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Allgemeine Pharmakologie
Antibiotika
Therapie der Infektionskrankheiten: Geschichte
• Salvarsan: Paul Ehrlich (1909)• Penicillin G: Alexander Fleming (ab 1928)- therap. Anwendung: Florey und Chain (ab 1939)
A. Fleming1881-1955
P. Ehrlich1854-1915
Therapie der Infektionskrankheiten: Geschichte
• Sulfonamide: Gerhard Domagk (Prontosil, 1935)• Streptomycin: Salomon Abraham Waksman (1944)• erstes Oralpenicillin (1952)• Tetrazyklin, Erythromycin (1950er)• Cephalosporine: Guiseppe Brotzú (1960er)• >50 Aminopenicilline & Cephalosporine (1970er)
GJP. Domagk1895-1964
1985 Carbapeneme
1983 Fluorchinolone
Angriffspunkte von Antibiotika bei Bakterien
Bindung an 30S-Untereinheit
Bacitracin,
Cycloserin
Daptomycin: Lipopeptid-Antibiotikum
(Tuberkulosebehandlung)
(Linezolid)
Wirkungstypen von Antibiotika:
Bakteriostase:(reversible) Hemmung der BakterienvermehrungMHK: minimale Hemmkonzentration
Bakterizidie:KeimabtötungMBK: minimale bakterizide Konzentration
Zellwandsynthese:ß-LactamantibiotikaGlykopeptide
Wirkungstypen von Antibiotika:
Proteinsynthese:AminoglykosideSulfonamideTetrazyklineMacrolideLincosamide
Nucleinsäuresynthesebzw. -integrität:GyrasehemmerNitroimidazole
bakterizid + bakteriolytischbakterizid
bakterizidbakteriostatischbakteriostatischbakteriostatischbakteriostatisch
bakterizid bakterizid
Antibiotika-Wirkspektrum
Breitspektrum-Antibiotika:→ gegen diverse Bakterienspezies→ kalkulierte Initial-Therapie (Blindtherapie)Bsp.: Piperacillin bei Atemwegsinfekten
Kombinationen bei lebensbedrohlichen Infekten
Schmalspektrum-Antibiotika:→ nur wirksam gegen wenige Erreger→ gezielte Therapie (z.B. nach mikrobiol. Diagnostik)Bsp.: Penicillin G gegen Streptokokken
Resistenz:
MHK höher als die höchste erreichbare (und nicht toxische) Serum- bzw. Gewebe-konzentration des Antibiotikums
• natürliche Resistenz: „Lücke im Wirkspektrum“
• mutationsbedingte Resistenz:
• spontan: vor der der Therapie erworbene Resistenz• sekundär: während der Therapie erworbene Resistenz
(Transposons, Plasmide)
• Veränderung der Zielstruktur des AB im Bakterium
• Verringerung der Konzentration des AB im Bakterium (Vermindertes Eindringen durch z.B. modifizierte Porine, Efflux-Pumpen)
• Inaktivierung des AB
Antibiotikaresistenz: Mechanismen
PBP2a: geringe Bindungs-affinität
Inaktivierung
reduzierteZellwandpermeabilität
Antibiotikaresistenz: Mechanismen
Inaktivierung des Antibiotikums
Zeitliche Entwicklung der ResistenzlageVerbrauch von Makroliden u. vgl. Substanzen
Antibakterielle Chemotherapie
•Auswahl der Substanz nach Art der Infektion, vermutetes Erregerspektrum, Antibiogramm
•Kritische Indikationsstellung, keine Routine-Anwendung, strenge Indikation bei Reserve-Antibiotika und Breitspektrum-Antibiotika!
•Richtige Dosis und Dauer einhalten! Gefahr des Überlebens weniger empfindlicher Keime, Reinfektion, Resistenzentwicklung! Behandlung auch nach Abklingen der akuten Symptome fortführen!
