para la identificación de los genes (Schwartz 2007; Lux 2006; Berliner 2007; Veltman 2008). La edad recomendada es sobre 25 años.

Estos criterios son:

1) Tres familiares de 1° grado con cáncer de mama sin importar la edad de aparición del cáncer,

2) Dos familiares con cáncer de mama, uno con diagnóstico antes de los 41 años.

3) Dos familiares con cáncer, uno de mama y otro de ovario.


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4) Dos familiares con cáncer de mama, uno de ellos en un hombre.

5) Familiar con cáncer de mama bilateral

6) Familiar con cáncer de mama antes de los 35 años

7) Familiar con cáncer de mama y ovario

8) Familiar con cáncer de mama antes de los 50 años con características histológicas de “triple negativo”, ya que tienen mayor probabilidad de mutación BRCA1.

Los genes BRCA1 y BRCA2, representan un tercio de los casos de cáncer hereditario de la mama. Los casos restantes estarían ligados a la presencia de mutaciones en genes diversos, la mayoría aún desconocidos. Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 presentan alta probabilidad de cáncer mamario de aparición en edades precoces, de cáncer de mama bilateral y de multifocalidad / multicentricidad.

Los modelos matemáticos ayudan a seleccionar mujeres para el estudio genético. El BRCA-PRO®, diseñado para determinar la probabilidad de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2, presenta correlación en la predicción de mutaciones. Sobre 10% de probabilidad sugiere test genético, ya que estas mujeres tienen 100 veces más riesgo de mutaciones al compararlas con la población general de 0.1%.(Schwartz 2007; Lux 2006) La indicación del examen genético debe ser siempre evaluada por el médico y ofrecerse al individuo afectado. Si ello es imposible, al familiar asintomático con grado de parentesco más cercano (Consenso Italiano 2008).

Nivel de evidencia II-III

La American Society of Clinical Oncology (ASCO) recomienda realizar el estudio de mutaciones en los genes BRCA 1 y 2 en las siguientes situaciones (Vogel 2003):

� Fuerte historia familiar de cáncer de mama a edades tempranas

� Cuando el resultado del estudio es correctamente interpretado

� Cuando el resultado influirá en el manejo clínico del paciente o de los familiares

Nivel de evidencia IV

Recomendaciones:

1. El estudio genético debe recomendarse cuando el resultado del estudio es correctamente interpretado y cuando el resultado influirá en el manejo clínico del paciente o de los familiares.

2. Debe realizarse primeramente al individuo afectado. Si ello es imposible, al familiar con más próximo grado de parentesco.

A. Selección en base a criterios clínicos de historia familiar:


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1) Tres familiares de 1° grado con cáncer de mama a cualquier edad.

2) Dos familiares con cáncer de mama, uno diagnosticado antes de los 41 años.

3) Dos familiares con cáncer; uno de mama y el otro epitelial de ovario.

4) Dos familiares con cáncer de mama en la familia, uno de ellos en un hombre.

5) Un familiar con cáncer de mama bilateral.

6) Un familiar con cáncer de mama antes de los 35 años.

7) Un familiar con cáncer de mama y epitelial de ovario.

8) Familiares con cáncer de mama antes de los 50 años con características histológicas de “triple negativo”.

B. Selección apoyado por modelos matemáticos

- BRCA-PRO sobre 10% de probabilidad

2.3. ¿QUÉ DEBE ANALIZAR EL ESTUDIO GENÉTICO?


La probabilidad de encontrar una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 en Chile es de 20%. En aproximadamente 10 a 15% de los individuos testeados se puede detectar una mutación de significado incierto (VUS) que causará dificultades en la consejería y en la estimación del riesgo. El hecho de no encontrar una mutación conocida en el examen no descarta la posibilidad que existan algunas otras mutaciones aún no determinadas.

La alteración genética indica alto riesgo de presentar cáncer de mama (80-85%) y cáncer de ovario (50-35%) en el transcurso de la vida (hasta los 75-80 años) (Schwartz 2007; Lux 2006). Si bien no hay estudios de riesgo realizados en Chile, se puede asumir que el riesgo en nuestro país es similar al reportado en los estudios de los Estados Unidos de América y Europa.

Análisis. En los pacientes con cáncer de mama no de origen Ashkenazi el estudio debe incluir la secuenciación completa del DNA de los genes BRCA 1 y 2. Si a un individuo enfermo de cáncer mamario se le detecta una determinada mutación, en los familiares se recomienda buscar sólo esa mutación y no secuenciar todo el gen. Si se trata de un paciente judío Ashkenazi la sugerencia es realizar el estudio de las tres mutaciones propias de esta población. Si ellas son negativas, se sugiere entonces la secuenciación completa (Schwartz 2007; Lux 2006)

Información.

Antes del estudio: Asegurar la confidencialidad del examen y de sus resultados. Informar que el resultado demora varias semanas debido a lo complejo de la metodología para secuenciar el DNA. Informar que la probabilidad de encontrar una mutación en el gen BRCA1 o BRCA2 en Chile es de


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20%. En aproximadamente 10 a 15% de los individuos testeados se puede detectar una mutación de significado incierto (VUS) que causará dificultades en la consejería y en la estimación del riesgo. Finalmente, el hecho de no encontrar una mutación conocida en el examen no descarta la posibilidad que existan algunas otras mutaciones aún no determinadas (Schwartz 2007).

Presencia de mutación en el familiar con cáncer de mama: Explicar que en la familia existe una mutación en el gen BRCA y que la alteración genética indica alto riesgo de presentar cáncer de mama (80-85%) y cáncer de ovario (50-35%) en el transcurso de la vida. Como no hay estudios de riesgo realizados en Chile, se debe informar que este riesgo es una estimación según estudios europeos y de Norteamérica.

Presencia de una mutación en BRCA1/2 en una persona sana: Informar que la mutación encontrada es responsable del cáncer de mama (u ovario) en su familiar, y que puede causarle a ella un cáncer de mama con riesgo de 80-85% y/o cáncer de ovario con riesgo de 50-35% en el transcurso de la vida (hasta los 75-80 años). Se debe informar que el riesgo es una estimación según estudios europeos y de Norteamérica. Además se debe referir a su médico especialista para una adecuada vigilancia y prevención.

Recomendaciones:

� El estudio genético puede detectar mutaciones específicas de los genes BRCA 1 y 2, de transmisión autonómica dominante, mutaciones de significado incierto (VUS) o ausencia de mutaciones demostrables

� El estudio genético incluye la secuenciación completa del DNA de los genes BRCA 1 y 2. Si al paciente se le detecta una determinada mutación, en los familiares se recomienda buscar sólo esa mutación y no secuenciar todo el gen.

� En la población judía Ashkenazi se sugiere realizar el estudio de las tres mutaciones propias de esta población. Si ellas son negativas, se sugiere entonces la secuenciación completa

2.4. ¿CÓMO SE CLASIFICAN LAS MUJERES SEGÚN EL NIVEL DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA DESPUÉS DE LA APLICACIÓN DE LOS DISTINTOS MODELOS MATEMÁTICOS Y ESTUDIOS

GENÉTICOS?


Según los factores de riesgo las mujeres se pueden clasificar en 4 grupos según su categoría de riesgo (Schwartz, 2007, Gómez, 2006; Worsham, 2007; Vogel, 2003):

1) Riesgo similar al de la población general. 2) Riesgo moderado. Riesgo mayor al de la población general pero su riesgo relativo es < 5.

Incluye uno o más factores de riesgo menores.


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3) Alto riesgo. Riesgo relativo => 5. Incluye antecedentes de Carcinoma Lobulillar in situ, hiperplasias atípicas, Cicatriz Radiada y mujeres con dos parientes de 1° grado con cáncer de mama sin mutaciones demostradas.

4) Altísimo riesgo. Riesgo relativo > 10. Portadoras de mutaciones de alta penetrancia o

antecedente de irradiación de tórax antes de los 30 años.


3. ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO

3.1. ¿CUÁL ES EL VALOR DEL AUTO-EXAMEN Y EXAMEN CLÍNICO EN EL SEGUIMIENTO DE MUJERES DE ALTO RIESGO?

Las estrategias actualmente disponibles basadas exclusivamente en el examen clínico y autoexamen para la detección temprana del cáncer de mama en la población en general no son suficientes para la vigilancia de mujeres con alto riesgo y riesgo hereditario de cáncer de mama y/o de ovario. No se encontró evidencia científica para responder a esta pregunta.

3.2. ¿CON QUÉ FRECUENCIA SE DEBE REALIZAR EL ESTUDIO DE IMÁGENES (MAMOGRAFÍA Y ECOTOMOGRAFÍA) EN EL SEGUIMIENTO DE MUJERES DE ALTO RIESGO DE CÁNCER DE

MAMA?


La mamografía continua siendo la base del tamizaje de cáncer de mama (Berg 2008), aunque la tasa de cáncer de intervalo con mamografía es alta, entre 36 y 56%.

Nivel de evidencia I

Un estudio de cohorte con seguimiento mamográfico y clínico en pacientes de riesgo moderado, alto y mutaciones BRCA 1 y 2, encuentra en estas últimas, altas tasas de detección, ratio observado-esperado y menor sensibilidad, con un estadio tumoral desfavorable al momento del diagnóstico, sugiriendo la necesidad de un seguimiento más intensivo, especialmente en menores de 40 años (Brekelmans 2001).


En una serie de casos en mujeres de altísimo riesgo por irradiación previa por linfoma de Hodgkin el tiempo de desarrollo del cáncer fue de 8 a 34 años con un promedio de 18 años. La mamografía demostró el 90% de los canceres (Dershaw 1992).


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Nivel de evidencia III

El ultrasonido (US) tiene algunas ventajas sobre la Resonancia N Magnética (RM). Es bien tolerado, ampliamente disponible y relativamente barato. La sensibilidad es mejor con mamografía + US que con mamografía sola (52%-77%), pero inferior al uso suplementario de Resonancia Magnética (Berg 2008, Berg 2009).

Nivel de evidencia I-II

A partir de la evidencia disponible se han recomendado distintos esquemas de seguimiento para grupos de alto riesgo (David Dershaw, 2000 Berg 2009), que sirven de base a las recomendaciones de este consenso:

� En mujeres con riesgo moderado o alto riesgo (familiares de primer grado con cáncer de mama), mamografía anual comenzando 10 años antes de la edad de presentación del cáncer en el familiar. No se recomienda antes de los 30 años, a menos que se conozca o sospeche una mutación BRCA.

� En mujeres de alto riesgo por antecedentes de biopsia previa con neoplasia lobular, HDA, HLA, CLIS o Cicatriz radiada se recomienda mamografía anual.

� En mujeres de altísimo riesgo por mutaciones BRCA 1 y 2, mamografía anual desde los 25 años.

� En mujeres de altísimo riesgo por irradiación de tórax y/o mediastino mayor o igual a 20 Gy, mamografía anual después de 8 años de finalizada la radioterapia o desde los 25 años.

Screening con US (O, Driscoll,200: Berg 2009):

� Mujeres de altísimo riesgo que no toleren o se contraindique la RM (claustrofobia, clips aneurismales, marcapasos, implantes metálicos, disfunción renal).

� Mujeres de alto riesgo con mamas densas.

Recomendaciones:

Se recomienda realizar mamografía anual desde la siguiente edad de la mujer de alto riesgo:

� Altísimo riesgo: o Desde los 20 a 25 años: pacientes con mutación demostrada BRCA1 o BRCA2 o Desde los 25 años u 8 años de finalizada la radioterapia en pacientes con irradiación

de tórax por cáncer. � Alto riesgo:

o 10 años antes del diagnóstico de cáncer de mama del familiar de primer de grado, con un tope de 30 años.

o Independiente de la edad: en mujeres de alto riesgo por antecedente personal de cáncer de mama, antecedentes de HDA. HLA, CLIS o C. Radiada en biopsias previas.

� Ultrasonido complementario de tamizaje en: o Mujeres con riesgo intermedio con mamas densas.


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o Mujeres con muy alto riesgo que no toleren la resonancia magnética mamaria.

� El seguimiento mediante imágenes a mujeres de alto riesgo se recomienda mientras exista expectativa de vida de 5 a 7 años, siempre que se pueda efectuar tratamiento adecuado en caso de diagnóstico de cáncer (hasta 90 años según expectativa de vida actual.

3.3. ¿QUÉ TIPO DE MAMOGRAFÍA DEBE UTILIZARSE: CONVENCIONAL O DIGITAL?


La evidencia de ensayos aleatorizados y estudios diagnósticos ha demostrado que la mamografía digital tiene igual o mayor detección de cáncer y especificidad que la técnica convencional, y especialmente ha demostrado mayor sensibilidad en mujeres con mamas densas y/o menores de 50 años. (Berg 2008).


Recomendaciones:

La mamografía debe realizarse en forma digital cuando sea posible en mujeres con mamas densas, y/o menores de 50 años.

3.4. ¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA MAMARIA (RM) EN LA VIGILANCIA DE MUJERES DE ALTO RIESGO?


Tamizaje suplementario con resonancia mamaria:

Una revisión sistemática de 11 estudios prospectivos no aleatorios en mujeres de alto riesgo, emplea resonancia además de mamografía con o sin ultrasonido y examen físico. Los cánceres de intervalo fueron menos de 10% en los estudios con más de una ronda de tamizaje. En trabajos con más tasa de detección de CDSI, la mayoría de estos fueron detectados por resonancia. Del total de cánceres detectados, más de 50% correspondieron a cáncer in situ o menores de 1 cm. Sólo 12 a 21 % de los tumores infiltrantes se acompañaron de linfonodos positivos. En los pocos estudios en que existen datos por año de tamizaje, el estadio tumoral fue similar para prevalencia e incidencia. La sensibilidad de la resonancia fue mayor que la de la mamografía en todos los estudios y la especificidad de la resonancia fue menor que la de la mamografía en todos excepto uno (Kuhl 2007). En dos de tres estudios que reportaron especificidades por ronda, ésta fue superior en las rondas subsecuentes. Definiendo positivo sólo a los BI-RADS 4 o 5, la resonancia asociada a mamografía se asoció al mayor OR diagnóstico y asumiendo una probabilidad de enfermedad pretest de 2%, hallazgos negativos en mamografía y resonancia reducen la probabilidad de lesiones biopsiadas sospechosas a 0,3%, mientras que una mamografía sola la reduce a 1,4%.

Resultados combinados:


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Técnica / BI-RADS

OR* Sensibilidad Especificidad

Mx ≥ 3 14,7 39% 94,7% ≥ 4 38,5 32% 94,5% RM ≥ 3 18,3 77% 86,3% ≥ 4 88,7 75% 96,1% Mx+RM ≥ 3 45,9 94% 77,2% ≥ 4 124,8 84% 95,2%

*OR=Razón entre la posibilidad de Ca si el test es (+) entre quienes tienen la enfermedad, y la posibilidad de Ca si el test

es (+) entre quienes no tienen la enfermedad. Mide la exactitud global del test. A mayor OR, mayor poder discriminatorio del test (mayor posibilidad de que el resultado sea cierto si efectivamente la persona tiene cáncer).

Aunque los 11 estudios usaron intervalo de 1 año para tamizaje, puede no ser lo mejor para todos los grupos de alto riesgo. Algunas limitaciones de la investigación son las diferencias en la población de pacientes, experiencia del centro y criterios para resultados positivos de tamizaje que resultan en heterogeneidad entre los estudios incluidos (Warner, 2008).


No existen estudios con datos de supervivencia total o libre de enfermedad al agregar resonancia mamaria a la mamografía en el grupo de alto riesgo, pero se asume que al detectar más cánceres con linfonodos negativos, reduciría la mortalidad por cáncer de mama (Warner, 2008 Berg, 2009). La ASCO y la Guía Clínica Europea de panel de expertos acerca de tamizaje con resonancia como complemento de mamografía (Saslow, 2007) hacen las siguientes recomendaciones:

Resonancia anual, basada en evidencia derivada de ensayos de tamizaje no aleatorizados

y estudios observacionales:

� Mutaciones BRCA

� Pariente de primer grado con BRCA, no examinada o estudiada

� Riesgo en la vida ≥20-25% según BRCAPRO u otro modelo basado en historia familiar.

Resonancia anual, basada en opinión de consenso de expertos, a partir del riesgo

estimado de desarrollar cáncer a lo largo de la vida en cada grupo:

� Radiación de tórax entre los 10 y 30 años de edad

� Síndrome Li-Fraumeni y sus familiares de primer grado

� Síndromes de Cowden y Bannayan-Riley-Ruvalcaba y sus parientes de primer grado

Evidencia insuficiente a favor o en contra de resonancia como tamizaje (recomienda decisiones caso a caso):


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� Riesgo en la vida <15-20% según BRACA-PRO u otro modelo basado en historia familiar

� Carcinoma lobulillar in situ o hiperplasia lobulillar atípica

� Hiperplasia ductal atípica

� Mamas heterogéneas o extremadamente densas en mamografía

� Mujeres con antecedente personal de cáncer, incluyendo carcinoma ductal in situ

Recomendación en contra de resonancia como tamizaje, basada en opinión de consenso de expertos:

� Mujeres con riesgo en la vida <15%

Un estudio de serie de casos en pacientes con cáncer e historia familiar, seleccionadas a partir de un estudio de cohorte prospectivo, encuentra que los fenotipos de imágenes difieren entre las categorías de riesgo. Del total de cánceres infiltrantes, 20% aparecieron como impregnación del tipo no masa y 33% tuvo características cinéticas benignas. Un 23 % de los cánceres infiltrantes se presentaron como masas bien delimitadas, sin calcificaciones, como frecuentemente aparece en los fibroadenomas, pero sin los signos típicos de realce de estos. Las portadoras de mutación BRCA1, exhibieron 80% de estas lesiones con morfología benigna y ninguno de sus cánceres presentó microcalcificaciones ni fue CDIS. En cambio, los cánceres de las portadoras de mutación BRCA2 y mujeres en riesgo moderado presentaron características similares a los cánceres esporádicos. Con respecto a la ubicación, 67 % de los tumores en mujeres de alto riesgo y con mutaciones, se encontraron en localización posterior, prepectorales (p<0,009) (Schrading, 2008). Otro estudio, retrospectivo, para evaluación del aspecto en mamografía y resonancia de lesiones malignas en pacientes portadoras de mutación BRCA1 y 2, encuentra diferencias significativas como mayor índice de actividad mitótica y tumores más redondeados y bien definidos en comparación con los cánceres esporádicos. Además en resonancia presentan frecuentemente realce en anillo. No hubo diferencias significativas en la cinética de impregnación (Veltman, 2008).


Recomendaciones:

� En mujeres de Altísimo Riesgo se recomienda Resonancia Magnética anual junto a mamografía anual.

o Desde los 25 a 30 años en portadoras o sospechosas de mutación BRCA2. o Desde los 20 a 25 años en portadoras o sospechosas de mutación BRCA1. o 8 años después de radioterapia a tórax y/o mediastino o a partir de los 25 años.

� En mujeres con mutación BRCA, considerar fenotipos de imágenes diferentes a las

habituales, ya que presentan frecuentemente cánceres con patrones morfológicos redondeados y bien delimitados.

� En mujeres de Alto Riesgo se recomienda evaluar caso a caso la RM como método de tamizaje.


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3.5. ¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LAS MUESTRAS DE EPITELIO MAMARIO (LAVADO DUCTAL, DUCTOSCOPÍA) EN LA VIGILANCIA DE MUJERES DE ALTO RIESGO?


El fundamento de estas técnicas se basa en que el cáncer de mama se genera a partir de cambios en el epitelio de los conductos mamarios (Gomez 2006). Las técnicas propuestas para ello son principalmente la aspiración periareolar con aguja fina, el lavado ductal y la ductoscopía (Arun 2007; Khan 2004; Sarakbi 2006). El lavado ductal consiste en la obtención de células mediante la canulación de conductos mamarios y lavado de ellos con suero fisiológico. La ductoscopía es el uso de fibra óptica que canaliza los conductos mamarios y visualiza endoscópicamente el árbol ductal.

La comparación entre aspiración periareolar con aguja fina y lavado ductal aparece reportada en un estudio en 86 mujeres de alto riesgo y reporta que ambos procedimientos son bien tolerados con obtención de muestras adecuadas siendo levemente superior la aspiración con aguja fina. Sin embargo se necesitan más estudios para validar las técnicas (Arun 2007).

Otro estudio analiza en 39 mujeres, el lavado ductal con el estudio de la pieza de mastectomía después de cirugía de cáncer de mama. La sensibilidad del lavado ductal fue 17%, la especificidad de 100% y la correlación sólo de 19% (Khan 2004).

Un estudio colaborativo en Reino Unido y Australia en mujeres de alto riesgo reporta que la citología aspirativa fue exitosa en 38% con sensibilidad de 4 a 21%. El lavado ductal es suficiente en 27% y detecta atipias en 6% de los casos. La ductoscopia puede detectar lesiones precoces pero colabora en reducir márgenes positivos solo en 5 a 23% (Locke 2004)

Otra serie de 26 mujeres de alto riesgo con ductoscopía reporta sensibilidad del método de 16% y pudiera ser útil para guiar la cirugía conservadora (Sarakbi 2006).


Recomendaciones:

1. La obtención de muestras de epitelio de los conductos mamarios puede realizarse mediante aspiración periareolar con aguja fina, lavado ductal y ductoscopía.

2. La evidencia actual demuestra baja sensibilidad de los métodos, especificidad variable y baja correlación con la anatomía patológica.

3. Se necesita mayor evidencia para validar estos métodos en la vigilancia de mujeres de alto riesgo de cáncer de mama.


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4. ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN DE CÁNCER DE MAMA

4.1. CAMBIOS DE ESTILO DE VIDA: ¿CUÁLES HAN DEMOSTRADO UTILIDAD EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA?


Múltiples estudios observacionales han evaluado cambios en el estilo de vida con relación a prevención del cáncer de mama. Un factor de estilo de vida es la actividad física ya que produce tardanza de la menarquia, mayor porcentaje de ciclos anovulatorios y menor cantidad de hormonas sexuales endógenas. Los ejercicios aeróbicos influyen en la recurrencia y en la progresión de la enfermedad después del diagnóstico de cáncer de mama (Rock 2009). Las Mujeres que realizan 3 a 4 horas a la semana de ejercicios moderados a vigorosos tienen 30 a 40% menor riesgo de desarrollar cáncer de mama que las mujeres sedentarias (Mc Tiernan, 2003). La resistencia a la insulina es un biomarcador de riesgo para cáncer de mama al favorecer el desarrollo tumoral estimulando la proliferación celular o inhibiendo la apoptosis. El ejercicio crónico aumenta la sensibilidad a la insulina, pero tiene mayor efecto el ejercicio intenso que el de mayor duración. La obesidad y sobrepeso también están asociadas a la resistencia a la insulina y a hiperinsulinemia (Campbell, 2007).


Un ensayo aleatorizado evaluó (Ross 2006) si era efectivo introducir cambios en la dieta para reducir el consumo de grasa hasta llegar al 20 % de total de energía, aumentado el consumo de vegetales y frutas al menos 5 veces al día y cereales 6 veces al día. A pesar de no existir diferencia significativa, hubo disminución del riesgo de cáncer de mama en el grupo intervenido. Aunque la evidencia es inconsistente, otros estudios observacionales sugieren que las mujeres sometidas a dieta baja en grasa tienen disminución del riesgo y la dieta podría influir en las características de los receptores hormonales del tumor.

Nivel de evidencia I-II

Estudios observacionales muestran que niveles moderados y altos de consumo de alcohol se asocian a mayor riesgo de cáncer de mama. La ingesta de alcohol produce un aumento de 7% de riesgo de cáncer de mama por cada 10 grs. de alcohol adicional consumido diariamente (Mc Tiernan, 2003).


Recomendaciones:

1) Se recomienda la actividad física en mujeres en edad fértil. En postmenopáusicas sugiere además evitar el sobrepeso para disminuir el riesgo de cáncer de mama.


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2) Se recomienda también energía balanceada, aumento de la ingesta de vegetales y frutas, peso estable con IMC bajo 25.

3) En mujeres postmenopáusicas, aumentar la actividad física 60 minutos diarios. 4) Menor consumo de alcohol.

4.2. MÉTODOS DE QUIMIOPREVENCIÓN. ¿A QUIÉNES PUEDEN BENEFICIAR, CUÁNDO Y POR CUÁNTO TIEMPO?


Quimioprevención es la administración de preparados químicos, naturales o sintéticos, para impedir o revertir la carcinogénesis evitando el desarrollo de un cáncer (Peralta 2006). Los más estudiados son los que actúan por competencia como los Moduladores Selectivos de Receptores de Estrógenos que incluye Tamoxifeno y Raloxifeno.

A- Tamoxifeno. Cuatro estudios prospectivos randomizados en mujeres de alto riesgo de cáncer de mama (Powles 2007; Veronesi 2006; Fisher 2005; Cuzick 2007) suman 28.419 mujeres que se randomizan a tamoxifeno, 20 mg/día vs placebo durante 5 años. En los dos primeros estudios (Powles 2007 y Veronesi 2006), si bien no reportan clara prevención de cáncer de mama, el estudio italiano sugiere beneficio para el subgrupo de mujeres que tomaron concomitantemente Terapia de Reemplazo hormonal en la menopausia y tamoxifeno (6 de 793 mujeres vs 17 de791).

El estudio P1 (Fisher 2005) reporta disminución del riesgo relativo de cáncer de mama infiltrante de 43% y de cáncer in situ de 37%. La incidencia acumulada de cáncer de mama fue 2.5% para el grupo de tamoxifeno y 4.3% para el grupo placebo. La reducción de la incidencia se observa sólo para tumores receptores estrógenos positivos (RR 0.31 CI 0.22-0.45). El efecto beneficioso es levemente superior en mujeres sobre 60 años.

El estudio IBIS I (Cuzick 2007) reporta prevención con tamoxifeno de 32%; Odds ratio de 0.68 (95%CI 0.50-0.92) en mujeres con riesgo de cáncer de mama RE positivo confirmando y validando los resultados del P1. Si se suman los 4 estudios de prevención con tamoxifeno se reporta un efecto protector de 38%, Hazard ratio de 0.62 (Cuzick 2003).


B - Raloxifeno. Dos estudios randomizados. Estudio More (Martino 2004) de 7.704 mujeres con osteoporosis que reciben raloxifeno 60 o 120 mg/día de raloxifeno vs placebo demuestran reducción de la incidencia de cáncer de mama RE positivo de 84% (RR 0.16 (0.09-0.30).

Estudio STAR o NSABP P2 (Vogel 2006). Randomiza 19.747 mujeres de alto riesgo de cáncer de mama para comparar tamoxifeno 20 mg/día versus raloxifeno 60 mg/día durante 5 años. Se demuestra que raloxifeno es tan efectivo como tamoxifeno en reducir el riesgo de cáncer de mama infiltrante y con menos efectos adversos.


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Como efectos adversos, tamoxifeno y raloxifeno aumentan entre 2 y 3 veces el riego de eventos venosos tromboembólicos, Tamoxifeno aumenta también 2 a 3 veces el riesgo de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas.


Otros agentes quimiopreventivos.

� Quimioprevención por supresión. Muy escasos estudios con Retinoides como la Fenretidina (Peralta 2006) con resultados inciertos no significativos.

� Inhibidores de Aromatasas. Estudio IBIS II. Estudio prospectivo en marcha aún sin resultados (Cuzick 2005).

Recomendaciones:

1) Es posible prevenir el cáncer de mama receptores hormonales positivo a mujeres de alto riesgo de cáncer de mama (RR > 5) y en menor forma a mujeres de altísimo riesgo (RR > 10).

2) Este efecto se logra mediante cambios en el ambiente hormonal estrogénico de la mujer como lo demuestran los estudios con Tamoxifeno y Raloxifeno.

3) Grupos de mujeres de alto riesgo se benefician con estos tratamientos pero los posibles efectos adversos desaconsejan su uso indiscriminado

4) La quimioprevención puede realizarse en mujeres de alto riesgo premenopáusicas y postmenopáusicas

5) Los estudios realizados emplean los preparados por 5 años. No hay evidencia de quimioprevención por períodos más prolongados.

6) No existe evidencia de quimioprevención del cáncer de mama receptores hormonales negativos ni de mujeres premenopáusicas de alto riesgo no elegibles para tamoxifeno o raloxifeno.

4.3. CIRUGÍAS PROFILÁCTICAS: (MASTECTOMÍA-OOFORECTOMIA). ¿A QUIENES PUEDE BENEFICIAR? ¿CUÁNDO DEBIESEN INDICARSE?


Se distinguen tres tipos de cirugías de Reducción de Riesgo (Profilácticas) en mujeres de alto riesgo de Cáncer de Mama (Zakaría 2007):

1) Mastectomía bilateral 2) Mastectomía contralateral en mujeres con cáncer de mama unilateral 3) Ooforectomía bilateral.


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Mastectomía profiláctica es la exéresis completa de la glándula mamaria con o sin conservación del complejo areola-pezón. Ooforectomía profiláctica es la extirpación de ambos ovarios en ausencia de cáncer de mama u ovario. Estos procedimientos pueden realizarse por separado o en conjunto a fin de aumentar el efecto preventivo.

Mastectomía de Reducción de Riesgo Bilateral (MP)

Seis estudios de casos-controles o de cohorte, han evaluado el rol de la MP en la incidencia de cáncer de mama, tres de ellos en mujeres portadoras de mutación BRCA 1-2 (Meijers 2001, Hartman 2001, Rebbeck 2004) y tres en mujeres de alto riesgo por fuerte historia familiar (Zakaria 2007, Hartman 1999).

En portadoras de mutaciones BRCA 1-2, la MP logra 85-90% de reducción de riesgo con seguimiento promedio de 8 años (Meijers 2001, Hartman 2001, Rebbeck 2004). Al combinar MP con Ooforectomía profiláctica, el riesgo relativo de cáncer de mama baja a 0,05 (IC 95% 0,01-0,22) evaluada a 6 años (Rebbeck 2004).

Mujeres con fuerte historia familiar considerada de muy alto riesgo, la reducción de riesgo alcanza a 89-94% (Hartman 1999, Zakaria 2007). No hay evidencia respecto al impacto en la supervivencia global. Un trabajo reporta menor mortalidad por cáncer de mama, con reducción de riesgo de 81-94% (Hartman 1999).


Mastectomía de Reducción de Riesgo Contralateral

Seis estudios de cohorte, en portadoras de BRCA 1-2 y en mujeres con fuerte historia familiar (van Sprundel 2005, Mc Donnell 2001, Herrington 2005, Peralta 2000, Kass 2008, Burke 2008). En portadoras de mutaciones BRCA1-2 se describe disminución significativa de la incidencia de cáncer mamario contralateral, HR: 0,09 (IC95% 0,01-0,78) con seguimiento de 4 años. No hay diferencia en supervivencia global (Sprundel 2005), pero si se asocia a ooforectomía profiláctica mejora la supervivencia global con HR de 0,12 y la supervivencia especifica asociada a cáncer de mama HR: 0,16. Ambas diferencias alcanzan significancia estadística. En mujeres con historia familiar disminuye la incidencia de cáncer contralateral HR: 0,03-0,05. No existen datos concluyentes respecto a supervivencia (Herrington 2005).


Ooforectomía

Cinco estudios, tres de ellos de cohorte analizan la reducción de riesgo de la Ooforectomía profiláctica en mujeres BRCA1-2. (Eisen 2005, Rebbeck 2002-1999, Kauff 2002-2008, Rebbeck 2009). Existe reducción significativa del riesgo de cáncer de mama con HR: 0,49 IC95%(0,37-0,65) con seguimiento promedio de 8 años. No hay evidencia respecto al impacto en supervivencia global de las pacientes sometidas a ooforectomía profiláctica.



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Recomendaciones:

1. En mujeres de altísimo riesgo portadoras de mutación BRCA 1-2 o de alto riesgo por fuerte historia familiar, la Mastectomía de Reducción de Riesgo bilateral y la Mastectomía de Reducción de riesgo contralateral disminuyen el riesgo de cáncer de mama en 90%.

2. En portadoras de mutación BRCA1-2, la Ooforectomía Profiláctica realizada en mujeres antes de los 45 años, disminuye la incidencia de cáncer de mama en 50% y de cáncer de ovario en 90%.

3. La combinación de Mastectomía de Reducción de Riesgo con Ooforectomía profiláctica parece reducir aún más el riesgo de cáncer de mama a 95%, pero falta evidencia para recomendarlo.

4. No existe evidencia con relación a la edad a realizar las cirugías profilácticos. Se recomienda la Mastectomía de Reducción de Riesgo al comprobar portación de mutaciones BRCA 1-2. Respecto a la ooforectomía debe ser recomendada previo a la menopausia, en especial antes de los 45 años.


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TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA

CLASIFICACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA SEGÚN SU MAGNITUD

Identificación del Artículo

Descripción Resultados y conclusions

3 Begum, 2009 Estudio descriptivo de corte transversal cuyo objetivo fue estudiar el nivel de conciencia y prevalencia de la obesidad y actividad física como factor de riesgo modificable en el cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. Se reclutaron 130 mujeres con historia familiar de cáncer de mama ,mayores de 50 años, durante 2004 a 2006,completaron un cuestionario sobre antecedentes familiares, peso ,altura ,hábito tabáquico y nivel de actividad física, grado de conocimiento de los factores de riesgo convencionales y hábitos dietéticos.92 pacientes fueron las que contestaron el cuestionario.

La prevalencia de obesidad fue de 37%, con 40% de sobrepeso. La mayoría consumía una dieta balanceada, solamente el 15% hacían ejercicio mas de 4 horas a la semana.2:3 de las mujeres tenían pleno conocimiento que la obesidad aumentaba su riesgo de cáncer de mama y el 73% de ellas tenían sobrepeso u obesidad. El 87% tenía conocimiento correcto del rol de la historia familiar ,69% de la dieta rica en grasa y 57% de THR en el desarrollo del cáncer de mama. Conclusiones La prevalencia en este estudio de obesidad y sobrepeso fue muy alta, comparable al estudio WHO 2006.El nivel de conciencia de obesidad fue menor que el que tenían sobre factores de riesgo no modificables (factor familiar)o modificable (fumar).Reduciendo los niveles de obesidad se puede reducir el número de cáncer de mama en 1:10.Se concluye que es necesario hacer educación sobre los factores de riesgo modificables, aunque no este medido su impacto.

24 Fournier, 2005 Estudio de cohorte prospectivo que tiene por objetivo establecer el riesgo de cáncer de mama y terapia de reemplazo hormonal (TRH), se enfoca en los tipos de estrógenos usados, vías de administración y asociación de estrógenos + distintos tipos de progesterona. El trabajo utiliza las pacientes del estudio francés E3N. Diseña una encuesta base que envía a todas las pacientes, sigue a las pacientes que responden a las encuestas sucesivas programadas. Se analiza RR de cáncer de mama por método de riesgos proporcionales de Cox (análisis multivariado).

Se obtiene un RR general de 1,2 para mujeres con TRH. Los RR calculados según las variables observadas son los siguientes: RR ajustados

(IC95%) Estrógenos (E) débiles 0.7 (0.4 –1.2) NS Estrógenos sólo (ES) 1.1 (0.8–1.6) NS ES transdérmico 1.2 (0,8-1,7) NS ES oral 0.6 (0,2-2,4) NS E + Progesterona (P) Oral 1.3 (1,1-1,5) E + P micronizada 0.9 (0,7-1,2) NS E + P micronizada transdérmico 0.9 (0,7-1,2) NS E + P micronizada oral - E + P sintética 1.4 (1,2-1,7) E + P sintética transdérmica 1.4 (1,2-1,7)


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E + P sintética oral 1.5 (1,1-1,9) Otros, no especificados 1.5 (0,7-3,4) NS

El estudio muestra un aumento modesto del riesgo, que alcanza significación sólo para los estrógenos + progesterona oral, y en particular para la asociación de E y P sintética. No se observa aumento de riesgo con P micronizada ni con E no asociados a P. El estudio muestra un aumento del riesgo asociado a TRH para algunas combinaciones de E y P. Las variaciones de este riesgo están determinadas más por el tipo de progesterona que por la vía de administración. Propone estudios adicionales.

57 Peralta, 2006

-Revisión de la evidencia científica con relación a TRH y riesgo de cáncer de mama en los últimos 20 años.

Los metanálisis de los años 1985-1993 no demuestran relación de riesgo con RR cercano a 1 -El 1º estudio que asigna riesgo es el de Colditz en 1995 pero su metodología es discutible por asociación con OH. -Meta análisis de Oxford en 1997 reanaliza más de 150.000 mujeres en 51 estudios epidemiológicos y concluye que TRH conlleva un leve pero significativo aumento del riesgo a partir de los 5 años de uso de 2.3% anual, que desaparece después de 5 años de discontinuación del tratamiento. El mayor riesgo es de 2 casos extras de cáncer cada 1.000 mujeres a los 5 años de uso y 5 casos extras por cada 1.000 mujeres a los 10 años de uso. - Año 2002 se publica el estudio WHI, ensayo prospectivo randomizado de 16.600 mujeres comparando un esquema de TRH combinada continua con placebo. Demuestra aumento del riesgo significativo de 26% a los 4 años de uso de TRH. Riesgo absoluto es 0.08% o 8 casos más de cáncer por cada 10.000 mujeres por año. Existen críticas con la selección de las mujeres debido a lo añoso de la población reclutada (promedio 60 años). -Año 2003, estudio francés (De Lignieres), prospectivo, no randomizado de 3.175 mujeres que emplea otros esquemas de tratamiento. y otros preparados hormonales con seguimiento de 9 años. RR de 0.98 no existiendo mayor riesgo de cáncer. -Agosto 2003, Estudio del Millón de mujeres en Reino Unido. Estudio observacional basado en encuestas retrospectivas a 1.084.110 mujeres postmenopáusicas que usaron diversos esquemas de TRH por 4 años de seguimiento. Reporta aumento del riesgo de cáncer con todos los esquemas de TRH, estimando una incidencia acumulada de 19 cánceres adicionales cada 1.000 mujeres después de 10 años de TRH combinada. Sin embargo, el estudio tiene serios problemas metodológicos que hacen dudar de sus resultados. -Año 2004, Estudio observacional Danés de 10.874 enfermeras que reciben diferentes esquemas de TRH. Aumento del riesgo de cáncer mamario con todos los esquemas, principalmente TRH combinado (RR 2.70 (1.96 -3.73)). -Hasta ese momento, año 2004, la evidencia demostraba aumento del riesgo de cáncer de mama con el uso de TRH. -Abril 2004, se publica la otra rama del estudio WHI en 10.739 mujeres histerectomizadas que se randomizan a recibir estrógenos solos o placebo con


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seguimiento promedio de 6.8 años. Grupo TRH: 94 cánceres; Grupo placebo: 124 cánceres. Los estrógenos solos no aumentaron el riesgo de cáncer de mama. RR 0.77 (0.59-1.01), mas bien se observa un posible efecto protector lo que cuestiona el uso de progestinas por su riesgo de cáncer de mama. -Fornier (2005), publica un gran estudio prospectivo de 54.548 mujeres con diferentes esquemas de TRH empleando otras progestinas con mediana de seguimiento de 5.8 años. El RR para todas las usuarias de TRH fue 1.2 (1.1-1.4), sin embargo aquellas que usaron solo estrógenos no tuvieron mayor riesgo, (RR 1.1 (0.8-1.6)) como tampoco las que usaron otras progestinas (RR 0.9 (0.7-1.2). Ello confirma que solo algunas progestinas, en combinación con estrógenos, aumentan el riesgo de cáncer de mama. - La revisión analiza los distintos tipos de progestinas con su mecanismo de acción, destacando aquellas que no han demostrado mayor riesgo de cáncer de mama Conclusiones: -El aumento del riesgo de cáncer de mama con el uso de TRH con estrógenos solos es mínimo o ninguno. - El mayor riego de cáncer de mama observado en esquemas combinados de TRH es de responsabilidad de algunas progestinas

64 Schwartz, 2008

Conferencia de consenso de 30 expertos realizada en Philadelphia en Abril 2007 para discutir los factores de riesgo de cáncer de mama, su clasificación y las recomendaciones de manejo.

-Se definen los factores de riesgo de cáncer de mama. Se clasifican en factores mayores y menores asignándoles el Riesgo Relativo Mayores: (RR > 2) Portadores de mutaciones de alta penetrancia (BRCA1 y 2; otras mutaciones); -Historia familiar. Familiares de 1° grado con cáncer bilateral o cáncer antes de los 50 Años sin mutaciones demostradas -Radioterapia de tórax antes de los 30 años de edad -Antecedentes de Hiperplasias atípicas, Carcinoma lobulillar in situ, Cicatriz radiada -Antecedente personal de cáncer de mama Densidad mamaria aumentada (controversial) Menores: (RR < 2) Edad (>60 años), raza, historia familiar en parientes >60 años, factores reproductivos (menarca precoz, menopausia tardía, 1° parto después de 35 años), enfermedad mamaria benigna proliferativa. Sobrepeso después de menopausia, ingesta crónica de alcohol, algunas terapias de reemplazo en la menopausia, nivel socioeconómico elevado. Las mujeres se clasifican en 4 categorías según nivel de riesgo: 1- Riesgo similar a la población general 2- Moderado aumento de riesgo cuyo RR es <5. Uno o más de: Nulípara o 1er hijo después de 35 a. Lactancia (no versus cualquiera) Menarquia temprana (antes de 12 años) Menopausia tardía (después de 55 a.) Historia de HRT use (controversial)


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Obesidad, Sedentarismo Cáncer de mama en pariente de 2º o 3º grado Historia tabaquismo prolongado Consumo prolongado alcohol (>1-2 oz día) Nivel socioeconómico alto Deficiencia Vitamina D 3- Alto riego con RR entre 5.0 y 10.0 Diagnóstico de ADH, LDH o LCIS Cáncer mama u ovario previo Historia de cáncer de mama en múltiples parientes pero sin mutación BRCA 1 o 2 4- Altísimo riesgo que incluye las portadoras de mutaciones de alta penetrancia y la irradiación de tórax antes de los 30 años -Se analizan las mutaciones de alta penetrancia y se establecen las recomendaciones para la realización del examen genético con sus fortalezas y debilidades -Se establecen las recomendaciones de manejo clínico, imagenológico y de laboratorio para cada grupo de riesgo. Se discuten para cada indicación los beneficios y barreras. Grupo 1. Se sugiere tamizaje anual habitual Grupo 2 Se recomienda control similar. No existe evidencia para quimioprevención y no hay inconveniente de TRH pero con la menor dosis posible y durante el menor tiempo posible Grupo 3. Se recomienda control semestral con mamografía anual. Es posible la quimioprevención con tamoxifeno o Raloxifeno. No se recomienda la cirugía de reducción de riesgo Grupo4. La recomendación es seguimiento estricto semestral con mamografía anual y Resonancia magnética también anual pero alternadas en 6 meses. Es controversial el uso de tamoxifeno. Es atendible la cirugía de reducción de riesgo aunque no es una recomendación usual -Se discute en detalle el manejo de las portadoras de mutaciones de alta penetrancia como también el uso de TRH en aquellas que se someten a cirugía de reducción de riesgo

68 Suzuki, 2005

La ingesta de alcohol se ha asociado a aumento del riesgo de cáncer de mama, sin embargo, la relación con los receptores hormonales de estos tumores no está clara. Se realizó un estudio cohorte prospectivo. Se estudió el consumo de OH en 51.847 pacientes suecas postmenopáusicas, pertenecientes a los registros de tamizaje mamográfico entre los años 1987 y 1997. Se excluyeron mujeres con cánceres previos (excepto ca. de piel no melanomas). La

El consumo de OH se asocia a mayor riesgo de desarrollar tumores RE (+), independiente del status de RP, (ingesta mayor o igual a 10 gr/dia) versus no bebedoras, multivariable RR=1.35, 95% intervalo de confianza (CI)=1.02 a 1.80, p<0.049 para tumores RE +RP+; y RR 2.96 95% CI=1.56 a 3.56, p<0.001 para tumores RE+RP- La tasa absoluta de tumores RE+ fue 232/100.000 al año en la categoría de alta ingesta de OH y 158/100.000 en las no bebedoras. No se observó asociación entre ingesta de OH y riesgo de desarrollar tumores RE- También se observó una interacción estadísticamente significativa entre ingesta de OH y uso de TRH en el riesgo de desarrollo de tumores RE+RP+ (p<0.039). Conclusión


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ingesta de OH fue evaluada según la cantidad y calidad de la bebida alcohólica. Hasta 30 junio del 2004 se identificaron 1.188 pacientes con cáncer de mama invasor con status hormonal conocido, periodo promedio de seguimiento 8.3 años. Se estudió el riesgo relativo de cáncer de mama, con análisis de multivarianza, corregido por edad, historia familiar de cáncer de mama, índice de masa corporal, altura, paridad, edad de menarquia, primer parto y menopausia, nivel de educación, uso de TRH y dieta.