Zellwandsynthese:ß-LactameFosfomycinCycloserinBacitracinGlykopeptide
Hauptangriffspunkte von Antibiotika
Proteinsynthese:AminoglykosideTetrazyklineMacrolideLincosamide
RNA
Protein
DNA
Zytoplasmamembran
Zellwand
Nucleinsäuresynthesebzw. -integrität:GyrasehemmerNitroimidazole
Penicilline
Cephalosporine
ββββ-Lactam-Antibiotika
MonobactameCarbapeneme Cephamycine
Murein
Aufbau der Bakterienzellwand
PBP1 A B, 2, 3: Transpeptidasen PBP4, 5, 6: Carboxypeptidasen
LysD-Ala
Transpeptidase
LysD-Ala
Mureinaufbau: Wirkmechanismus der ββββ-Lactame
6-Aminopenicillansäure
ββββ−−−−Lactame: Penicilline
Penicillin
D-Ala-D-Ala
Penicillin bindet an die Transpeptidase und blockiert sie irreversibel durch eine kovalente Reaktion
Penicillin G: Bakterizidie, Lyse
Wirkungslos bei Zellwandlosen Keimen! (Mykoplasmen) !
Penicilline – Schmalspektrum-P.
Säure-stabilität
Penicillinase-stabilität
Wirkspektrum
Phenoxypenicilline- Penicillin V - Propicillin
ja nein wie Benzylp.
Isoxazolylpenicilline- Oxacillin- Dicloxacillin- Flucloxacillin
ja ja wie Benzylp. (<10% Wirkstärke) Staphylokokken (nicht MRSA)
Benzylpenicilline- Penicillin G - Depotpenicilline
nein nein Gr+ Kokken und Stäbchen (Streptokokken, Pneumokokken, Bacillus
anthracis, Corynebacterium)
Gr- Kokken (Gono-, Meningokokken)
Spirochäten (Treponema, Borelia)
Gr- Anaerobier (Clostridien)
Penicilline – Breitspektrum-P.
Säure-stabilität
Penicillinase-stabilität
Wirkspektrum
Aminopenicilline- Ampicillin (i.v.) - Amoxycillin- Bacampicillin
Acylaminopenicilline- Azlocillin- Mezlocillin- Piperacillin
ja nein
nein nein
wie Benzylp. nur schwächer Enterokokken
Gr- Stäbchen(E. coli, Haemophilus)
wie Benzylp. nur schwächer erweiterter Gram-Bereich (Pseudomonas, Klebsiella)
Penicilline + ß-Lactamase-inhibitoren Amoxycillin
Ampicillin
= Augmentan®
= Unacid®
Piperacillin
= Tazobac®
+
+
+
Penicilline - Pharmakokinetik
Penicillin G: säurelabil - parenteralPenicillin V: säurestabil - oralAminopenicilline: oral
wirkungslos bei intrazellulären Keimen! (z.B. Chlamydien)
BHS wichtige Barriere
Aminopenicilline auch biliär
Penicilline - Nebenwirkungen
Allergie(1-10 % !)
Anaphylaxie (0,05%, in 10% letal)ExanthemVaskulitis
Neurotoxizität Krampfanfälle (intrathekale Gabe,Meningitis, Epilepsie, Niereninsuff.)
Pseudoallergie Exanthem, Neutro, Granulopenie,Schüttelfrost, Myalgie („drug fever“)
(*) Beeinträchtigung Vit. K-produzierender Darmkeime
Darmflora ↓↓↓↓ Durchfälle, Pseudom. KolitisVitamin K-Mangel (*)
sehr große therapeutische Breite
CephalosporineCephalosporine -- GrundgerüstGrundgerüst
.
aabb
a: a: DihydrothiazinringDihydrothiazinring
b: b: ββ--LactamringLactamring
Störung der Mureinsäuresynthese und damit der Störung der Mureinsäuresynthese und damit der Bakterienzellwandsynthese Bakterienzellwandsynthese →→Wirkung nur auf Wirkung nur auf proliferierendeproliferierendeKeime Keime → → bakterizide Wirkungbakterizide Wirkung
Verteilung: im ExtrazellulVerteilung: im Extrazelluläärraum, Elimination rraum, Elimination üüberwiegend berwiegend renalrenal, , Ausnahme: Ausnahme: CeftriaxonCeftriaxon 40% 40% bilibiliäärr
Cephalosporine (i.v.)
Basiscephalosporine -Cefazolin(nur Staph. Penicillase-stabil)
ÜbergangscephalosporineCefuroxim u.a.