La relación entre riesgo de desarrollo de tumores RE+ e ingesta de OH en mujeres postmenopáusicas, sobretodo en usuarias de TRH puede ser importante ya que la mayoría de los tumores en postmenopáusicas sobreexpresan los receptores hormonales.

70 Vogel, 2003 Revisión no sistemática de la evidencia hasta ese momento de los factores de riesgo y de las estrategias de prevención. Se define riesgo de cáncer de mama y se establecen los diferentes factores de riesgo. Se presenta la evidencia de las estrategias de prevención.

-Se le asigna riesgo a factores generales como la edad, raza, etnia, migraciones, etc. -Se establece el riesgo según los eventos ginecológicos en la vida de la mujer: edad menarquia, edad 1º parto, hijos, lactancia, etc. -Se asigna el riesgo correspondiente a algunas enfermedades benignas de la mama, enfermedades proliferativas, hiperplasias atípicas, etc -Se clasifica el riesgo según la historia familiar de cáncer de mama, detallando el riesgo de las mutaciones BRCA1 y BRCA2 -Cuantificación del riesgo de cáncer de mama: Modelo de Gail con sus modificaciones, sus aplicaciones y sus limitaciones. Modelo de Claus que es útil en mujeres con antecedente familiar de cáncer de mama porque considera la edad de los familiares al diagnóstico del cáncer

-Estrategias de prevención: Se revisa la evidencia de Quimioprevención y cirugía profiláctica

73 Worsham, 2007

Estudio de cohorte retrospectivo en una población multiétnica. De 4970 mujeres fueron seleccionadas 4537 con lesiones benignas biopsiadas, 28% correspondieron a Afroamericanas. Se utilizo el modelo de regresión de Poisson para evaluar la asociación entre la demografía y las características de la lesión con la incidencia de cáncer de mama. Los test de Chi cuadrado para evaluar las diferencias en proporciones. Modelos multinominales logísticos fueron utilizados para evaluar la asociación entre las características demográficas con las diferencias en el tipo de lesión benigna

La tasa de incidencia de cáncer mama para esta cohorte es 452 (95% IC= 394-519) por 100 KPY. La incidencia para mujeres de 50 a y mas es 80% > que en las mujeres jóvenes (p=007,I RR=1.8,95 IC=1.36 a 2.36). Ni el estado civil (p=0.91,I RR =0.97, 95% IC=0.73-1.29) ni la raza (p=0.67, IRR=0.9,IC 95%=054-1.48) están asociados con diferencias en la tasa de incidencia de cáncer de mama. Las lesiones proliferativas (IRR 1.7-IC 95%=1.02-2.95,p=0.04) tienen mas riesgo de cáncer de mama que las lesiones no proliferativas. El riesgo de cáncer de mama es mayor en mujeres con lesiones proliferativas siendo mayor en las que tienen HDA (IRR 5 ,IC 95%=2.26-11:p ,001). Conclusión: Ni la raza ni el estado civil fue un factor de riesgo. La edad es un importante predictor del riesgo. Las lesiones benignas tanto proliferativas con atipia o sin atipia son factores de riesgo significativo para cáncer de mama aun ajustando la influencia de las características demográficas.


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expresado como riesgo relativo (RR). La tasa de incidencia fue reportada por 100.000 personas año de riesgo (100 kp/ yr)

LESIONES HISTOPATOLÓGICAS DE ALTO RIESGO Y DE QUÉ MAGNITUD ES EL RIESGO ASOCIADO A ELLAS


Descripción del Artículo Resultados y Conclusiones

5 Bethwaite, 1998

Articulo original que evaluó. Reproducibilidad del diagnóstico de CDIS sobre 25 casos por 11 patólogos expertos. - Se usó clasificación arquitectural adaptada por Royers, de Holland y Van Nuys adaptada de Silverstein. - El acuerdo se midió utilizando la estadística kappa en que 1 representa total acuerdo

El acuerdo entre patólogos es bajo con la clasificación arquitectural K=0.44 -La clasificación con la modificación citonuclear es mejor, K=0.57 La mayor consistencia interobservador se consigue con la clasificación de Van Nuys Kappa 0.66 - La mayor discrepancia consiste en reconocer pequeños focos de necrosis en CDIS de bajo grado

6 Bijker, 2001

Estudio de cohorte para evaluar factores de riesgo clínicos y morfológicos, de recurrencia local, metástasis y muerte. La cohorte incluyó 863 casos de CDIS tratadas con cirugía conservadora, que se obtuvieron de un ensayo randomizado en 1010 pacientes, en que se comparó cirugía con y sin radioterapia. Se realizó análisis

Incluyeron el 85% de los casos reclutados en el estudio original. Confirmaron el Dg. de CDIS en 90% de los casos. Se verificó aumento del riesgo de recurrencia local en: - Menores de 40 años, OR 2.14 p= 0.02; - Detección sintomática del CDIS, OR 1.80 p= 0.008, - Patrón histológico sólido y cribiforme, OR 2.67 y 2.69 respectivamente p= 0.012 - Márgenes comprometidos OR 2.07 p= 0.0008 - Tratamiento con cirugía exclusiva OR 1.74 p=0.0009 El tipo histológico no se relacionó con el riesgo de recurrencia infiltrante p= 0.63. El tipo histológico pobremente diferenciado aumenta el riesgo de metástasis a distancia comparado con los CDIS bien diferenciados, HR 6,65 p= 0.01 Conclusiones: Los factores con asociaciones de mayor magnitud (OR mas altos) son Patrón histológico sólido y cribiforme, y edad menor de 40 y


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multivariado. pacientes sintomáticas al diagnóstico. No pudiendo establecer la distancia mínima segura por problemas del diseño del estudio que no exigió contar con la distancia en los reportes de biopsia - El grado histológico pobremente diferenciado tiene mayor riesgo de recurrencia local infiltrante y metástasis a distancia Observaciones: - El margen histológico es factor pronostico más relevante para predecir el R de recurrencia local según Silverstein et al. - En los casos de bajo grado incluyeron a los clinging carcinomas que actualmente se consideran como atipia plana. - Estudiados por separado los bien diferenciados; los clinging carcinoma no presentaron recurrencia, los micropapilares 7% y los cribiformes 18%. Esto no afecta las conclusiones anteriores.

9 Bryan, 2006

Estudio observacional retrospectivo (serie de casos con componente analítico) de 66 casos de CDIS de alto grado. Estudio inmunohistoquímico con RE, RP, HER2, tres tipos de CK basales (CK5/6, CK14 y CK17), EGFR y c-kit (inmunofenotipo conocido del carcinoma invasor basaloide). Para determinar frecuencia de fenotipo triple negativo y la relación con el CDIS como posible precursor.

- 6% de los casos de CDIS de alto grado fueron triple negativos. De éstos, el 100% expresaron CK basales + y/o EGFR + - 42% de los que no eran triple negativo, presentaban este perfil (p=0,04) Conclusión: El número de casos es muy bajo para establecer el rol precursor de CDI triple negativo del CDIS de alto grado con fenotipo basal. Observación: En pocos casos de CDI triple negativo se identifica CDIS. Su velocidad de crecimiento, agresivo puede explicar en la mayoría de los casos su desaparición precoz.

11 Collins, 2005 Estudio de corte transversal en 148 casos de CDIS - Clasificados por el criterio nuclear de Lagios. - Doble tinción para RE y proteína HER2. - Se comparó la expresión de RE y HER2 según grado histológico.

114 casos RE+ (77%). 42 casos HER2+ (28%) -14/114 (12%) de las RE+ sobrexpresaron HER2 - 100% de los CDIS bajo grado e intermedio fueron RE+ y solo el 40% de los de alto grado (p<0,001). - Los 14 casos correspondieron a CDIS de alto grado - La tinción se demostró en las mismas células para los dos marcadores. Observación: Se requiere estudios de seguimiento clínico para determinar Si el 12% de las pacientes nuevas coexpresarían RE/ HER2, se puede estimar el número de pacientes que recibirían tratamiento con


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Tamoxifeno con mala respuesta clínica. 14 Dabbs, 2004 Estudio retrospectivo para determinar

el número de linfonodos estudiado por caso y el número de linfonodos recomendable para el diagnóstico de LC -662 casos y 1576 linfonodos examinados

- El rango de linfonodos examinados fue de 1 a 11. promedio total 2,4 y 2,7 por caso. El 97% de los linfonodos centinelas positivos fueron detectados dentro de los 3 primeros linfonodos examinados. Conclusión: Recomiendan estudiar sólo hasta tres linfonodos con la técnica de LC. Pues permite reducir los falsos negativos. Definen la técnica con tinción de HE en múltiples niveles , complementado con immunohistoquímica para queratina, para descartar la más mínima metástasis

15 De Tavassoli, 2001 Clasificación de tumores de mama convenida por grupos de consenso en Lyon 2002. Revisión de Bibliografía por expertos. From Tavassoli FA, Devilee P, eds World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics.Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2001

Clasificación de tumores de mama Tumores epiteliales Carcinoma ductal invasor, sin características especiales Carcinoma lobulillar invasor; Carcinoma tubular; Carcinoma cribiforme invasor; Carcinoma medular; Carcinoma mucinoso y tumores relacionados; Tumores neuroendocrinos; Carcinoma papilar invasor; Carcinoma apocrino; Carcinomas metaplásticos; Carcinoma rico en lípidos; Carcinoma secretor; Carcinoma oncocítico; Carcinoma adenoideo quístico; Carcinoma de células claras rico en glicógeno; Carcinoma sebáceo; Carcinoma inflamatorio; Neoplasia lobulillar; Carcinoma lobulillar in situ Lesiones intraductales proliferativas Hiperplasia ductal usual; Atipia epitelial plana; Hiperplasia ductal atípica; Carcinoma ductal in situ; Carcinoma microinvasor Neoplasias papilares intraductales Papiloma; Papiloma atípico; Carcinoma papilar intraductal/intraquístico Adenomas: Adenoma tubular, Adenoma lactante, Adenoma apocrino, Adenoma pleomorfo, Adenoma ductal Lesiones mioepiteliales Mioepiteliosis, Adenosis adenomioepitelial, Adenomioepitelioma, Mioepitelioma maligno Tumores mesenquimáticos Hemangioma, Angiomatosis, Hemangiopericitoma, Hiperplasia estromal pseudoangiomatosa, Miofibroblastoma, Fibromatosis (agresiva) Tumor miofibroblástico inflamatorio Lipoma y angiolipoma Tumor de células granulares, Neurofibroma; Schwannoma, Angiosarcoma, Liposarcoma; Rabdomiosarcoma, Osteosarcoma, Leiomioma; Leiomiosarcoma Tumores fibroepiteliales


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Fibroadenoma, Tumor Phyllodes, Sarcoma estromal periductal, de bajo grado, Hamartoma mamario Tumores del pezón Adenoma del pezón, Adenoma siringomatoso Enfermedad de Paget del pezón, Linfoma Tumores metastásicos

18 Dershaw, 2003 Editorial en que el autor hace una revisión de múltiples series de casos publicados y analiza la necesidad de extirpación quirúrgica posterior al hallazgo en biopsia core de lesiones CLIS y HLA puras.

Al analizar los estudios vigentes a la fecha se puede determinar que de todos los casos de CLIS puros encontrados en biopsia core, solo en el 5% (4/77) se encontró malignidad. De los que se enviaron a cirugía el 10% (4/42) fueron malignos. Para la HLA los números son similares. Conclusión. La única conclusión clara que se puede sacar acerca del manejo más adecuado para el CLIS y la HLA basada en los estudios a la fecha (2003), es que este tema aun no está resuelto. El autor recomienda disminuir los sesgos que pueden influir en los resultados como, incluir lesiones CLIS y HLA puras, no asociadas a otras lesiones de alto riesgo, y que no exista otra razón para una cirugía posterior. También preconiza se debe informar acerca de la aguja utilizada, el patrón mamográfico de la lesión, la historia personal de cáncer de mama de la paciente y que se debe consensuar criterios histológicos para registrar las características detalladas de las lesiones encontradas.

20 Di Saverio, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo de 259 pacientes diseñado originalmente para evaluar valor pronóstico de recurrencia local de la puntuación de Van Nuys modificado para factores patológicos. Estandarizaron el estudio con el estudio completo de la pieza con una media de 15 bloques. El margen medido con micrómetro al borde teñido más cercano.

- tuvieron 21 casos (8%) de recurrencia local 16 de los cuales fueron infiltrantes. Mayor en VNPI alto e intermedio que en el grupo de bajo VNPI. - La recurrencia local aumenta con el tamaño, menor distancia al margen y grado histológico mayor. El periodo libre de enfermedad a 10 años fue de 94% en pacientes de bajo VPNI vs. 83% VNPI alto. P= <0.05 En 32 pacientes tratadas con linfonodo centinela 4 tuvieron micrometástasis, todas ellas con antecedentes de biopsia previa Conclusiones: Según estos datos las pacientes tratadas con cirugía conservadora se beneficiarían del uso de radioterapia. Las micrometástasis podrían deberse sólo a la manipulación de una biopsia previa. El análisis patológico debe ser acucioso, estandarizado y reproducible.

21 Eerola, 2004 Estudio analítico transversal que compara los aspectos histopatológicos y marcadores IHQ de 152 canceres familiares no asociados a BRCA, 110 ca

En un análisis multivarial las características distintivas de los cánceres en pacientes BRCA1 comparado con cáncer no familiar fueron edad p=0.0012, grado histológico p= 0.0014 y RPR negativos (OR 3,45; p=0.0196). En BRCA2, sólo alcanzó significación estadística la edad, aunque las restantes variables mostraron similar tendencia que para BRCA1


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familiares BRCA 1o2 positivos y 862 cáncer de mama no familiar.

Conclusión : Se deduce de este estudio que las características asociadas al cáncer en pacientes con mutaciones de los genes BRCA1 y 2 versus cáncer esporádico y no genético son RPR negativo y alto grado histológico

22 Elsheikh, 2005

Serie de casos en 33 pacientes con Neoplasia lobulillar – HLA y CLIS puro, excluyéndose aquellas asociadas con otras lesiones de alto riesgo, diagnosticados con biopsia core y su posterior correlación con cáncer al realizar una biopsia escisional.

En los pacientes estudiados se demostró la presencia de carcinoma infiltrante en 4/13 pacientes con CLIS (31%) y en 5/20 pacientes con HLA (25%), de estos últimos, 1 caso correspondió a un carcinoma infiltrante y 4 a CDIS. Conclusión. Pese a que se necesitan una mayor cantidad de estudios prospectivos y multicéntricos con más pacientes, la data de este estudio sugiere fuertemente la necesidad de una extirpación quirúrgica posterior al diagnostico de HLA y CLIS en Biopsia core.

25 Gilleard, 2008 Estudio de cohorte retrospectivo de 215 pacientes que evalúa el valor predictivo de recurrencia del índice de Van Nuys en CDIS tratado con cirugía conservadora. El trabajo pretende discriminar entre grupos de pacientes que se beneficiarían de radioterapia y las que no. Seguimiento de 8 años. Se realizó análisis univariado con diversos factores pronósticos incluyendo el índice de Van Nuys, y análisis multivariado de los componentes individuales del índice.

Tuvieron 19 recurrencias, 11 infiltrantes. Las pacientes con VNPI bajo, intermedio y alto presentaron recurrencia de 0; 21.5 y 32.1% (p=0.002) En este estudio la edad no fue un factor significativo por lo que el índice de VN modificado no fue un predictor de recurrencia. Conclusión: El índice de Van Nuys predice en forma estadísticamente significativa la recurrencia local Observación: 3 estudios prospectivos en fase III han apoyado el beneficio de la radioterapia en cirugía conservadora en CDIS Se requiere mayor seguimiento y un mayor volumen de pacientes para afirmar el beneficio de seleccionar pacientes que no se sometan a radioterapia

27 Habel, 2006 Estudio de casos y controles poblacional: 220 casos de pacientes con Cáncer precoz en 10 años y 570 controles. Se analizó la expresión de 16 genes relacionados al cáncer y 5 genes de referencia mediante la técnica de PCR en tiempo real. Basados en

El riesgo de muerte por cáncer de mama en paciente receptor de estrógenos positiva y tratadas con tamoxifeno a 10 años fue de 2,8; 10,7 y 15,5% para escore de recurrencias bajo intermedio y alto respectivamente. En las no tratadas con tamoxifeno fue de 6,2; 17,8 y 19,9% (P=0,003 y P=0,03) En ambos grupos aproximadamente el 50% de los pacientes tenían índice de recurrencia de bajo riesgo. Los resultados también fueron significativos en pacientes ER-.


39

la intensidad de expresión, se establecieron tres grupos de riesgo: Bajo: índice menor a 18, Intermedio: entre 18 y 30 y Alto riesgo mayor a 31 Se estimó la asociación entre el riesgo de muerte por cáncer de mama e índice de recurrencia, mediante análisis multivariado ajustando por tamaño y grado tumoral.

28 Harris, 2000 Revisión narrativa de literatura para establecer evidencia del conocimiento sobre patología bases moleculares en CDIS

- En autopsia el 25% de las mujeres presenta CDIS, según un estudio Danés - Sin tratamiento 7/10 pacientes desarrollaron un cáncer en un intervalo de 9.7 años. 6 fueron infiltrantes. Riesgo de recurrencia crudo estimado 39% (serie de CDIS de bajo grado diagnosticado entre 1940 y 1950, con 20 años de seguimiento). - Los sistemas de clasificación arquitectural más utilizados han sido los de Holland y el de Lagios. La reproducibilidad ha sido variable entre estudios dependiendo del tipo de clasificación utilizado. Un estudio en un amplio grupo de patólogos europeos en que se usó 5 sistemas de clasificación mostró un grado razonable de acuerdo de los observadores si se aplican criterios estandarizados. - En la clasificación de Silverstein en tres grupos a) bajo grado, b) bajo grado con necrosis y c) alto grado con o sin necrosis la recurrencia fue de 4, 11 y 26.5% respectivamente - El trabajo de Sloane del grupo europeo confirmó que una clasificación modificada en tres grados atendiendo a los dos parámetros más reproducibles (grado nuclear y necrosis) fue la más reproducible. - El consenso americano europeo definió que se debe consignar: el grado nuclear, necrosis, polaridad, patrón arquitectural, márgenes, tamaño, microcalcificaciones y correlación con la mamografía. - La observación inicial sugería que se trata de un grupo de entidades heterogéneas. Lo que se ha ido corroborando con los avances moleculares.- 60% de los CDIS son RE+. La tasa de proliferación de CDIS de alto grado es 10 veces mayor que la de los de bajo grado y RE+ en modelos experimentales.


40

- Se ha demostrado aneuploidia en 24,41 y 69% en CDIS de bajo, intermedio y alto grado. - Amplificación de HER2 se demuestra en 48% de CDIS vs. 21%CI. 60% si se trata de CDIS de tipo comedocarcinoma. - P53 se encuentra mutada en 33% de CDIS de alto grado. - Ciclina D1 se expresa en forma progresiva en lesiones proliferativas. Mama normal:12%, 25% HDU, 40% en HDA, 42% en CDIS de bajo gado y 48% en CDIS de alto grado - LOH en 11q13 en 35% de CDIS de alto grado y no en los de bajo grado. Conclusión: Los marcadores distinguen dos grupos biológicos de CDIS: por un lado los Comedocarcinomas 72% presentan baja expresión de RE, alto índice de proliferación, P53 mutado, sobrexpresión HER2. Por otra el 100% de los cribiformes y 97% de los micropapilares expresan RE, con bajo índice de proliferación, expresión de HER2 y P53 nativo. Los hallazgos moleculares se correlacionan con los sistemas de gradación disponibles. Observación: Es fundamental unificar criterios diagnósticos para mejorar la reproducibilidad

29 Harris, 2007 Recomendación ASCO 2007 para el uso de marcadores, basado en una revisión sistemática de la literatura y panel de expertos.

Datos insuficientes

Ca 15-3 ; Ca 27.29

Marcadores de proliferación.

P53

Catepsina D

Ciclina E

Análisis proteómico

No recomendable

CEA

Marcadores para micrometástasis en médula ósea

Células tumorales circulantes


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Pueden usarse

Uroquinasa activadora del plasminógeno

Se asocia a invasión, angiogénesis y metástasis.

Inhibidor 1 del activador del plaminógeno

Idem

Expresión génica mediante oncotype

Predice riesgo de recurrencia en pacientes RE + y ganglios negativos.

Expresión génica mediante mamaprint

Idem

Expresión génica mediante Rotterdam signature

Idem

Expresión génica mediante Breast cancer gene expression test

Idem

Deben usarse Receptores de estrógeno y progesterona

En cáncer invasor y metastásico

HER2 Para selección de pacientes para tto con trastuzumab

Conclusión: Se recomienda con nivel de evidencia I (en esta guía: ensayos aleatorizados individuales de alto poder diseñados específicamente


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para evaluar a utilidad del marcador, o meta-análisis de estudios bien diseñados) el uso de Receptores de Estrógenos, progesterona y Her2.Se han iniciado los estudios con estudio de expresión génica en material fijado y congelado.

30 Honrado, 2005 Revisión de expertos sobre evidencia morfológica asociada a cáncer hereditario

Alrededor del 25% de las familias de alto riesgo son portadores de mutaciones en los genes BRCA1 BRCA2. La Histopatología asociada a estos cánceres corresponde a BRCA1: más consistente, carcinoma de alto grado (66-84%). Tipo medular y RE negativo (90%). RP negativos 79% BRCA2: un mayor número de trabajos concluye no tener asociación a tipo morfológico particular. Otros mencionan carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomórfico. RE negativo 4.8 veces más que los esporádicos. RP negativo 60 a 40%. Conclusión: Pacientes portadoras de un carcinoma de alto grado, de tipo medular y RE y RP negativos tendrían mayor probabilidad de tener mutaciones de BRCA1 y aquellas con carcinoma tubular, lobulillar y lobulillar pleomórfico asociado a Receptores hormonales negativos mutaciones de BRCA2

32 Jacobs, 2003

Revisión narrativa de 78 artículos realizada por experto para describir el riesgo de carcinoma de las lesiones no-malignas diagnosticadas en biopsias percutáneas.

- Define el volumen de muestra obtenida según procedimiento (aguja 11, 14 en 18 y 37 milímetros respectivamente) - Falencias en procedimiento manual, automático y mammotome (MM) - % de resección completa de microcalcificaciones, 7%, 26%, 69% con pistola 14, MM-14, MM-11 respectivamente. - Ventaja del MM en posibilidad de marca postprocedimiento. - Necesidad de biopsia posterior, pistola 14,9%, MM-11 9% - Muestra insuficiente: MM-11/pistola14= 1.7% vs. 4.4% - Discrepancia mamográfica-patológica: MM-11/pistola14 =0.8% vs 3.4% Hiperplasia Ductal atípica (HDA) - RR 4-5 veces al de la población de referencia. - % de subdiagnóstico de malignidad de 44%, 39% y 19% en pistola14/MM14/MM11. - 33 -87% de subdiagnóstico. - Lieberman: subdiagnóstico 30% cuando el target eran microcalcificaciones vs 5% masa. - El riesgo es mayor a mayor número de focos en la biopsia. 36.2% global, dos o menos foco=0, 3 a 4 focos 50%, 86.7% con 4 o más focos. Neoplasia lobulillar:


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- Corresponde al 1.2% de las biopsias en 1315 casos. - Análisis de datos, 18.3% presentaron carcinoma infiltrante ductal o in situ, 22% CLIS, 7.9% HLA Neoplasias papilares: - El RR de pacientes con papilomas con atipia es 7.5 - Representan el 0.16 – 1.6% de las biopsias. - 30% de los papilomas con atipia operados presentaron CDIS y ninguno de los sin atipia (serie de Liberman de 1077 casos) - 13.7% presentaron HDA o CLIS Cicatriz radiada: RR=2; Tamaño promedio 4 milímetrios(mm) Incidencia: 0.1% 0.9% en 405 lesiones no palpables. - con CDIS 17.4%. - con CDIS o CI: 18.8% - Relación al tamaño. Si mayor de 6 mm=30%, 2.6% si menores Lesiones Fibroepiteliales: - La hiperplasia atípica intrafibroadenoma tiene menor riesgo e ipsilateral a diferencia de HDA. - Respecto al aumento de celularidad estromal hay pocos estudios de 7 a 9 casos. Lesiones Columnares: - Escasos trabajos especialmente resúmenes de congresos. - Serie de 23 casos 30% con CDIS en 4 y CI en 3 - Serie con 1 CDIS de 8 casos Lesiones tipo mucocele: - Representan dificultad para descartar carcinoma mucinoso Conclusiones: HDA: escisión en todo caso de Dg. De HDA en biopsia percutánea Neoplasia lobulillar constituye mayor riesgo de cáncer de mama, multicéntrico y bilateral no se recomienda biopsia escisional salvo: 1. Discordancia clínico-radiológica. 2. Coexistencia de otra lesión de riesgo. 3. Dificultad para distinguir de CDIS Neoplasias Papilares: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión papilar. Cicatriz radiada: Recomiendan biopsia quirúrgica en toda cicatriz radiada. Lesiones Columnares: Discutido si resecar toda lesión columnar atípica versus aquellas que presentan discordancia clínico-radiológica Lesiones Fibroepiteliales:


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Recomiendan biopsia quirúrgica en toda lesión fibroepitelial con proliferación estromal o atipia epitelial. Lesiones tipo mucocele: Recomiendan resecar lesiones que demuestran lagos de mucus en la percutánea.

33 Jirstrom, 2003

Estudio de cohorte retrospectivo y análisis de material de biopsia de pacientes con CDIS, tratadas con cirugía conservadora sin radioterapia, con seguimiento clínico. El objetivo fue comparar expresión de proteínas reguladoras del ciclo celular (PRCC) y riesgo de recurrencia local (RRL). Análisis multivariado (regresión de Cox)

- No se demostró asociación con el patrón de crecimiento y PRCC - Hubo 18% y 32% de recurrencia local en casos de alta expresión vs baja expresión Ciclina (NS) - No hubo diferencia en patrón no difuso con alta y baja expresión de Ciclina D1 respecto a RRL y PLE 11% y 12% p= 0.83. El grupo difuso comparando alta expresión y baja Ciclina D1 tuvo diferencia significativa en el PLE p=0.0007 -El grupo de baja expresión y Patrón difuso mostró el intervalo más corto libre de enfermedad y la mayor tasa de recurrencia 8/15 (53%) p=0.001 -Sólo el 52% de los casos con CDIS pudieron ser muestreados con microarray manual. Conclusión: - La expresión de Ciclina D1 se asocia inversamente al RRL y PLE en CDIS con patrón difuso. - Es posible realizar estudios de CDIS por microdisección mejorable si se usa equipos automáticos. Observación: Este trabajo es reproducible en nuestro medio y parece un buen potencial marcador independiente.

35 Karabakhtsian, 2007

Serie de casos retrospectivo entre los años 1999 a 2005.Se estudiaron 77 biopsias core con diagnostico de Neoplasia lobulillar (NL) sin lesiones nodulares o de alto riesgo asociadas que presentaban microcalcificaciones B4 en la mamografía.

En 8/77 pacientes (10%) con diagnóstico de NL en la biopsia core se les diagnostico un CDIS o carcinoma infiltrante posterior a la biopsia escisional desglosándose de la siguiente manera; HLA 4 /52 biopsias (8%); HLA y CLIS 1/9 (10%) ; CLIS puro 3 /16 (19 %). Aquellas lesiones asociadas a microcalcificaciones que tuvieron un “upstage” a un carcinoma, fueron 4 de 10 casos (40%) HLA�CDIS 1 caso HLA/CLIS�CL Infiltrante 1 caso CLIS �CDIS 2 casos. Conclusión: El diagnóstico de CLIS en la biopsia core tiene 3 veces más probabilidades de presentar un carcinoma que un diagnóstico de HLA .Un hallazgo de NL en una paciente con calcificaciones B4 se asocia a un riesgo de carcinoma entre 8 – 19 %.

40 Kuerer, 2009

Revisión por panel de expertos. No hay descripción explícita de los métodos.

CDIS representa 64.000 casos nuevos en USA, 20% de los casos - 15 – 50% de los casos progresan a CI sin tratamiento - El modelo de vías paralelas a partir de una célula progenitora representa mejor la conducta biológica del CDIS. (este modelo se reproduce al inyectar células de cáncer de mama a ratones)


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- El análisis génico del CDIS es casi idéntico al del componente infiltrante en un mismo caso. - Los mayores desafíos del patólogo es diagnosticar CDIS en biopsias de poco volumen y descartar la presencia de infiltración. Obtener muestras por microdisección para estudios de perfiles génicos. - Estudio de aspirado o fluido de pezón: tienen baja sensibilidad 8%, 17% respectivamente. La sensibilidad puede ser aumentada con estudios génicos. Un estudio de 7673 casos seguidos 20 años, con aspirado anormal presenta mayor riesgo de carcinoma mostrando utilidad de medios de estudio de pezón por ductoscopía. Inmunoterapia: -Vacuna anti HER2 ( 50% de reducción)

41 Liberman,1999 Serie de casos retrospectivo de 16 CLIS, identificadas de 1315 biopsias percutáneas consecutivas (1.2% de CLIS) y se analizan los hallazgos histológicos en una cirugía subsecuente.

De las 16 lesiones se operaron 14 en 13 mujeres. (En 2 se les realizo seguimiento solamente.)La cirugía dio como hallazgo un CDIS o Carcinoma infiltrante en 3/14 lesiones (21%).CLIS en 7/14 (50%), Hallazgos benignos en 4/14 (29%) CDIS + CLIS en 2/14 (14%), CLI infiltrante + CLIS en 1/14 (7%).En 5/14 (30%) de las lesiones, el CLIS se asoció a una lesión de alto riesgo (Cicatriz radiada o HDA) en una de estas la cirugía revelo un CDIS (20%). Conclusión. Se concluye que se debe realizar una cirugía cuando se encuentra CLIS en biopsia percutánea asociada a:

1. Lesiones de alto riesgo. 2. Discordancia imagenologico-histologico.

Presencia de características histológicas que se entrelazan con CDIS. 42 Livasy, 2006

Estudio retrospectivo de pruebas diagnósticas que identifica marcadores inmunohistoquímicos y morfológicos para identificar carcinoma basaloide en material fijado en formalina e incluido en parafina por medio de microarreglo de DNA. Panel inmunohistoquímico: actina músculo liso, p63, CD10, CK 8/18, CK 5/15, EGFR, RE, vimentina, RE y HER2

De la morfología, el tipo basaloide destaca: grado 3 de Bloom Richardson (p<0,0001), borde expansivo (p=0,0001), necrosis geográfica (p=0,0003) y la respuesta estromal linfocitaria (p=0,01) De la inmunohistoquímica, destaca: RE y HER2 negativos en el 100% de los casos, vimentina positivo 94% (p<0,0001); EGFR + en el 72% (p<0,0001), CK 8/18 + en el 83% y CK 5/6 + en el 61% (p=0,0001), con infrecuente expresión de marcadores mioepiteliales. Conclusión: estos hallazgos podrían ayudar a identificar este subtipo de carcinoma en especimenes clínicos.


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44 Longacre, 2006

Estudio colaborativo internacional para evaluar la reproducibilidad, puntos de discrepancia y estrategias de acuerdo en el DG, etapificación y gradación del CI de mama. 13 patólogos evaluaron 35 casos para establecer -DG primario y secundario -grado histológico -permeación linfática -bordes circunscritos -patrón sincicial -infiltrado linfoide

DG primario y secundario - Acuerdo IO: 35-95% K=0.3-1 - Acuerdo Dg. de tipo histológico específico Carcinoma tubular: 78.7 Carcinoma mucinoso: 96% Carcinoma Lobulillar: 78% La mayor discordancia en el Dg. ocurre en Carcinoma medular y metaplásico Grado de Nottingham (Elston): - Acuerdo: 61.4- 87.8% K= 0.5-07 Grado I: 75-100% (83.3) Grado II: 50-83% (64.6) Grado III: 79-100% (93.3) Permeación linfática: Acuerdo interobservador 90.9% Mayor acuerdo en permeación negativa que positiva, 91% vs 55% Bordes circunscritos: Acuerdo interobservador: 50.9% Acuerdo intraobservador: 75% Acuerdo ausencia: 92.6% Patrón sincicial: Acuerdo interobservador: 61.2 % Acuerdo intraobservador: 66.7% Acuerdo ausencia: 96.9% Infiltrado linfoide: Acuerdo Interobservador en índice de 4 opciones: 31.4- 58.3% K=0.2-0.4 Acuerdo IO en índice binario 73.8-80% K=0.6 Conclusiones: Se obtienen grados de acuerdo moderado a bueno en gradación de Nottingham, buenos en Dg. histológico. Especialmente para detectar canceres de alto grado. - Puntos de discordancia se establecen en grado nuclear en que patólogos inexpertos tienden a subvalorar. En el recuento de mitosis que varía según el procesamiento. La detección de cánceres de alto grado para orientar la detección de BRCA1 se favorece al consignar los dos tipos de cáncer más frecuentes, crecimiento expansivo y patrón sincicial. Observación: Es de utilidad implantar guías de criterios diagnósticos. Crear bases de consignación de datos más completas que las que se disponen


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47 Lyman, 2007

Estudio del impacto del análisis por RT PCR de 21 genes en la decisión del tratamiento en cáncer de mama precoz (RE +, axila sin metástasis). Aplicación de un modelo matemático para un análisis costo económico, en pacientes del estudio NSABP B14 y B20 calcularon el impacto sobre la calidad de vida (años de vida ajustados). Usando tamoxifeno solo, tamoxifeno/quimioterapia y terapia que correspondería según el grupo de riesgo génico

No hubo diferencias en la expectativa de vida a 10 años entre la terapia recibida según RS y la combinación quimioterapia-hormonoterapia. La ganancia en expectativa de vida con terapia elegida según RS fue de 2,2 años comparado a usar sólo tamoxifeno. Observación: El análisis génico permite seleccionar pacientes de mayor riesgo en estadios precoces favoreciendo la expectativa de vida La técnica está disponible solo en el extranjero.

48 Mariuzzi, 2002

Estudio descriptivo cuantitativo por morfometría de núcleos de diversas patologías mamarias. - Establecen una firma nuclear que caracteriza al núcleo normal y patológico (a partir de 93 parámetros, capturados en forma digital y analizados computacionalmente). De la diversidad morfológica infieren patrón de vías bimodal para el desarrollo de cáncer

Estudiaron un total de 9424 núcleos de 110 casos (38 normales, 41 CDIS, 31 Microinfiltrantes e infiltrantes) -Capturaron imágenes de 6Mpixeles. - Alrededor de la mitad de los CDIS de tipo comedo tenían mas de 3 desviaciones estándar de anormalidad nuclear, los restantes eran similares a los otros CDIS no comedo (avala patrón bimodal) - El patrón bimodal se expresa en hiperplasia vs hiperplasia florida. -La HDA presenta una firma con mayor anormalidad. Conclusiones: -En forma objetiva se puede diferenciar 2 grupos de transformación nuclear: a) normal-hiperplasia- HDA- CDIS tipo Comedo (lesiones de alto grado) b) normal- hiperplasia CDIS cribiforme y sólido- CI (lesiones de bajo grado) - Este modelo apoya la teoría de Ellis de las dos vías de progresión del cáncer. También explica la opción de no progresión en algunos casos por la no evolución de los clones celulares.

49 Martin, 2007

Revisión narrativa y recomendaciones. Temas no abordados en consenso nacional anterior: especial

Linfonodo Centinela : - Indicación en CDIS en casos seleccionados y en caso de mastectomía total. - tendría indicación en neoadyuvancia con tasas de falsos


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mención respecto al uso de linfonodo centinela. Criterios histológicos y pronóstico

negativos de hasta 10.7% y una sensibilidad de 84.8% Se definen Criterios morfológicos pronósticos en pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante: alto grado histológico y falla en la respuesta a quimioterapia, tamaño del residuo y multifocalidad, compromiso de linfonodos, permeación vascular linfática. (edad menor de 35, tamaño mayor de 5 son criterios clínicos). Marcadores pronósticos de aplicación clínica: Receptores hormonales, HER2, tipificación génica.

52 Middleton, 2003 Serie de casos de 2337 biopsias core y el hallazgo de CLIS, HLA y Neoplasia Lobulillar (NL) en estas.

Se encontraron 35 casos (1.5%) de CLIS (14), HLA (17), y NL (4). Un 34% (12) de estas lesiones se asoció a evidencia histológica de microcalcificaciones.En imágenes se detectaron 21 calcificaciones, 6 masas en la Ecografía y 8 densidades asimétricas y/o masas detectadas en la mamografía. En 49% (17) de los casos, se realizó extirpación quirúrgica posterior y en 6 casos diagnosticadas como CLIS en la biopsia core, la cirugía reveló carcinoma invasor. Todos estos pacientes presentaron masas en la Radiología. El factor predictivo más importante de carcinoma invasor fue la presencia de una masa. Conclusión. Basado en estos hallazgos recomendamos una biopsia escisional después de una biopsia core que informa CLIS, HLA o NL solo cuando esté asociada a una lesión sólida sincrónica.

55 Oratz, 2007

Evalúa el impacto del análisis génico con OncotypeDX* para establecer el índice de recurrencia (RS), en la toma de decisión en pacientes con cáncer de mama precoz. Análisis retrospectivo de 68 pacientes consecutivas RE + y axila negativa. Correlaciona el RS con la decisión del tratamiento adyuvante. Compara el tratamiento recomendado según el riesgo de recurrencia calculado a 10 años con el software Adjuvant online, compara el tratamiento que se daría conociendo el RS y el tratamiento finalmente recibido. *Genomic health

De 68 pacientes estudiadas 51% correspondió al grupo de bajo RS, 22% al intermedio y 27% al grupo de alto riesgo . - 47% tuvieron tumores menores de 1cm - Hubo diferencia significativa entre RS y tumores grado I y 3 y también entre grado 2 y 3 - Hubo débil correlación entre el RS con la edad y el tamaño tumoral. Modesta correlación entre RS y riesgo de recurrencia a 10 años 0.43% p=0.1 -En 14(21%) de las pacientes se cambió la decisión de tratamiento una vez conocido el RS. -A todas las pacientes con RS alto se les recomendó tratamiento con quimioterapia y hormonoterapia. (3 no lo recibieron posiblemente por decisión personal) En 17(27%) de las pacientes cambió el tratamiento recibido en forma efectiva.


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reference laboratory in Redwood city, California.

56 Paik, 2004

Estudio de cohorte prospectivo a partir de pacientes reclutados en ensayo NSABP B-14, para evaluar valor pronóstico de score de riesgo genético. Análisis multigénico por medio del chip Oncotype DX a pacientes con cáncer precoz para predecir recurrencia Oncotype DX (21 genes detectados por RT-PCR, aplicable bloques de parafina) 668 bloques del banco de tejidos de la NSABP trial B14. determinación del índice de riesgo de estos genes (RS) con un algoritmo matemático que las divide en bajo riesgo (51% de los casos), riesgo intermedio (22%) y alto riesgo (27%). determinación de la tasa de recurrencia a distancia a 10 años para cada uno de esos grupos. -análisis multivariable para la tasa de recurrencia a distancia, supervivencia global en relación al RS, edad, tamaño tumoral, estado de los receptores de estrógeno y progesterona, amplificación de ER2, grado tumoral.

La proporción de pacientes en el grupo de bajo riesgo libres de recurrencia a 10 años (93,2%) fue significativamente mayor a la proporción de pacientes de riesgo alto (69,5%), con p<0,001 La tasa de Kaplan Meier de recurrencia a distancia a 10 años en cada grupo fue 6,8%, 14,3% y 30,5% respectivamente. Diferencia significativa entre el grupo de bajo y alto riesgo (p<0,001) El RS tuvo un valor predictivo significativo para la recurrencia a distancia que fue independiente de la edad y del tamaño tumoral HR 2.81 (1.70-4.64) p<0,001 El RS se correlacionó también con la tasa de supervivencia global y libre de recurrencias (p<0,001). Conclusión: La estratificación de pacientes con cáncer precoz por grupos de riesgo mediante OncotypeDx es significativa para predecir el riesgo de recurrencia a distancia

58 Perou, 2000

Estudio descriptivo. Los autores caracterizan la variedad de expresión génica

- Dos muestras de un mismo tumor se asemejan más entre sí que a cualquier patrón de expresión génica. ( pre y post tratamiento o sus metástasis)


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de 65 piezas quirúrgicas de mama (42 individuos). Tipificados, 22 con doble muestra luego de tratamiento con doxorrubicina y 2 con metástasis linfática. Usaron progresivamente una selección de 8102, 1753 (22%) genes para clasificar los grupos. Construyeron el DNA a partir de RNA

- Obtuvieron dos grandes ramas Con expresión de RE/ sin expresión de RE. - De los RE- dos grupos los HER2+ y los de tipo basal - Los tumores expresan dos tipos de células, epiteliales de tipo luminal (CK 8/18+) y basales y/o mioepiteliales (CK5/6/17+) - Los genes de proliferación se correlacionaron con los índices mitóticos de los tumores - Incidencia tipo basal 15% Conclusión; Se describen 4 grupos de tumores de mama según su expresión génica: RE+ de Tipo Luminal, de tipo basal, HER2+, mama normal con su correlación fenotípica por inmunohistoquímica Observación: este es el estudio original que posteriormente genera nueva subclasificación en 5 grupos y el modelo seguramente explicará nuevas subdivisiones de firma genética

61 Ross, 2008

Revisión narrativa de literatura de nuevas técnicas disponibles y en estudio basadas en la expresión génica. - análisis de datos, utilidad como pronóstico y respuesta a tratamientos - validación por la comunidad y FDA - compara costos

Describe características mas comunes de los canceres descritos por la firma molecular de tipo luminal Ay B, tipo basal y HER2 positivos. Define al Carcinoma de tipo basal también llamado triple negativo como un cáncer RE, RPR y HER2 negativo, (1% de los casos de alto grado, expresan queratinas basales, EGFR y c-Kit y peor pronóstico -Test predictivos basados en RT-PCR multigenes (OncotypeDX®): Describe al examen de 21 genes en microarreglo que permite determinar el riesgo de recurrencia a 10 años de pacientes axila negativa RE positivos clasificándolos en 3 grupos RS bajo ≤ 17, 18-30 intermedio y >30 alto riesgo. Validado en el estudio NSABP-14 en 668 casos en que 6.8% de las RS bajo recurrieron versus 30.5% de las de alto RS. - Mammaprint®: Primer ensayo aprobado por FDA para pacientes mayores de 61 años RE positivo o negativo axila negativa. Debe realizarse en tejido fresco recolectado en una solución preservante de RNA. Evalúa 70 genes críticos en la proliferación, invasión, metástasis, integridad estromal y angiogénesis. TRANSBIG ha reconocido un grupo de bajo riesgo que presenta una probabilidad de estar libre de enfermedad a 5 años de >90%, Aquellas de alto riesgo una mayor tasa de metástasis. Conclusión: OncotypeDX® y Mammaprint® tendrían valor predictivo y pronóstico y de respuesta a tratamiento, han sido comercializados sin estudios prospectivos que lo validen, son los más aceptados y


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comercializados, sólo Mammaprint® ha sido aprobado en fases iniciales. ASCO ha recomendado el uso de oncotypeDX®, Mammaprint® se realiza en forma centralizada en Europa y se considera bajo investigación - faltan estudios prospectivos que los validen ( se esperan resultados para el 2013) Observación: Ninguna de estas técnicas se ha implementada en nuestro medio. Sin embargo el análisis puede ser realizado en algunos casos con material en bloques de parafina y también enviando material fresco.

65 Shin, 2002

Análisis de 20 casos de biopsia excisional de pacientes con diagnostico previo de HLA y CLIS realizado con biopsia por aguja

Las biopsias con aguja son el método de elección para las biopsias de lesiones no palpables, estas son poco invasivas pero la cantidad de tejido es escasa , puede estar disgregada o no ser representativa(1) En esta publicación se seleccionaron 20 casos no consecutivos de pacientes con HLA y CLIS diagnosticados por biopsia con aguja, que tuvieron biopsia escisional posteriormente.( 6 HLA y 14 CLIS )De los resultados de esta publicación se sugiere realizar biopsia escisional a los casos de CLIS diagnosticados por biopsia con aguja por la posibilidad de encontrar carcinoma intraductal y/o carcinoma invasor hasta en un 25% de los casos. Dado el escaso numero de casos de HLA analizados no se pueden desprender conclusiones, pero si la HLA se asocia a HDA si se recomienda realizar la biopsia escisional. Como situación aparte se menciona que la discordancia entre el hallazgo mamográfico y histológico es indicación de biopsia.

66 Sloane, 1998

Estudio transversal que evalúa reproducibilidad de 5 clasificaciones (comparando grado arquitectural, grado nuclear, necrosis, comedonecrosis) aplicadas a 33 casos de CDIS logrando sobre 500 categorizaciones por caso. La evaluación fue realizada por múltiples (23) observadores expertos. Estadística de Kappa.

La clasificación de Van Nuys que considera alto grado, bajo grado con necrosis y bajo grado sin necrosis, proporciona el mayor valor de K 046 Las otras clasificaciones varían entre 0.35 y 0.37 El peor acuerdo se logra en la constatación de comedonecrosis. 0.34. Conclusión: La mayor consistencia entre patólogos la otorga la clasificación en alto y bajo grado – con y sin necrosis

67 Sorlie, 2001

Estudio de cohorte que incluye análisis y diferenciación de grupos genéticos y evalúa su

La agrupación de características genéticas comunes diferenció al menos 5 grupos Luminal A-B y C, Tipo basal, HER2+, Tipo mama normal


52

asociación con SG y SLR. - Estudia 85 muestras de 84 individuos (ampliación de Perou, 2000) - Análisis con microarreglo con 1753 genes, protocolizado comparado con bases publicadas del genoma humano. - Análisis de supervivencia univariado de los 5 subgrupos genéticos, sobre 49 de los pacientes de la cohorte.

Estos grupos tienen supervivencia (p=0.01; análisis univariado) y propiedades intrínsecas características - Luminal: expresa RE+, en proporción diferente A, B y C - Los RE- incluyen los de tipo basal expresan TP53 y son de peor pronóstico y los HER2+ de pronostico intermedio. - Los Luminal C corresponden a un pequeño grupo que expresa HER2/CK9 y 10 y se comportan parecido a ese grupo. Este grupo después fue desconocido. Conclusión: El estudio de perfil genético permitiría reconocer grupos de tumores de clínica y pronóstico diferente.

74 Zagouri, 2007 Revisión no sistemática de la información sobre el rol de marcadores moleculares en cáncer de mama como factores pronóstico y terapéutico. -161 artículos No especifica métodos de búsqueda, ni criterios de selección o análisis crítico de los estudios.

HDA -RR= 4.4 de desarrollar CI , si se combina con historia familiar positiva RR=9.7 CDIS; -RR=8-10 - 50% de las pacientes desarrolla cáncer invasor. El tipo histológico es relevante pues el cáncer tipo comedo progresa más frecuentemente y más rápido a CI LN; - es un marcador de riesgo, 85% multicéntrico, 35% bilateral - HLA; RR=3 -CLIS; RR=7 El modelo histológico sostenido hasta hoy se basa en la demostración de desarrollo de CI en el sitio de la lesión precursora demostrada. Con un modelo tipo varias vías de desarrollo a modo de multipasos horizontal - Para CDIS el Indice Pronóstico de Van Nuys es el más ampliamente aceptado para predecir el riesgo de recurrencia post cirugía conservador. Este combina Tamaño, márgenes y clasificación patológica: grado nuclear-comedonecrosis Receptores de estrógenos: = La mama normal expresa RE+ en 7% de las células , las lesiones precursoras a medida que aumentan de riesgo aumentan la expresión de RE (especialmente alfa) y coexpresan Ki67 lo que en condiciones normales es excluyente - las lesiones precursoras con RE aumentado triplican el RR de CI Conclusión: RE alfa= agrava RR=3 HER2= agrava RR= NE


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P53= agrava RR= NE Ki67= agrava RR= NE Bcl2= agrava RR= NE VEGF= agrava RR= NE Ecadherina, TGF-beta, p27, 14-3-3 hipermetilación= agrava P16 y p21= controversial Los estudios moleculares apuntan a descubrir el riesgo individual del paciente no sólo el RR de las lesiones precursoras o preinvasoras.

76 Zavagno, 2005 Estudio retrospectivo 5 instituciones entre 1999 y 2004 de 102 pacientes con DCIS a los que se practicó Linfonodo centinela. Edad media de 59,4 años (37 a 85). - Tipo histológico: Comedo 41,2%, Cribiforme 15,7%, Sólido 16,7%, papilar 6,9%, micro-papilar 5,9% Comedo y sólido. -Grado tumoral: G1, 2 y 3 de 20,6%, 36,3% y 43,1% - Tamaño: 0-5mm 13,7%, 5-10mm 39,2%, 10-15 mm 18,6%, 15-20 mm 13,7%, 20-30mm 9,8% y sobre 30mm 2%. -Tipo cirugía: Mastectomía parcial versus total de 72,5% y 27,5%. De los 20/102 pacientes (19,6%) tenían Tu. palpable versus 82 (80.4%) no palpable.

De un total de 147 LC. de 102 pacientes, se identificó un GC único,2 y 3 en 61 (59,8%), 37 (36,3%) y 4 (3,9%) respectivamente. Se identificó un solo caso de LC positivo (0,98%), correspondiente a una micrometástasis de 0,6mm cuyo diagnóstico primario fue DCIS Micropapilar, G2 con un diámetro de 16mm Conclusión: Según estos resultados no se recomendaría realizar Biopsia de LC en forma rutinaria en los DCIS, salvo en casos con grandes CDIS, sólidos o comedocarcinomas difusos que van a ser mastectomizados. Se hace referencia a otros estudios que catalogan a pacientes como de alto riesgo a aquellos portadores de DCIS de gran tamaño, alto grado con necrosis y distorsión arquitectural Observación: La mayoría de los casos correspondía a lesiones muy pequeñas menores de 1 centímetro


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DIFERENCIAS ENTRE RIESGO DE CÁNCER FAMILIAR Y RIESGO DE CÁNCER HEREDITARIO


Descripción del Artículo

Resultados y Conclusiones

46 Lux, 2006

Revisión narrativa sobre cáncer de mama hereditario.

El cáncer de mama (CM) es el más frecuente en la mujer. El riesgo acumulado de CM es 2% a los 50 años y 10% a los 80. La historia familiar de CM o cáncer de ovario (CO) es un factor de riesgo muy importante. El 5 a 10% de los CM tienen origen hereditario, este aumenta a 25-40% en pacientes menores de 35 años. Este tipo de CM tiene además mayor riesgo de recidiva. Las mutaciones BRCA1/BRCA2 son responsables del 3-8% de todos los CM y de 15-20% de los casos con historia familiar. El riesgo de CM a los 70 años es 65% en mujeres con mutaciones BRCA1 y 45% en BRCA2. Mujeres con mutaciones BRCA desarrollan la enfermedad a menor edad que los cánceres esporádicos, 18% riesgo a los 39 años en mutación BRCA1 (15% en BRCA2) y 59% entre 40 y 49 años (34% en BRCA2). El 10% de las pacientes con CO tienen una predisposición genética. El 80% de las familias con historia de CO tienen mutación BRCA1 y un 15% el BRCA2. El BRCA 1 y 2 es un gen responsable sólo del 20% de los cánceres hereditarios, se han identificado otros genes que aumentan riesgo de CM, y aún el 54% de las CM hereditarios son causados por genes que aún no han sido identificados. Los tumores en mutaciones BRCA1 son histológicamente más agresivos, se observa mayor número de cánceres medulares, altos índices de proliferación, menor expresión de RE, RP y Cerb B2. Son importantes los programas que calculan el riesgo (modelos Gail, Claus, BRCAPRO, Tyrer-Cuzick,etc.) y ayudan a las pacientes en la decisión de realizar pruebas genéticas y las opciones clínicas. El seguimiento en pacientes de alto riesgo se recomienda a partir de los 25 años con examen clínico y ecografía mamaria, a partir de los 30 años agregar mamografía. Idealmente usar RNM. La mastectomía y ooforectomía profiláctica son las únicas opciones que han demostrado una reducción importante del riesgo, pero afectan la integridad física de las pacientes. Aunque el CM hereditario tiene diferentes características patológicas y las mutaciones BRCA son un factor independiente de mal pronóstico, actualmente no hay terapias especiales para estos casos. Es importante identificar y proporcionar asesoría genética a las pacientes de alto riesgo. Evaluar su riesgo individual, detección precoz, prevención, cirugía profiláctica y apoyo psicológico. Aunque el CM hereditario tiene diferentes características patológicas y las mutaciones BRCA son un factor independiente de mal pronóstico, actualmente no hay terapias especiales para estos casos.


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MODELOS MATEMÁTICOS QUE HAN DEMOSTRADO UTILIDAD EN LA CUANTIFICACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y QUE PARÁMETROS UTILIZAN



7 Bondy, 2006

Revisión del modelo de Gail en relación a la densidad mamaria. La densidad es un factor de riesgo y puede predecirse y puede ser modificable. Y es mas predictiva de riesgo que la historia familiar. El Gail como está ahora identifica subgrupos de alto riesgo que son elegibles para estudios de quimioprevención. El Gail es generalizado para todos los grupo étnicos aunque fue hecho solo para mujeres blancas. La densidad mamaria (registro radiológico) debe ser estandarizada antes que se pueda incluir o adaptar al Gail como un factor de riesgo clínicamente útil. Conclusión: La inclusión de la densidad mamaria en el modelo de Gail y otros factores modificables parecen promisorios pero aun no existe evidencia suficiente en torno a ellos.

12 Crispo, 2008 Estudio diseñado como Casos y Controles que muestra el impacto en el riesgo, calculado con el modelo de Gail original (que considera sólo familiares de primer grado), al agregar la historia familiar. Compara un grupo de 1207 mujeres sanas con un grupo de 558 mujeres con diagnóstico de Cáncer de Mama y mediante un cuestionario tipo divide la información obtenida en 4 grupos: • Mujeres que no reportan familiares con la Enfermedad • Mujeres que reportan al menos un familiar de primer grado • Mujeres que reportan al menos 1 familiar de segundo grado • Mujeres que reportan al menos un familiar de primer grado y

al menos un familiar de segundo grado El cuestionario además incluye las variables para calcular el riesgo según Gail. Utiliza el modelo de casos y controles para estimación de parámetros y validación cruzada. Para evaluar la capacidad de discriminación de los modelos se utilizó la concordancia estadística (c-statistic).

El OR de cáncer de mama para historia familiar ajustado por edad, edad de menarquia, edad al primer parto y biopsias previas de mama fue de 1.25 para un familiar de 1º grado, y de 4.41 para 2 o más. El OR para un familiar de 2º grado fue 2.39 (95% CI 1.61–3.55) y de 3.78 (95% CI 1.62–8.80) para dos o más. Para las combinaciones de 1º y 2º grado, el mayor riesgo fue para 4 o más (OR = 6.14, 95% CI 1.75–21.56). Los riesgos fueron similares en mujeres pre y postmenopáusicas. La capacidad de discriminación del modelo combinado fue ligeramente superior a la del modelo de Gail (c-statistic 0,55 vs. 0,57, p=0,03), que tiende a subestimar el valor del riesgo en mujeres con historia familiar extendida.

16 Decarli, 2006

Se realizó un nuevo modelo de predicción de riesgo de cáncer invasor utilizando como base el modelo de Gail. Se utilizaron para una población Italiana datos de un estudio caso-control desde Junio del 1991 hasta Abril del 2004 en seis áreas de Italia. Casos (n=2569) y control (n=2588).Mujeres entre 20 y 74 años , la

A pesar de que el modelo de Gail (GM)ha sido validado en poblaciones de USA, su aplicación en otras poblaciones es poco clara por la amplia variación en los rangos internacionales de ca de mama. Utilizando los datos enunciados anteriormente se desarrolló el modelo IT GM que usa los mismos factores de


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mediana 56 años . Sin historia previa de cáncer de mama. La otra base de datos fue un estudio de cohorte el Florence-Epic. Este se utilizó para validar los nuevos modelos de predicción de cáncer. Esta cohorte incluye mujeres entre 35 y 64 años. Esta mujeres fueron enroladas desde programas de tamizaje de cáncer de mama y cuello, como donantes de sangre y empleados de empresas públicas y privadas cuyo n fue 10.083.

riesgo que el Gail (GM).Para evaluar la calibración del modelo se compara la tasa de cáncer incidentales esperados (E)versus la tasa de cáncer incidentales observados (O).La tasa global E/O fue 0,96 (95% [IC] = 0,84 a 1,11) y 0,93 (95% IC) = 0,81 a 1,08) para el IT-GM y el GM, respectivamente .El IT-GM fue mejor calibrado que el GM en las mujeres menores de 50 años, pero el GM fue mejor calibrado cuando se consideraba la edad del primer parto. La concordancia estadística fue aproximadamente del 59% para ambos modelos, con un 95% de IC indicando que la aplicación de ambos modelos es mejor que el azar (concordancia estadística del 50%). Conclusiones No hubo evidencia estadísticamente significativa de falta de calibración global en ambos modelos y tienen una precisión discriminatoria equivalente. La buena realización del IT-GM cuando fue aplicado a la cohorte Florence –EPIC que era una base de calibración independiente, indica que el modelo de GaiL puede ser mejorado para el uso de poblaciones distintas a la de USA. (Razón E/O: Nº de casos esperados/Nº casos observados).

26 Gomez, 2006 Revisión de la literatura disponible con relación a los factores de riesgo de cáncer de mama, su identificación, y su clasificación. Analiza también los diferentes modelos matemáticos para objetivar el riesgo: -Modelo de Gail -Modelo Gail modificado por Costantino -Modelo de Claus -Programas computacionales como BRACA-PRO, CANCER_GENE que permite construir un Pedigrí. - Otros modelos como Myriad, Couch, etc.

La objetivación del riesgo según modelos matemáticos se revisa según cada modelo con énfasis en las fortalezas y debilidades de cada método. Se concluye que es fundamental combinar los diferentes modelos para la mejor cuantificación del riesgo.

31 Jacobi, 2008

Estudio de simulación. Basado en una selección de siete modelos predictivos (Gail-2, Claus Model, Claus Tables, BOADICEA, Jonker Model, Claus-Extended Formula, and Tyrer–Cuzick), este trabajo intenta determinar cual es el más adecuado para su uso en la clínica (recomendaciones). Para esto crea dos pacientes hipotéticas, ambas con la misma edad y características generales, una (A) consulta por su riesgo sólo aportando su historia familiar, la otra (B) aporta además factores de riesgo personales. En relación a la historia familiar de ambas pacientes se crea 6 distintos pedigrí que incluyen 2 generaciones que presentan o no cáncer de mama, incluye también un pedigrí con

Expone los resultados para cada uno de los pedigrí de cada paciente por cada uno de los métodos. En resumen para ambas pacientes cuando no existen antecedentes familiares significativos el riesgo es bajo, pero variable entre los métodos. El riesgo aumenta a medida que los antecedentes familiares son de mayor significancia (familiares de primera y segunda línea con antecedentes de cáncer de mama). La estimación de LTR es mayor al comparar ambas pacientes al agregar antecedentes personales, aunque la diferencia para la mayoría de los pedigrí no es significativa, sin embargo la variabilidad persiste lo que no permite una recomendación


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cáncer de ovario. Con estos antecedentes se aplica los 7 métodos para las distintas situaciones en cada paciente logrando un riesgo a lo largo de la vida (LTR) muy variable entre los modelos, esto hace, por lo tanto, que las recomendaciones para cada situación sean variables

unificada. Concluye que los métodos mas antiguos (Gail-2 model, Claus model, Claus tables) subestiman el riesgo ya que basan el cálculo en valores de incidencia no actualizados a diferencia de los mas nuevos, además menciona que al añadir antecedentes personales al cálculo, el riesgo obtenido es mas exacto. Recomienda finalmente el uso en la clínica de los siguientes métodos: Tyrer-Cuzick Model y BOADICEA Model.

CLASIFICACIÓN DE FACTORES DE RIESGO DE CÁNCER DE MAMA SEGÚN SU MAGNITUD


Descripción Resultados y conclusions

64 Schwartz, 2008

Conferencia de consenso de 30 expertos realizada en Philadelphia en Abril 2007 para discutir los factores de riesgo de cáncer de mama, su clasificación y las recomendaciones de manejo. No se detallan métodos ni referencias.

-Se definen los factores de riesgo de cáncer de mama. Se clasifican en factores mayores y menores asignándoles el Riesgo Relativo Mayores: (RR > 2) Portadores de mutaciones de alta penetrancia (BRCA1 y 2; otras mutaciones); -Historia familiar. Familiares de 1° grado con cáncer bilateral o cáncer antes de los 50 Años sin mutaciones demostradas -Radioterapia de tórax antes de los 30 años de edad -Antecedentes de Hiperplasias atípicas, Carcinoma lobulillar in situ, Cicatriz radiada -Antecedente personal de cáncer de mama Densidad mamaria aumentada (controversial) Menores: (RR < 2) Edad (>60 años), raza, historia familiar en parientes >60 años, factores reproductivos (menarca precoz, menopausia tardía, 1° parto después de 35 años), enfermedad mamaria benigna proliferativa. Sobrepeso después de menopausia, ingesta crónica de alcohol, algunas terapias de reemplazo en la menopausia, nivel socioeconómico elevado. Las mujeres se clasifican en 4 categorías según nivel de riesgo: 1- Riesgo similar a la población general 2- Moderado aumento de riesgo cuyo RR es <5. Uno o más de: Nulípara o 1er hijo después de 35 a. Lactancia (no vs cualquiera) Menarquia temprana (antes de 12 años) Menopausia tardía (después de 55 a.) Historia de HRT use (controversial)


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Obesidad, Sedentarismo Cáncer de mama en pariente de 2º o 3º grado Historia tabaquismo prolongado Consumo prolongado alcohol (>1-2 oz día) Nivel socioeconómico alto Deficiencia Vitamina D 3- Alto riego con RR entre 5.0 y 10.0 Diagnóstico de ADH, LDH o LCIS Cáncer mama u ovario previo Historia Cáncer de mama en múltiples parientes pero sin mutación BRCA 1 o 2 4- Altísimo riesgo que incluye las portadoras de mutaciones de alta penetrancia y la irradiación de tórax antes de los 30 años -Se analizan las mutaciones de alta penetrancia y se establecen las recomendaciones para la realización de pruebas genéticas con sus fortalezas y debilidades -Se establecen las recomendaciones de manejo clínico, imagenológico y de laboratorio para cada grupo de riesgo. Se discuten para cada indicación los beneficios y barreras. Grupo 1. Se sugiere tamizaje anual habitual Grupo 2 Se recomienda control similar. No existe evidencia para quimioprevención y no hay inconveniente de TRH pero con la menor dosis posible y durante el menor tiempo posible Grupo 3. Se recomienda control semestral con mamografía anual. Es posible la quimioprevención con tamoxifeno o raloxifeno. No se recomienda la cirugía de reducción de riesgo Grupo4. La recomendación es seguimiento estricto semestral con mamografía anual y Resonancia magnética también anual pero alternadas en 6 meses. Es controversial el uso de tamoxifeno. Es atendible la cirugía de reducción de riesgo aunque no es una recomendación usual -Se discute en detalle el manejo de las portadoras de mutaciones de alta penetrancia como también el uso de TRH en aquellas que se someten a cirugía de reducción de riesgo


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ESTRATEGIAS DE VIGILANCIA Y SEGUIMIENTO



4 Berg, 2009

Artículo de revisión de la evaluación de riesgo en cáncer mamario y guías de tamizaje actuales. Indicaciones de complemento adicional a la mamografía por RNM o ultrasonido. Rol de las técnicas emergentes (Tomosíntesis, cintimamografía, PEM, termografía, TAC).

Resultados: La mamografía continua siendo la base del tamizaje de cáncer de mama, ésta debe realizarse en forma digital cuando sea posible en mujeres con mamas densas. Basado en la evidencia disponible actualmente, el inicio de la mamografía anual de tamizaje se recomienda a los 40 años o en pacientes mas jóvenes en los siguientes casos: • En parientes de primer grado de mujeres con cáncer de

mama, anual y 10 años antes de la edad de presentación del cáncer en el familiar, pero no antes de los 30 años, a menos que se conozca o sospeche una mutación BRCA.

• Anual luego del diagnóstico personal de cáncer de mama. • Anual luego de biopsia con neoplasia lobular intraepitelial

(HLA, CLIS) o ADH. • 6 a 12 meses después de finalizada la radioterapia en el

caso de tratamiento conservador, luego cada 6 a 12 meses por 2 años y luego anual.

• En mujeres con mutación o sospecha BRCA 1 desde los 20-25 años.

• En mujeres con mutación o sospecha BRCA2, desde los 25- 30 años.

• En mujeres con irradiación de tórax y/o mediastino mayor o igual a 20 Gy, después de 8 años finalizada la radioterapia o desde los 25 años.

• El término del tamizaje debiera ser hasta que haya una razonable expectativa de vida de por lo menos 5 a 7 años, siempre que se realice tratamiento en caso de diagnóstico (hasta los 90 años dada la expectativa de vida actual a esa edad de 6.8 años).

La mamografía convencional ha demostrado en grandes estudios randomizados que disminuye la mortalidad. Hasta la fecha no hay datos de otras técnicas de examen mamario que disminuyan la mortalidad. La mamografía digital tiene igual o mayor detección de cáncer que la técnica convencional, especialmente ha demostrado mayor sensibilidad en mujeres con mamas densas, pre-menopaúsicas y menores de 50 años. La Sociedad Americana de Cáncer(ACS) recomienda complementar el


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tamizaje mamográfico con resonancia en los siguientes grupos (guías de screening 2007): • Antecedente de mutación BRCA 1 y 2. • Paciente sin estudio genético con pariente de primer grado

con mutación BRCA. • Pacientes con antecedente de riesgo de desarrollar cáncer

de mama en un 20% o mayor según modelos de BRCAPRO, Tyrer-Cuzick o BOADICEA.

• Basado en consenso mujeres con otros síndromes genéticos que confieren alto riesgo como Li-Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba, y sus parientes de primer grado.

• Mujeres con historia de radiación torácica entre los 10 y 30 años.

• En mujeres con riesgo intermedio que incluye: historia personal de cáncer, CLIS, HDA, HLA, mamas densas y riesgo durante la vide de 15 a 20%, la Sociedad Americana de Cáncer indica que aún es insuficiente la evidencia a favor o en contra de usar RNM. Mientras más baja es la prevalencia de cáncer, menor la costo-efectividad y mayor la tasa de falsos positivos, lo que hace problemático el uso de resonancia en estas pacientes.

La RNM no ha demostrado disminuir las tasas de mortalidad, sí aumenta la detección de cáncer sin compromiso nodal y aumenta la sensibilidad en conjunto con la mamografía a un 92.7%. El ultrasonido tiene ventajas sobre la RNM; es bien tolerado, ampliamente disponible y relativamente barato. La sensibilidad es de 52% con mamografía+US. Actualmente el tamizaje con US debe considerarse en las siguientes pacientes: • Mujeres con muy alto riesgo que no toleren la

RNM(claustrofobia, clips aneurismales, marcapasos, implantes metálicos, disfunción renal).

• Mujeres con riesgo intermedio con mamas densas. • Todas las mujeres con mamas densas. Conclusión: La mamografía continúa siendo la base del tamizaje de cáncer de mama. La técnica digital se recomienda cuando sea posible en mamas densas. La RNM complementaria está indicada en mujeres de alto riesgo, especialmente si tienen mamas densas, aunque se necesita mayor validación de resultados. Mujeres con riesgo intermedio con mamas densas, especialmente con otro factor de riesgo y mujeres de alto riesgo


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que no toleren la resonancia, se recomienda como opción el uso de ultrasonido, realizado por personal calificado. Las técnicas emergentes aún no están validadas como tamizaje. El tamizaje mamográfico, con o sin ultrasonido y examen clínico, no es suficiente para el diagnóstico precoz de Cáncer de mama hereditario. La RNM debe formar parte integral de los protocolos de vigilancia, ya que la sensibilidad aumenta en forma sustancial. Esto debido a que se trata en su mayoría de mamas densas y lesiones con hallazgos morfológicos atípicos indicativos de benignidad por mamografía y ultrasonido. La tasa de cáncer de intervalo con mamografía es alta, entre 36 y 56%. Aún no existen estudios randomizados que determinen el impacto del tamizaje con RNM en las tasas de morbilidad y mortalidad. La mayoría de los protocolos recomienda comenzar a los 30 años, o 5 años antes de la edad de presentación del cáncer en la familia, no antes de los 25 años, anual en el caso de mamografía y RNM, y cada 6 meses con ultrasonido.

8 Brekelmans, 2001

Estudio de cohorte con seguimiento combinado (retrospectivo y prospectivo) de un total de 1198 pacientes: 449 con riesgo moderado, 621 de alto riesgo y 128 con mutaciones BRCA 1y2. Se realizó tamizaje anual mamográfico y examen clínico cada 6 meses. Se analizan tasas de detección y otros parámetros para el total y por edad.

Resultados: con un seguimiento de 3 años, se detectó 35 casos de cáncer. La tasa promedio de detección fue de 9.7 por1000, siendo de 3.3, 8.4 y 33 por mil, para mujeres de riesgo moderado, alto y mutaciones BRCA. El ratio entre casos observados versus casos esperados de cáncer de mama en una población de riesgo promedio y de comparable edad fue de 2.7, 7.0 y 23.7, respectivamente. La negatividad nodal fue de 65%, 34% de los tumores primarios fueron menores de 1 cm. y la sensibilidad fue de 74%. Los resultados en relación a estadio tumoral y sensibilidad fue menos favorable para las mutaciones BRCA 1 y2 y mujeres menores de 40 años. Conclusiones: en las pacientes con mutaciones BRCA 1 y2, se encontró las más altas tasas de detección y del ratio observado-esperado y la menor sensibilidad, con un estadio tumoral desfavorable al momento del diagnóstico. En este grupo, especialmente en menores de 40 años, se sugiere un control más intenso. La mamografía y el examen clínico parecen insuficientes en la prevención de mortalidad por cáncer. La RNM podría ofrecer nuevas perspectivas.

17 Dershaw, 2000

Se describe recomendaciones para inicio de control mamográfico en pacientes con alto riesgo.

Se define alto riesgo como antecedente personal de cáncer de mama, radiación mamaria por otra enfermedad como linfoma de Hodgkin, antecedente fuerte de historia familiar, mutación genetica BRCA 1 y 2, biopsia con hallazgo de


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hiperplasia ductal atípica y carcinoma lobulillar in situ. Pacientes con antecedente personal de cáncer mamario se recomienda control mamográfico anual , independiente de la edad. BRCA 1 y 2 positivo, comienzo del control 10 años antes que el familiar más joven con un tope de 25 años. Pacientes irradiadas por hodgkin, realizar mamografía 8 años después de la exposición a la radiación. Hallazgo de carcinoma Lobulillar in situ e hiperplasia ductal atípica, control anual después de la biopsia. Hallazgo de hiperplasia Lobulillar atípica control anual con mamografía si existe además historia familiar. Ya que en caso de cicatriz radiada el 97% de los cánceres se desarrollan en mayores de 45 años, no se necesita control en menores de 40 años.

19 Dershaw, 1992

Serie de casos. Estudio retrospectivo de 27 pacientes. Con antecedente de radiación por tratamiento de linfoma Hodgkin que desarrollaron cáncer de mama.

Del total de 27 pacientes se encontraron 29 cánceres, la edad varió entre 33 a 75 años, la mayoría eran jóvenes, 35% son menores de 45 años y 31% menores de 40 años. El tiempo de desarrollo del cáncer fue de 8 a 34 años con un promedio de 18 años. La mamografía demostró el 90% de los canceres. Conclusiones: mujeres previamente tratadas por Hodgkin tienen mayor riesgo de desarrollo de cáncer de mama, el cual puede ser bilateral y a temprana edad. El tamizaje mamográfico es un importante componente en el seguimiento de la población. Se recomienda comenzar tamizaje 8 años después de la exposición, en el caso de adolescentes o en los 20s debe ser antes de los 35 años.

39 Komenaka, 2004

Serie de casos retrospectiva de 22 pacientes con mutaciones BRCA, 13 de ellos elige tamizaje imagenológico. Se determina cáncer de intervalo.

De los 13 pacientes, 6 (46%) desarrolló cáncer de intervalo, con un 67% del tipo invasor. De éstos, un 75% con compromiso nodal. Se detectó en un promedio de 5 meses luego de la mamografía anual normal. Esto sugiere que la mamografía anual de tamizaje puede ser inadecuada en la pesquisa de cáncer hereditario. Se recomienda intervalos más cortos de tamizaje y agregar otras modalidades de imágenes: US y /o RNM.

54 O’Driscoll, 2001

Serie de casos. Estudio en 149 pacientes con riesgo moderado (3 veces más riesgo que la población general). Se realiza tamizaje en mamografía y ultrasonido en forma ciega. Se estudia la tasa de biopsia (realizada sólo en lesiones sólidas al US).

148 de las MX fueron normales. En la medida que mejora la tecnología, ha aumentado la tasa de detección de cáncer por ultrasonido, oculto al examen clínico y mamografía. Se realizó biopsia a 6.7% de los pacientes. El valor predictivo positivo para biopsia fue de 10%. El seguimiento promedio


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de 13.7 meses. Hubo un cáncer de intervalo. Conclusión : la muestra fue pequeña, el seguimiento corto y la mayoría de los exámenes realizados por un solo radiólogo. El tamizaje con US en pacientes de moderado riesgo para cáncer de mama tiene una aceptable tasa de biopsia. El tamizaje con mamografía más ultrasonido en pacientes de alto riesgo puede ser beneficioso. Se necesita un estudio clínico randomizado.

72 Warner, 2008

Revisión sistemática de estudios de pruebas diagnósticas (tamizaje). Incluye metánalisis de 11 estudios prospectivos no randomizados en que se realizó tamizaje con mamografía más RNM, con o sin ultrasonido y examen clínico, en pacientes de alto riesgo. Éstas incluyen mutaciones BRCA1 o2 u otro gen asociado con cáncer hereditario, familiar de primer grado de una paciente testeada para mutación, historia familiar consistente con cáncer hereditario, biopsia previa con CLIS o atipia y radioterapia de tórax antes de los 30 años y hasta 8 años antes. El promedio de pacientes en cada estudio es de 19.8, con un rango 1-45. Se determina sensibilidad, especificidad, odds ratio diagnóstica(ORD), cocientes de probabilidad positiva y negativa(Likelihood ratio, LR) y probability post test)

La sensibilidad de la mamografía es de 25 a 59% y combinada con RNM es de 80-100%. La especificidad es mayor en la mamografía que en la RNM en todos los estudios excepto en el de Kuhl et al, y combinadas es del 73 a 93%. Al usar el criterio BIRADS 4 o5 como positivo, la combinación de ambos exámenes se asocia al más alto ORD(124.8), comparado con 45.9 al usar BIRADS 3 o más. Al usar criterio BIRADS 4 o 5 como positivo y una probabilidad de enfermedad pre test de 2%, el LR negativo de la mamografía más RNM es de 0.14 y el de mamografía sola es de 0.7. La probabilidad luego de un examen negativo es de 0.3% para ambos exámenes combinados y de 1.4% para la mamografía sola. El LR positivo y la probabilidad luego de un resultado positivo para mamografía más RNM es de 16.4 y 25% comparados con 24.8 y 33.6% para mamografía sola.( chi cuadrado, p menor 0.10) Conclusión: Los estudios son heterogéneos en términos de población, bajo tamaño muestral, número de exámenes de tamizaje, y experiencia del centro. El tamizaje anual con mamografía y RNM usando el criterio BIRADS 4 o 5 como positivo, es el modo más preciso de realizar tamizaje en mujeres con predisposición genética o fuerte historia familiar de cáncer de mama.


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¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LA RESONANCIA MAGNÉTICA MAMARIA (RM) EN LA VIGILANCIA DE MUJERES DE ALTO RIESGO?



4 Berg, 2009 Revisión de la evaluación de riesgo para cáncer de mama y la racionalidad de las guías de tamizaje actuales, incluyendo métodos adicionales a la MX, como RM y US.

Cuándo empezar el tamizaje Mx: - A los 40 años o antes en - 10 años antes de la edad de presentación del cáncer en pariente

en 1er grado, no antes de los 30 a menos que sea portador de BRCA.

- Después del diagnóstico de cáncer de mama. - 6-12 meses después de la radioterapia si hubo mastectomía

parcial, después cada 6-12 meses por 1 o 2 años, después anualmente.

- Después de biopsia mamaria con neoplasia intraepitelial lobulillar o HDA.

- Desde los 25 a 30 años si se conoce o sospecha portador BRCA2. - Desde los 20 a 25 años si se conoce o sospecha portador BRCA1. - 8 años después de radioterapia a tórax y/o mediastino o a los 25

años. Cuando terminar el screening Mx: - Hasta los 90 años si la mujer está sana. Como hacer el tamizaje: Mamografía convencional o digital, esta última cuando sea posible es mejor que la convencional en mujeres con mamas densas. Suplementario con RM: A pesar de que no hay datos de ningún método complementario que disminuya la mortalidad, en los estudios controlados randomizados de tamizaje Mx, las tasas de reducción de mortalidad del tamizaje es paralelo a las tasas de reducción en cánceres con linfonodos positivos. Por lo que se asume que otras técnicas que encuentran cánceres con linfonodos negativos también reducirían la mortalidad. En 9 series de tamizaje con Mx y RM en 4.485 mujeres de muy alto riesgo, sólo 36% de los cánceres fueron identificados en Mx y la RM detectó un 56% de cánceres adicionales, con una sensibilidad total de 92,7%. La mayoría de los cánceres fueron linfonodos negativos. La ASCO recomienda RM en: -portadoras BRCA y parientes en primer grado no estudiadas. -Riesgo de 20% o más de cáncer de mama durante la vida. Las


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pacientes con más de 20% de riesgo serían aprox. un 0,43%. Habría un 2% de mujeres que estarían en riesgo de ser portadoras BRCA pero no caen en riesgo > de 20%.-Sdme. De Li- Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba y parientes en 1er grado. (por consenso) Peutz- Jeghers y Sdme de cáncer gástrico difuso hereditario también son de alto riesgo, pero no incluidos en ASCO -Mujeres irradiadas al tórax entre los 10 y 30 años. El riesgo de vida disminuye a medida que la edad de la paciente aumenta, por lo que puede no ser el más apropiado. Uno mejor podría ser el riesgo a 10 años, ya que es una franja de tiempo razonable para ver los beneficios del tamizaje. 5 % de riesgo a 10 años puede ser apropiado. El costo-efectividad depende de la incidencia de cáncer de mama. La presencia de tejido denso reduce la sensibilidad mamográfica y entonces incrementa el costo-efectividad de la RM. Ver estudio de Plevritis. También depende de la tolerabilidad del examen. Dado que el tamizaje de RM y MX pueden ser complementarios lo ideal es hacer ambos exámenes juntos. Mujeres con riesgo intermedio: -Historia personal de cáncer de mama -CLIS, HDA, HLA -Mamas densas -Historia familiar intermedia (riesgo de 15-20%) ASCO evidencia a favor o en contra de tamizaje con RM es insuficiente. Suplementario con ecografía: (en orden decreciente de importancia)-Muy alto riesgo que no toleren RM -Riesgo intermedio (historia personal de cáncer de mama, CLIS o HA previo, historia familiar intermedia) con mamas densas -Mamas densas No hay datos que sustenten tamizaje suplementario en pacientes con riesgo promedio y con mamas que no sean densas (riesgo < de 15%). Nuevas tecnologías: No hay datos que sustentes su uso para tamizaje.

45 Lord, 2007

Revisión sistemática basada en búsqueda bibliográfica de evidencia a Marzo de 2007 que establezca la exactitud incremental de RM en mujeres jóvenes de alto riesgo y compare características pronósticas de los cánceres detectados al agregar RM v/s los detectados sólo con los métodos convencionales (Mx c/s US y/o EF)

Fuerte evidencia que el adicionar RM a técnicas convencionales ofrece una estrategia altamente sensible para detección de cáncer en mujeres jóvenes de alto riesgo. Evidencia menos segura que esta estrategia aumente falsos positivos (se aumentaría entre 2 a 3 veces el número de biopsias con resultado benigno) Combinación Mx + RM reporta sensibilidades de 93-100%. Mx, US y RM pueden detectar canceres no visibles con los otros exámenes, por lo que combinar los 3 daría la sensibilidad óptima. Los estudios con sensibilidad cercana a 100% tienen corto seguimiento. Especificidad varía según parámetro


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utilizado para clasificar el examen como positivo, es más alta si sólo se considera + BIRADS 4 y 5. No hay evidencia si el uso de RM aumente la supervivencia o mejore el pronóstico. Limitaciones: Pocos estudios catalogados elegibles (5) Definición de “alto riesgo” no uniforme en todos los artículos

59 Plevitris, 2006

Evaluación de costo efectividad de tamizaje de pacientes BRCA 1/2 con RM. Se desarrolla en base a un modelo computacional. Analiza c/e de no tamizaje, mamografía sola y mamografía+RM en diferentes grupos etarios y en distintas frecuencias de aplicación. En EE UU, California. Evalúa costo por QALY (año de vida ajustado por calidad)

El tamizaje de pacientes BRCA1/2 puede ser costo efectivo en grupos etarios seleccionados (35-54) aunque aumenta los costos y el numero de falsos + Rol de RM es mejor en BRCA1 ya que tienen más probabilidad de desarrollar cáncer. En edades menores (25-34) no es c/e por menor incidencia de cáncer y en >de 55 por detrimento en calidad de vida y > probabilidad de muerte por otra causa. En grupo 35-54 a el tamizaje anual es recomendado para BRCA1 y bianual para BRCA2 Limitaciones: Estudio c/e aplicable en lugar de realización Modelo teórico basado en datos de literatura. Se asume que sensibilidad de mamografía en BRCA aumenta en >55 igual que en la población general. Basado en mamografía análoga (digital es mejor en mamas densas, pero más cara) No considera pacientes sometidas a mastectomía profiláctica ni quimioprevención. No se separa en el análisis CDIS de CDI (sobrediagnóstico)

62 Saslow, 2007

Guía Clínica de panel de expertos acerca de tamizaje con RM como complemento de Mamografía.

Recomendaciones: RM anual (Basada en evidencia*) -Mutaciones BRCA -Pariente de primer grado con BRCA, pero no examinada -Riesgo en la vida ≥20-25% según BBRCAPRO u otro modelo basado fuertemente en historia Familiar. RM anual (basada en opinión de consenso de expertos) -Radiación de tórax entre los 10 y 30 años de edad -Sindrome Li-Fraumeni y sus familiares de primer grado -Sindromes de Cowden y Bannayan-Riley-Ruvalcaba y parientes de primer grado Evidencia insuficiente a favor o en contra de RM como tamizaje -Riesgo en la vida <15-20% según BBRCAPRO u otro modelo basado fuertemente en historia familiar -Carcinoma lobulillar in situ o hiperplasia lobulillar in situ -Hiperplasia ductal atípica -Mamas heterogénea o extremadamente densas en mamografía -Mujeres con antecedente personal de cáncer incluyendo carcinoma ductal in


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situ Recomendación en contra de RM como tamizaje (basada en opinión de consenso de expertos) -Mujeres con riesgo en la vida <15%

63 Schrading, 2008

Serie de casos prospectiva 10 años de duración Hallazgos de imágenes (Mx, US, RM) de cánceres intraductales e invasores en pacientes con alto riesgo genético-familiar, divididas según distintos grados de riesgo y presencia de mutaciones BRCA1 y 2.

76 cánceres en 68 mujeres, 64 de ellos CDI y 12 CDIS Cáncer ductal invasor Mx: fue + en 58% de CDI (B3-4-5) (19 masa, 12 micro, 6 distorsión) 4 cánceres ( 6% de 64) con morfología tipo fibrodenoma. Densidad de mama se distribuyó igual entre falsos- y verdaderos+ US: + en 62% casos (B3-4-5) de ellos 14 con apariencia tipo fibroadenoma (4 de ellos anecoicos, dd quiste) RM:+ en 98% 50 masa, 13 no masa 15 cánceres con morfología benigna, sin septos, pero cinética sospechosa y 12 con cinética benigna pero morfología sospechosa. Cáncer Ductal In Situ: Mx: 8 de 12 normal y 4 micc (100%) US: normal en todos RM: 11 de 12 impregnación no masa asimétrica, 7 de ellos cinética no sospechosa. Ubicación CSE 52%, CSI 13%,CIE 9%, CII 4%, RA 7%. 56% en región posterior (40 de 42 de ellos prepectoral) Fenotipos según categoría de riesgo: de 64 cánceres infiltrantes 12 (80%) ocurrieron en mujeres de alto riesgo y portadoras de mutación BRCA1. En estas mujeres 67% (32 de 48) de todos los cánceres tuvieron localización posterior (inmediatamente prepectoral). Ninguno de los restantes cánceres infiltrantes asociados a BRCA1 exhibieron calcificaciones. En 28 canceres en portadoras de BRCA2 o riesgo moderado, los patrones de imágenes fueron equivalentes a los reportados en los cánceres esporádicos. El estadio y tipo histológico no varió significativamente entre las mujeres en los distintos grupos de riesgo (p>0,05) Conclusión: Fenotipos de cánceres difieren según categoría de riesgo. Alta sensibilidad en tamizaje si se aplica criterios morfológicos y cinéticos y si se incluye hallazgos tipo no masa. La ubicación también es importante en el grado de sospecha.

69 Veltman, 2008

Evaluación de aspecto en Mx y RM de lesiones malignas en pacientes BRCA1 /2 Estudio retrospectivo que compara con grupo control de igual número de lesiones esporádicas pareadas por edad, tamaño y tipo tumoral. RM: se evaluó detección, tamaño tumoral, morfología (forma, márgenes, patrón de

Se revisó 35 cánceres, 23 BRCA1 y 12 BRCA2 Se eliminó 6 casos de BRCA x no poder ser pareados, de los 29 casos incluidos: Edad promedio 42 a (32-68) Tamaño promedio histología 2 centímetros, en Mx 2,1 y en RM 2,4, correlación de RM más significativa con AP Patología 23 CDI, 4 CDIS, 2 CLI


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impregnación) y cinética de captación. No se evaluó BIRADS MX: se evaluó detección densidad de lesión respecto tejido, morfología (calcificaciones, distorsión y masa –forma, márgenes-) y tamaño. Resultados de Anatomía patológica como patrón de comparación (tamaño, tipo histológico, IAM - índice de actividad mitótica).

Diferencias significativas: IAM mayor en BRCA que controles Tumores más redondeados y bien definidos en BRCA que en ca esporádicos tanto en MX como RM. También captación en anillo en RM. Sin diferencia significativa en cinética de impregnación, detectabilidad (MX 76-79%) Conclusión: Pacientes en riesgo genético presentan más frecuentemente patrones morfológicos redondeados y bien delimitados, pero la morfología de captación puede ayudar a diferenciar los malignos. Cualquier masa sólida en pacientes BRCA debe ser biopsiada pero el costo efectividad de esta alternativa debe establecerse Limitaciones: Retrospectivo, pocos casos Sesgo ya que los evaluadores conocían que eran todos canceres. No considera US

72 Warner, 2008 Revisión sistemática de estudios de tamizaje con Resonancia Magnética en mujeres de alto riesgo. Se incluyeron 11 estudios prospectivos, no randomizados que usaron RM además de mamografía con o sin ultrasonido y examen físico. La población estudiada fueron mujeres con mutación BRCA1 y BRCA2 u otro gen asociado con cáncer hereditario, pariente en primer grado de una persona con mutación antes descrita, historia familiar sugerente de un síndrome de cáncer de mama hereditario, CLIS o atipia en biopsia previa y radioterapia de tórax. Algunas limitaciones del estudio son las diferencias en la población de pacientes, experiencia del centro y criterios para resultados positivos de tamizaje que resultan en heterogeneidad entre los estudios incluidos. Los estudios van desde centros únicos con una sola ronda a multicéntricos con rondas repetidas. Pocos datos en las pacientes con historia no familiar de alto riesgo y no hay datos de recurrencia ni supervivencia.

Resultados: Todos los estudios excepto 2 hicieron lectura independiente de los exámenes. Cánceres de intervalo fueron de menos de 10% en los estudios con más de una ronda de tamizaje. En los estudios con más tasa de detección de CDSI, la mayoría de los cánceres no invasivos fueron detectados por RM, mientras que en los estudios con menor tasa de CDIS, la mayoría de los cánceres no invasivos fueron detectados por Mx sola. Más del 50% de los cánceres fueron in situ o no mayores de 1 cm. Doce a 21 % de los tumores infiltrantes fueron linfonodos positivos. En los pocos estudios en que existen datos por año de tamizaje, el estadio tumoral fue similar para prevalencia e incidencia. No hay estudios que entreguen datos de la sobreviva libre de enfermedad o total. Algunos estudios consideraron el BI-RADS 3 como positivo. Todos los estudios consideraron cáncer confirmado por biopsia como resultado positivo para cálculo de sensibilidad. La sensibilidad de la RM fue mayor que la de la Mx en todos los estudios. La especificidad de la RM fue menor que la de la MX en todos excepto uno (Kuhl). En dos de tres estudios que reportaron especificidad por ronda, esta fue mayor en las subsecuentes rondas. Definiendo positivo sólo a los BI-RADS 4 o 5 la RM + Mx se asoció al mayor OR diagnóstico y asumiendo una probabilidad de enfermedad pretest de 2%, el LR negativo fue de 0,14 para RM + Mx comparado con 0,7 para Mx sola y la probabilidad después de un resultado negativo para la combinación fue de 0,3% comparado con 1,4% para MX sola. Aunque los 11 estudios usaron intervalo de 1 año para el tamizaje, puede no ser el ideal para todos los grupos de alto riesgo. Resultados combinados: Técnica / BI-RADS

OR* Sensibilidad Especificidad


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Mx ≥ 3 14,7 39% 94,7% ≥ 4 38,5 32% 94,5% RM ≥ 3 18,3 77% 86,3% ≥ 4 88,7 75% 96,1% Mx+RM ≥ 3 45,9 94% 77,2% ≥ 4 124,8 84% 95,2%

*OR=Razón entre la posibilidad de Ca si el test es (+) entre quienes tienen la enfermedad, y la posibilidad de Ca si el test es (+) entre quienes no tienen la enfermedad. Mide la exactitud global del test. A mayor OR, mayor poder discriminatorio del test (mayor posibilidad de que el resultado sea cierto si efectivamente la persona tiene cáncer). Conclusión: RM y Mx anual, con un BI-RADS 4 o 5 como positivo, es el método más eficaz para tamizaje en mujeres con predisposición genética o fuerte historia familiar de cáncer de mama.

¿CUÁL ES LA UTILIDAD DE LAS MUESTRAS DE EPITELIO MAMARIO (LAVADO DUCTAL, DUCTOSCOPÍA) EN LA VIGILANCIA DE MUJERES DE ALTO RIESGO?



1 Al Sarakbi, 2006

Serie de casos. 26 pacientes de alto riesgo mediante ductoscopía (MD).

Se logró realizar MD intraoperatoria en 11/13 pacientes. Se visualizó patología intraductal en 8/10 casos sometidos a mastectomía pero la citología fue + para malignidad en solo 2 casos (S 16%, E 100%). En contexto ambulatorio, se logró MD en 9/10 pacientes con PND y fue bien tolerada. A otros 7 pacientes se les realizó escisión ductal guiada por MD. Rev. de literatura cita trabajo de Dooley sobre 201 pacientes que logró reducción de bordes positivos de 23.5 a 5 %. En contraposición a Kim que en 30 pacientes el procedimiento no modificó la decisión quirúrgica Conclusión: La ductoscopía es un procedimiento seguro, realizable en la consulta, permite detectar cáncer precoz. Tiene potencial para guiar la cirugía conservadora. Se requieren series prospectivas

2 Arun, 2007

Serie de casos. El propósito es comparar la obtención de tejido ductal mediante Lavado ductal (LD) o Aspiración

SE enrolan 86 mujeres, 75% de ellas post menopáusicas. En todas se intentó realizar los 2 procedimientos. Con LD se obtiene muestra de


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periareolar con aguja fina (RPFNA) como métodos de prevención a corto plazo en mujeres que participan en 2 estudios prospectivos de prevención fase II que emplean Celecoxib o Anastrazole. Se enrolan 86 mujeres de alto riesgo caracterizadas por Gail > 1.67% a 5 años, historia de hiperplasia atípica, neoplasia lobular o cáncer de mama. Se describe la técnica de ambos procedimientos y el análisis estadístico

epitelio adecuada sólo en 31% de las mujeres (27/86). Con RPFNA se obtiene muestra adecuada en 96% (93/97). Con LD se encuentra hiperplasia atípica en 3.7%, hiperplasia en 11%. En las muestras de RPFNA se obtiene 12.9% de hiperplasia atípica y 24.7% de hiperplasia Ambos procedimientos fueron bien tolerados y sin complicaciones con obtención de muestras de epitelio adecuadas. RPFNA resultó ser mejor método para la obtención de muestras en comparación con LD. Conclusión: RPFNA es mejor opción para obtención de muestras en futuros estudios de prevención fase I y fase II

37 Khan, 2004

Estudio de pruebas diagnósticas en pacientes con diagnóstico conocido. El objetivo es estudiar la asociación entre la anatomía patológica del tejido mamario removido en una mastectomía por cáncer de mama o profiláctica, con la citología obtenida por lavado ductal previo a la mastectomía 39 mujeres con indicación de mastectomía son sometidas previamente a la operación, a la técnica de lavado ductal Se describe la técnica del lavado ductal, la técnica del procesamiento de la pieza de mastectomía y el análisis estadístico.

Se seleccionan 39 mujeres, 32 con cáncer y 7 para mastectomía profiláctica. Se logra realizar la técnica de LD en 1.4 conductos por mama extirpada. Células claramente malignas o atípicas se encontraron solo en 5 mamas con cáncer. Se analiza la especificidad y sensibilidad del método según los hallazgos citológicos. Al analizar 31 mamas evaluables tanto citológicamente como histológicamente, la sensibilidad del LD es 17%, la especificidad 100% y la correlación solo 19%. Conclusión: Se encuentra poca correlación entre la citología del lavado ductal y los hallazgos histológicos en mujeres con cáncer de mama. El procedimiento tiene baja sensibilidad y alta especificidad para detección de cáncer probablemente porque el cáncer obstruye los conductos o porque la citología en ese nivel es benigna o con atipias leves

43 Locke, 2004

Revisión narrativa. Trabajo colaborativo UK Australia -Revisión de 58 artículos de distintos diseños. -Presenta en forma descriptiva tipos de abordaje ductal de mama en pacientes de alto riesgo, Gail mayor 1.7 con antecedentes familiares.

Citología espirativa: Exitosa en 38% de los casos Suficiente en 99% (+10 células) Sensibilidad 4 – 21% Aumenta si se usan marcadores moleculares Lavado ductal Suficiente : 27% Detectó atipia 6% de los casos Detectó atipia moderada 17% Endoscopia ductal Concluye es útil para detectar lesiones precoces por visión directa. Colaboró a reducir los márgenes positivos de 23.5% a 5%. Sugiere biomarcadores . Concentración de CEA elevado

- sensibilidad 48% - especificidad 75% Her2neu elevado. Alteración de cromosomas 1, 8 y 17. Metaloproteinasas 2 y 9

Estudio de inestabilidad genética - un estudio mostró aneusomía en 92% cromosomas 1, 8 y 17


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- Otro mostró aneusomía en 66% en cromosomas 1 y 17 FISH Hipermetilación, Marcadores proteómicos

Conclusiones Es útil para detectar lesiones precoces. No invasivo o semi-invasivo, en general inocuo. Falta validación de otros grupos y estudios prospectivos

CAMBIOS DE ESTILO DE VIDA: ¿CUÁLES HAN DEMOSTRADO UTILIDAD EN LA PREVENCIÓN DEL CÁNCER DE MAMA?



3 Begum, 2009

Estudio de corte transversal. su objetivo fue estudiar el nivel de conciencia y prevalencia de la obesidad y actividad física como factor de riesgo modificable en el cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. Se reclutaron 130 mujeres con historia familiar de cáncer de mama ,mayores de 50 años, durante 2004 a 2006,completaron un cuestionario sobre antecedentes familiares, peso ,altura ,hábito tabáquico y nivel de actividad física, grado de conocimiento de los factores de riesgo convencionales y hábitos dietéticos.92 pacientes fueron las que contestaron el cuestionario.

La prevalencia de obesidad fue de 37%, con 40% de sobrepeso. La mayoría consumía una dieta balanceada, solamente el 15% hacían ejercicio mas de 4 horas a la semana.2:3 de las mujeres tenían pleno conocimiento que la obesidad aumentaba su riesgo de cáncer de mama y el 73% de ellas tenían sobrepeso u obesidad. El 87% tenía conocimiento correcto del rol de la historia familiar ,69% de la dieta rica en grasa y 57% de THR en el desarrollo del cáncer de mama. Conclusiones La prevalencia en este estudio de obesidad y sobrepeso fue muy alta, comparable al estudio WHO 2006.El nivel de conciencia de obesidad fue menor que el que tenían sobre factores de riesgo no modificables (factor familiar)o modificable (fumar).Reduciendo los niveles de obesidad se puede reducir el número de cáncer de mama en 1:10.Se concluye que es necesario hacer educación sobre los factores de riesgo modificables, aunque no esté medido su impacto.

10 Campbell, 2007

Artículo descriptivo que muestra la relación entre el cáncer de mama y el estilo de vida incluyendo la actividad física, obesidad y el sobrepeso, usando biomarcadores.

Biomarcadores 1.- Hormonas sexuales esteroidales: Explicado en artículo anterior. 2.- Hormonas metabólicas Insulina: favorece el desarrollo tumoral estimulando la proliferación celular o inhibiendo la apoptosis regula la síntesis de hormonas sexuales e inhibe la síntesis hepática de SHBG. El ejercicio crónico aumenta la sensibilidad a la insulina, pero tiene más efecto el ejercicio intenso que el de mayor duración.


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Obesidad y sobrepeso también están asociadas a la resistencia a la insulina y a la hiperinsulinemia .el tejido adiposo central es mas metabolicamente activo que el periférico. Distintos estudios han demostrado, teniendo un grupo control que el ejercicio reduce la grasa total, abdominal, y la grasa subcutánea abdominal. Factor de crecimiento insulino simil IGF: IGF1 favorece la división celular e inhibe la apoptosis, IGFBP3 es la proteína que liga la mayoría del IGF1, por lo que un aumento en los niveles de IGF1 y una disminución de los de IGFBP3 influirían en el desarrollo de algunos cánceres como mama, colón, próstata. Se sugiere que la actividad física podría alterar los niveles de estos marcadores sin embargo no hay estudios concluyentes y se requiere mayor investigación. Inflamación: Los factores proinflamatorios como la PCR, amiloide sérico A, interleukina 6, factor de necrosis tumoral, están siendo investigados como marcadores de riesgo y pronóstico de la enfermedad. La actividad física podría reducir la respuesta inflamatoria sistémica sola o asociada a pérdida de peso o a su composición, sin embargo no hay estudios concluyentes. Respuesta Inmune No hay demostración significativa de cómo actuaría el ejercicio en la respuesta inmune y aparentemente sería distinta la respuesta si el ejercicio es moderado o intenso.

51 McTiernan, 2003

Artículo cuyo propósito es mostrar las estrategias de comportamiento que demuestren de utilidad en la prevención del cáncer de mama. No revisa la implementación en cambios del comportamiento.

Actividad Física: En varios estudios se ha demostrado la actividad física como un factor protector pero de qué forma actúa? Se sabe que la menarquia precoz, (antes de los12) mayor frecuencia de ciclos ovulatorios, edad del primer parto tardío, menopausia tardía, mayor intervalo entre menarquia y menopausia, mayor exposición a hormonas sexuales endógenas. En estudios observacionales las niñas que realizan deportes tienen menarquia mas tardía, mayor cantidad de ciclos anovulatorios no se conoce bien el mecanismo, asimismo mujeres en edad fértil que realizan actividad física tiene menos cantidad de hormonas sexuales endógenas. En mujeres postmenopáusicas que producen estrógenos de la conversión periférica se ha visto que aquellas que realizan mayor actividad física tiene menos concentración sérica de estradiol, estrona y andrógenos y mayor concentración de la globulina transportadora de hormonas sexuales. Control de peso. Se ha visto asociación entre cáncer de mama, la ganancia de peso, la adiposidad central.


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Mecanismo: Después de la menopausia el tejido adiposo es el mayor productor de estrógeno dado la aromatización de andrógenos a estrógenos. las mujeres con sobrepeso y obesas tiene mayor cantidad de estrona, estradiol y testosterona y menos cantidad de globulina transportadora de hormonas sexuales. La concentración de testosterona es mayor en mujeres obesas pre y postmenopáusicas dado la mayor cantidad de tejido adiposo. La insulina promueve el factor de crecimiento tumoral y eso explicaría parcialmente la relación entre la grasa y el riesgo de cáncer de mama. Los ejercicios reducen la resistencia a la insulina y por lo tanto menos insulina circulando. Ingesta de alcohol En 53 estudios se demuestra un aumento de 7% de riesgo de cáncer de mama por cada 10 gramos de alcohol adicional consumido diariamente. Mecanismos: estudios observacionales demuestran que mujeres con TRH y consumo de OH tienen mas estrógeno circulando que aquellas que no consumen. Estudios en animales sugieren que el OH actuaría como un cocarcinógeno , estimulando la conversión de metabolitos inactivos en activos ligando o dañando el DNA, inhibiendo la detoxificación del carcinógeno o mediante la alteración del clearence hepático de los carcinógenos. El OH y su metabolito acetaldehido puede también inhibir la reparación inducida por el daño al DNA. Conclusión: La mayor cantidad de grasa, un estilo de vida sedentario y niveles moderados y altos de consumo de alcohol han demostrado que se asocian a mayor riesgo de cáncer de mama.

60 Rock, 2002

Revisión de distintos estudios epidemiológicos que estudiaron el cambio en el estilo de vida en relación al aumento en la supervivencia del cáncer de mama.

Peso y cáncer de mama: Desde 1990, 26 estudios publicados. En 17 de ellos, un elevado IMC o peso corporal fueron un factor de riesgo estadísticamente significativo para la recurrencia o disminución de la supervivencia o ambos; en 7 no hubo asociación evidente y en 2 hubo una relación inversa significativa entre el peso y la supervivencia. El peso ganado después del diagnóstico de cáncer de mama fue evaluado por pocos estudios cuyos resultados fueron inconsistentes para determinar la relación entre la recurrencia y la supervivencia. El aumento en la grasa corporal se identificó en los 5 estudios que midieron la composición corporal de las pacientes que fueron a QT. Composición de la dieta 13 trabajos desde 1985, pero no fue ajustada a la etapa de diagnóstico de cáncer y otros factores que podrían haber influido


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por lo que hubo falla metodológica. Ingesta de grasa total: Sólo 1 de 12 estudios ajustaron la grasa ingerida a la energía total, además no dividieron según el tipo de grasa por lo que los resultados son inconsistentes para demostrar que la grasa influye en el pronóstico y en la supervivencia. Ingesta de vegetales y frutas: 3 de 8 estudios encontraron una relación positiva entre la ingesta y la supervivencia en 1 se demostró un factor protector en mujeres con linfonodos negativos ( 62% del total de la muestra). La ingesta de fibra no demostró efecto en el riesgo de recurrencia ni en la supervivencia. Ingesta de alcohol: Fue evaluado en 8 estudios de cohorte y ninguno demostró una asociación significativa , sólo uno encontró una relación inversa no significativa, lo que contrasta con la evidencia consistente de estudios epidemiológicos que demuestran asociación significativa de ingesta de alcohol y cáncer de mama. Estilo de vida Los hallazgos de estudios epidemiológicos y clínicos sugieren que factores de estilo de vida como la dieta y la actividad física, incluyendo ejercicios aeróbicos y terapias de comportamiento son determinantes en la recurrencia y en la progresión de la enfermedad después del diagnóstico de cáncer de mama.

61 Ross, 2008

Estudio randomizado y controlado que incluyó 40 centros clínicos de desde 1993 al 2005. 48.835 mujeres postmenopáusicas sin antecedentes personales de cáncer de mama, fueron randomizadas en 2 grupos. El primero que incluyó 19541 mujeres (40 %) el cuaL tuvo una modificación en la dieta y el grupo control que incluyó 29294 mujeres (60%). La intervención fue diseñada para promover cambios en ala dieta con el objetivo de reducir el consumo de grasa hasta llegar al 20 % de total de energía, aumentado el consumo de vegetales y frutas al menos 5 veces al día y cereales 6 veces al día. La intervención no estaba enfocada a disminuir la cantidad total de calorías ingeridas ni pérdida de peso El grupo intervenido recibió un programa intensivo para modificar la dieta que consistió el primer año en sesiones de 18 grupos de 8 a 15 mujeres dirigido por una nutricionista y luego sesiones periódicas. Además eran controladas periódicamente clínicamente y con medidas específicas y exámenes de

En un periodo de seguimiento promedio de 8.1 años El nº de mujeres del grupo intervenido que desarrolló cáncer infiltrante de mama fueron 655 (0,42%) y 1072 (0,45%) del grupo control. (HR 0.91% ; 95% IC,0,83%-1.01 para la comparación entre los 2 grupos). Análisis secundarios sugieren que las mujeres sometidas a la dieta baja en grasa tiene una disminución del riesgo y la dieta podría influir en las características de los receptores hormonales del tumor. Conclusión: A pesar de no ser estadísticamente significativo la diferencia entre ambos grupos los resultados sugieren una disminución del riesgo para el grupo intervenido y tal vez otros trabajos con mayor seguimiento pueden dar resultados más definitivos.


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laboratorio. Estas incluían técnicas de auto monitorización, y otras estrategias como entrevistas motivacionales. Al grupo control se le entregó las guías americanas de Nutrición.” nutrición y su salud pero no se les pidió hacer modificación en la dieta.

68 Suzuki, 2005

La ingesta de alcohol se ha asociado a aumento del riesgo de cáncer de mama, sin embargo, la relación con los receptores hormonales de estos tumores no está clara. Se realizó un estudio de cohorte prospectivo. Se estudió el consumo de OH en 51.847 pacientes suecas postmenopáusicas, pertenecientes a los registros de tamizaje mamográfico entre los años 1987 y 1997. Se excluyeron mujeres con cánceres previos (excepto cáncer de piel no melanomas). La ingesta de OH fue evaluada según la cantidad y calidad de la bebida alcohólica. Hasta 30 junio del 2004 se identificaron 1.188 pacientes con cáncer de mama invasor con status hormonal conocido, periodo promedio de seguimiento 8.3 años. Se estudió el riesgo relativo de cáncer de mama, con análisis de multivarianza, corregido por edad, historia familiar de cáncer de mama, índice de masa corporal, altura, paridad, edad de menarquia, primer parto y menopausia, nivel de educación, uso de TRH y dieta.

El consumo de OH se asocia a mayor riesgo de desarrollar tumores RE (+), independiente del status de RP, (ingesta mayor o igual a 10 gr/dia) versus no bebedoras, multivariable RR=1.35, 95% intervalo de confianza (CI)=1.02 a 1.80, p<0.049 para tumores RE +RP+; y RR 2.96 95% CI=1.56 a 3.56, p<0.001 para tumores RE+RP- La tasa absoluta de tumores RE+ fue 232/100.000 al año en la categoría de alta ingesta de OH y 158/100.000 en las no bebedoras. No se observó asociación entre ingesta de OH y riesgo de desarrollar tumores RE-. También se observó una interacción estadísticamente significativa entre ingesta de OH y uso de TRH en el riesgo de desarrollo de tumores RE+RP+ (p<0.039). Conclusión La relación entre riesgo de desarrollo de tumores RE+ e ingesta de OH en mujeres postmenopáusicas, sobretodo en usuarias de TRH puede ser importante ya que la mayoría de los tumores en postmenopáusicas sobre expresan los RE.

MÉTODOS DE QUIMIOPREVENCIÓN. ¿A QUIÉNES PUEDEN BENEFICIAR, CUÁNDO Y POR CUÁNTO TIEMPO?



13 Cuzick, 2007 Estudio prospectivo randomizado comparando tamoxifeno x 5 años vs placebo en pacientes de alto riesgo. Evaluación de desarrollo de cáncer de mama y efecto adversos. 7145 mujeres con alto riesgo: RR 2 entre 45 y 70 años, RR 4 entre 40 y 44 años, RR 10 entre 35 y 39 años o riesgo >5% a 10 años según modelo (Tyrer y cols) 8 años de seguimiento Uso TRH en 40% pacientes Histerectomia en 35% pacientes

Resultados: Disminución cáncer mama en un 37% RR=0.73, 95% CI=0.58 a 0.91. Disminución cáncer in situ no significativa (RR=0.63, 95%CI=0.32 a 1.2) Disminución persistente pero no significativa cáncer de mama después del tratamiento 50% primeros 4 años (RR: 0.67 95%CI= 0.5 a 0.9) vs 23% después de 4 años (RR:0.81 95%CI=0.57 a 1.14 NS) Disminución cáncer RE (+) RR 0.6, 95% CI=0.5 a 0.87 Sin disminución cáncer RE (-) RR 1, 95% CI=0.61 a 1.65


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Aumento cáncer endometrial no significativo RR 1.55, 95% CI=0.68 a 3.65 Aumento eventos tromboembólicos RR 1.72, 95% CI=1.27 a 2.36 pero solamente durante el uso del tamoxifeno RR:2.03, 95% CI= 1.38 a 3.01 versus RR 1.25, 95% CI=0.71 a 2.15 luego de su suspensión. Conclusiones: Reducción del desarrollo de cáncer de mama en paciente de riesgo con el uso de tamoxifeno x 5 años parece persistir después de los 5 años, pero no así sus efectos adversos.

23 Fisher, 2005

Estudio prospectivo randomizado comparando tamoxifeno x 5 años vs placebo en pacientes de alto riesgo. Evaluación de desarrollo de cáncer de mama y efecto adversos. 13 388 mujeres con alto riesgo > 1.66% a 5 años según modelo Costantino (Gail modificado), CLIS o hiperplasia atípica. 7 años de seguimiento.

Resultados: Disminución cáncer: infiltrante (RR=0.57,95% CI=0.46 a 0.70) incidencia acumulada a 7 años 28,4 x1000 vs. 42,5 x 1000. Disminución cáncer in situ (RR=0.63, 95% CI=0.45 a 0.89) Disminución cáncer RE (+) RR 0.38, 95% CI=0.28 a 0.5 Sin disminución cáncer RE (-) RR 1.31, 95% CI=0.86 a 2.01 Disminución fracturas por osteoporosis (RR = 0.68, 95% CI = 0.51 to 0.92) Aumento cáncer endometrial RR 3.28, 95% CI=1.87 a 6.03, incidencia acumulada a 7 años 15,64 x 1000 vs. 4,68 x 1000. Aumento cataratas RR 1.21, 95% CI=1.10 a 1.34 Aumento TEP RR 2.15, 95% CI=1.08 a 4.51, en términos absolutos, incidencia de TEP aumenta 0,05%. Beneficio del tamoxifeno varia con edad, riesgo y raza Conclusiones: Reducción marcada del desarrollo de cáncer de mama en paciente de riesgo con el uso de tamoxifeno x 5 años, con aumento de riesgo de eventos tromboembólicos y cáncer endometrial.

38 King, 2001 Análisis de subgrupo retrospectivo de mutaciones de BRCA 1 y 2 y uso de tamoxifeno en protocolo NSABP P-1. Comparación del uso de tamoxifeno vs placebo en 19 pacientes portadoras de mutaciones de BRCA 1/2 que desarrollaron cáncer.

Resultados: No concluyentes dado tamaño de la muestra. Disminución no significativa de desarrollo de cáncer en BRCA 2 con tamoxifeno RR 0.38, 95% CI 0.06 a 1.56. Desarrollo de cáncer en BRCA 1 con tamoxifeno RR 1.67, 95% CI 0.32 a 10.7 Conclusiones: Se sugiere beneficio de tamoxifeno preventivo en paciente portadoras de BRCA 2 sin cáncer.

50 Martino, 2004

Estudio prospectivo de pacientes randomizadas en estudio MORE comparando 4 años adicionales de raloxifeno versus placebo. Pacientes postmenopausicas y con osteoporosis.

Resultados: A 4 años (CORE): Disminución cáncer mama 59% RR=0.41, 95% CI=0.24 a 0.71. Sin efecto sobre cáncer in situ RR=1.78, 95% CI=0.37 a 8.61 Disminución cáncer RE (+) RR 0.34, 95% CI=0.18 a 0.66


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Seguimiento a 4 años y a 8 años (MORE + CORE) Sin disminución cáncer RE (-) RR 1.13, 95% CI=0.29 a 4.35 A 8 años (MORE + CORE): Disminución cáncer mama 66% RR=0.34, 95% CI=0.22 a 0.5 Disminución cáncer RE (+) 76% RR 0.24, 95% CI=0.15 a 0.4. Sin aumento significativo de efectos adversos durante CORE Eventos tromboembólicos aumentados pero no significativamente: p = 0.15 durante los 4 años de CORE y p= 0.094 durante los 8 años de MORE + CORE. Aumento de efectos vasomotores y calambres con raloxifeno en periodo de MORE + CORE. Conclusiones: Reducción del desarrollo de cáncer de mama persiste con la prolongación del uso de raloxifeno más allá de 4 años en paciente postmenopausicas con osteoporosis, sin variación de sus efectos adversos.

57 Peralta, 2006

Revisión sistemática de todos los estudios clínicos randomizados publicados con Tamoxifeno y Raloxifeno. Participan 28.419 mujeres de alto riesgo en los estudios con Tamoxifeno y 27 452 mujeres de alto riesgo en los estudios con Raloxifeno. Se analiza también el posible uso de Inhibidores de Aromatasa como prevención en mujeres postmenopáusicas.

Tamoxifeno y Raloxifeno pueden disminuir el riesgo de cáncer de mama en hasta 50% en grupos de mujeres de alto riesgo, usado durante 5 años muestra HR combinado 0,62 para tamoxifeno. Con Raloxifeno: RR 0.16 (0.09-030) en mujeres RE + en estudio MORE. El estudio STAR (NSABP-P2) no diferencias significativas al comparar ambos fármacos. Los posibles efectos secundarios (HR 1,94 para eventos tromboembólicos) desaconsejan su uso indiscriminado. Con relación a I. aromatasas sólo existen protocolos en marcha

71 Vogel, 2006

Estudio prospectivo randomizado de tamoxifeno vs raloxifeno x 5 años en paciente postmenopausicas de alto riesgo. Evaluación de efectividad y seguridad respecto prevención de cáncer de mama y efectos adversos. 19747 mujeres postmenopausicas con alto riesgo > 1.66% a 5 años según modelo Costantino (Gail modificado), CLIS o hiperplasia atípica 3.9 años de seguimiento Histerectomía en 37% pacientes

Resultados: No se observó Disminución cáncer infiltrante (incidencia 4,3 vs. 4.41 x 1000) RR=1.02,95% CI=0.82 a 1.28 Se produjeron menos casos de cáncer in situ con tamoxifeno (incidencia 1.51 vs. 2.11 x 1000) aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. RR=1.4, 95%CI=0.98 a 2. Hubo mayor incidencia de cataratas RR 0.79, 95% CI=0.68 a 0.92 y de eventos tromboembólicos (2,61 vs. 1,10 x 1000) con tamoxifeno RR 0.7, 95% 0.54 a 0.91. Disminución fracturas por osteoporosis semejantes. Aumento cáncer endometrial con tamoxifeno (2 vs. 1,2 x 1000) pero no significativo RR 0.62, 95% CI= 0.35 a 1.08. Número y causas de muertes semejantes. Conclusiones: Raloxifeno es equivalente en la reducción en desarrollo de cáncer infiltrante de mama con menos eventos trombolembólicos y cataratas, pero con menor reducción de cáncer de mama in situ comparado con tamoxifeno. Riesgo de cáncer endometrial, fracturas, eventos isquémicos


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cardíacos y otros cánceres son semejantes.

CIRUGÍAS PROFILÁCTICAS: (MASTECTOMÍA-OOFORECTOMIA), ¿A QUIENES PUEDE BENEFICIAR? ¿CUÁNDO DEBIESEN INDICARSE?

Identificación del Artículo Descripción del Artículo Resultados y Conclusiones

34 Kaas, 2008

Serie de casos prospectiva. A partir del 1995 se incluyeron pacientes algunas con Ca de mama que portaban la mutación BRACA ½ a las cuales se le realizo una mastectomia profiláctica ya sea unilateral o bilateral. La vigilancia se hizo con imágenes a los 6 meses después de la cirugía, la cual se hizo en forma rutinaria con reconstrucción mamaria Inmediata por medio de una prótesis en la mayoría de éstas. Se tomaron muestras aleatorias de la mama mastectomizada,se analizaron microscópicamente.

Resultados: Un solo caso de Cáncer infiltrante en la mastectomía, la paciente se encuentra bien hasta la fecha después de 2 años de seguimiento. Características de las pacientes mastectomizadas portadoras de BRACA 1 :179 BRACA2: 72. Edad media de las asintomáticas (mastectomia bilateral) 37,3+/- 8,5 anos de edad 39,4 +/-39.4 +/- 7,2 anos. Sintomaticas (unilateral)41,3+/-8,6 anos 44,1+/- 8,1 anos. Patologia: DCIS,N (%) 7(4) 5 (7).Cáncer ductal infiltrante N(%) 1(1,4).LCIS 11. Tiempo de seguimiento 1027 años-mujer. Del total de 251 pacientes solo 1 tuvo una recidiva a los 2 anos después de la Mastectomia profiláctica por una disección incompleta de la cola mamaria. Lleva 6 años de seguimiento libre de enfermedad. Conclusiones La mastectomìa profiláctica unilateral o bilateral es eficaz en la prevención de pacientes portadoras de la mutación (BRACA 1y2).Dado que el riesgo es inferior al 1%,no se justifica la seguida vigilancia . Este trabajo aun no esta publicado, ese seria su principal inconveniente.

36 Kauff, 2008

Se enrolaron 1079 mujeres de 30 años y más con ovarios in situ y con mutación BRCA 1 o BRCA 2, en un estudio prospectivo de seguimiento en uno de lo 11 centros que participaron entre Noviembre 1994 y Diciembre 2004. Las mujeres eligieron entre salpingooforectomía y seguimiento.

Durante tres años de seguimiento, la salpingooforectomía de reducción de riesgo(RRSO)en pacientes portadoras de BRACA 1 asociada a Cáncer ginecológico fue de un 85%(HR 0.15;95 % IC,0,04-0,56 y un 72% de reducción de riesgo en BRACA2 asociado a riesgo de cáncer de mama (HR o.28;95% de IC de 0,08-0,092).Mientras la protección que produce la RRSO en pacientes portadoras de del BRACA 1 asociado a cáncer de mama (HR 0.61;95% IC, 0.30-1,22)y el BRACA2 asociado a cáncer ginecológico(HR 0.00;95% de IC, no


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estimable).Sugiere que no hay efecto estadísticamente significativo. Conclusión La protección de la RRSO para cáncer de mama y ginecológico puede ser diferente para las portadoras de mutaciones BRACA1 y BRACA 2. El sesgo de este trabajo puede ser que las pacientes con cáncer ginecológico son en general mayores de 60 años y esta cohorte tiene una edad promedio de portadoras de la mutación BRACA2 de 46 años, por lo que no se puede demostrar una significación estadística de reducción de riesgo con la SO para portadoras de BRACA 2 asociado a cáncer ginecológico. La SO a pesar de ser un efectivo método para reducir el riesgo en cáncer de mama con Re positivos, también hay que considerar la manipulación hormonal con tamoxifeno, raloxifeno e inhibidores de aromatasas.

53 Norum, 2008

Estudio noruego de costo-efectividad de salpingooforectomia bilateral profiláctica (PBSO) con o sin mastectomía bilateral profiláctica (PBM) en los 5 años previos, en pacientes portadoras de mutación BRCA1, comparado con grupo sin ninguna intervención. Se usaron los datos noruegos nacionales de incidencia de cáncer, mortalidad y costos. Estos se implementaron junto a los datos de pacientes portadoras de mutación BRCA1. La tasa anual de mortalidad por cáncer de mama y ovario se calculó en 11.2% y 5.4% respectivamente. Se asume que la PBSO disminuye el cáncer de ovario en un 90%. Se calculó que el cáncer de ovario afecta al 2% y 5.8% de las mujeres a los 50 y 70 años respectivamente. Se estimó que solo la PBSO, reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de la mutación en 50%.

El gasto en salud adicional en pacientes portadoras de la mutación que iban a PBSO y PBM fue de 15.784 euros, con ganancia en supervivencia de 6.4 años. El costo adicional por año de vida ganado fue de 1.953 euros (PBSO solo 1.749 euros/año). La intervención mejora la mediana de supervivencia de 60 a 85 años. Es importante la edad en la que se realiza la cirugía. Se propone los 35 años, ya que aunque influye en la fertilidad, salva más vidas que a una edad mayor. PBSO con o sin PBM en mujeres noruegas portadoras de la mutación BRCA1 es costo efectivo. Resultados de la evaluación económica no necesariamente extrapolables a Chile.

75 Zakaria, 2007

Se realiza una revisión de Mastectomía Profiláctica (MP) en que se describen las mujeres de alto riesgo que se beneficiarían con ella y se evalúa la eficacia de la MP en la prevención del cáncer mamario. Se discute en forma separada la MP bilateral y la MP contralateral (en pacientes que ya han tenido cáncer de mama).

Las opciones de tratamientos para disminuir el riesgo son 1.- Seguimiento 2.- Quimioprevención 3.- Salpingooforectomía profiláctica (SOP) 4.- Mastectomía profiláctica (MP). Las mujeres más beneficiadas por MP son: - portadoras de mutación BRCA1 y BRCA2 (riesgo


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65% y 45% respectivamente de desarrollar cáncer a los 70 años).

- fuerte historia familiar de cáncer de mama También se benefician mujeres con historia personal de cáncer de mama a las cuales se les realiza una MP contralateral (el riesgo cáncer contralateral en estadios I o II es 1% por año con riesgo acumulado de 17% a los 20 años. Este riesgo es mayor en pacientes con mutación BRCA o con historia familiar). Mujeres de alto riesgo sin historia personal de cáncer de mama también deberían considerarse para MP. MP Bilateral (MPB). 1.- Impacto en la incidencia. Usando varios modelos estadísticos, la disminución del RR de MPB se ha estimado en 85% a 100%. Rebbeck publicó una reducción de 90% con MPB y 95% asociada con SOP, en portadoras de mutación BRCA. 2.- Impacto en la sobreviva No se ha demostrado que la MPB mejore la supervivencia a pesar de una demostrada reducción en la incidencia. Modelos teóricos han calculado que en una paciente de 30 años con mutación de BRCA, tendrían una ganancia en sobreviva de 2.9 a 5.3 años. 3.- Calidad de vida Un 5% de las pacientes se han arrepentido de MPB. La insatisfacción fue mayor en mujeres que se realizaron la MPB principalmente por recomendación de su médico. 16% a 40% no estaban satisfechas con el resultado cosmético de la reconstrucción. MP Contralateral (MPC). 1.- Impacto en la incidencia Varios estudios han demostrado una disminución de incidencia de cáncer contralateral. Van Sprundel demostró un 91% de reducción en pacientes con mutación BRCA, Mc Donell una reducción de 94% a 96% a 10 años en 745 pacientes. 2.- Impacto en la supervivencia. No se ha demostrado. El riesgo de morir por el cáncer primario es generalmente mayor que por el secundario. 3.- Calidad de vida El nivel de satisfacción con la decisión de MPC y el


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resultado cosmético son de 83% a 94%. Procedimiento Quirúrgico La mastectomía con conservación de piel ha demostrado ser un procedimiento oncológicamente seguro y de buen resultado cosmético. La mastectomía con conservación de areola también es un procedimiento que se está ofreciendo a las pacientes, a pesar que se ha criticado el dejar tejido bajo la areola. La biopsia separada de tejido subareolar hace que este sea un procedimiento más seguro. El riesgo de encontrar un cáncer sincrónico en la mastectomía es bajo (5%), por lo que no se recomienda uso rutinario de linfonodo centinela. Sin embargo, en pacientes mayores de 60 años o con cáncer lobulillar invasor o in situ, debería considerarse. Con la disponibilidad actual de pruebas genéticas y el desarrollo de modelos estadísticos de riesgo, se han identificado cada vez, más mujeres con riesgo de desarrollar cáncer de mama. La MP ha demostrado disminuir el riesgo de cáncer de mama. La MP es un procedimiento irreversible, por lo que es importante entender no sólo la evidencia actual de sus beneficios, sino también sus consecuencias, limitaciones y alternativas.


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