AnaerobiercephalosporineCefoxitin
BreitspektrumcephalosporineCefotaxim, Ceftriaxon(stabil gegenüber zahlreichen β-Lactamasen)
Wirk-spektrum
Gram- Gram+PseudomonasPseudomonas--CephalosporineCephalosporineCeftazidimCeftazidim
Oral-Cephalosporine:Anwendung
Gruppe 1- Cefalexin
Gruppe 2- Cefachlor- Cefadroxil
3. Generation - Cefuroxim-Axetil- Cefpodoxim-Proxetil- Cefixim- Cefibuten
w.o.,dazu versch. Spezial-Indikationen
Atemwege,Haut/Weichteile,HNO-Bereich,Harnwege
Wirk-spektrum
gr-gr+
1.1. CefazolinCefazolin--GruppeGruppe ((BasisBasis--CephalosporineCephalosporine))
2.2. CefuroximCefuroxim--GruppeGruppe ((IntermediärIntermediär--CephalosporineCephalosporine))
3.3. CefoxitinCefoxitin--GruppeGruppe ((CephamycineCephamycine, , AnaerobierAnaerobier--wirksamwirksam))
4.4. CefotaximCefotaxim--GruppeGruppe ((BreitspektrumBreitspektrum--CephalosporineCephalosporine))
5.5. CeftazidimCeftazidim--GruppeGruppe ((PseudomonasPseudomonas--CephalosporineCephalosporine))
6.6. CefalexinCefalexin--GruppeGruppe (klassische (klassische OralcephalosporineOralcephalosporine))
7.7. CefiximCefixim--GruppeGruppe ((OralcephalosporineOralcephalosporine mit erweitertem Spektrum)mit erweitertem Spektrum)
ββββββββ--LactameLactame: : CephalosporineCephalosporine
Cephalosporine – Nebenwirkungen
• große therapeutische Breite (nicht: Enterokokken. MRSA, intrazelluläre Erreger)
• Allergien, Kreuzallergie Penicilline/Cephalosporine 5%
• Diarroe (Oralceph.: nur selten pseudomembranöse Kolitis)
• Alkoholintoleranz (Antabus): Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung
• Gerinnungsstörung (Vitamin K-Antagonismus)
Zellwandsynthese:ß-LactameFosfomycinCycloserinBacitracinGlykopeptide
Hauptangriffspunkte von Antibiotika
Proteinsynthese:AminoglykosideTetrazyklineMacrolideLincosamide
RNA
Protein
DNA
Zytoplasmamembran
Zellwand
Nucleinsäuresynthesebzw. -integrität:GyrasehemmerNitroimidazole
Angriffspunkt Zellwandsynthese
Fosfomycin
• breites Wirkspektrum: v.a. gram positive Keime
• sehr gute Gewebegängigkeit
• Staphyloccocus aureus Infektionen:bei schwer erreichbarem Infektionsherd (z.B. Osteomyelitis)bei multiresistenten Erregernbei β-Lactam-Allergie
• UAWs: Exantheme, Kopfschmerzen, Leberenzymerhöhung
Cycloserin
•wasserlöslich, aber sehr pH-labil
•wirksam gegen gr+ und gr—Keime
•I: Tuberkulosestämme, die gegen Mittel der 1. Wahl resistent sind
•UAWs: ZNS: Kopfschmerzen, Tremor, Psychosen und Krämpfe
Bacitracin
•Cyclisches Peptid aus Bacillus subtilis
•Aktiv gegen gr+-Keime
•Lokale Anwendung in Gelenken, offenen Wunden und in der Pleurahöhle
•UAWs: Nephrotoxisch
Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin)
Lys
D-Ala
Gly
Vancomycin
Bindung an
D-ALA-D-ALA verhindertQuervernetzung
Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin)RESERVEANTIBIOTIKA!
• keine orale Resorption (für systemische Therapie parenterale Gabe erforderlich)
• orale (=lokale) Therapie der pseudomembranösenColitis (Clostridium difficile)
• systemische Therapie: multi-resistente gr+ Erreger (MRSA, Amp.-resistente Enterokokken)
Nebenwirkungen
• Nephrotoxizität, Ototoxizität• Allergie, Histaminfreisetzung • Blutruckabfall• Phlebitis (Entzündung venöser Gefäße)
bei i.v.-Gabe
Wirkort Zellmembran:Lipopeptid-AntibiotikaDaptomycin
•aerobe und anaerobe gr+ Erreger, einschließlich Staphylococcusaureus, MRSA, Peptostreptococcen, Clostridien
•i.v.: nach oraler Gabe keine ausreichende Resorption
•Ausscheidung: renal
•Ind.: komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen bei Erwachsenen
Lipopeptid-Antibiotika: DaptomycinWirkmechanismus:
•Eindringen mit Lipidkette in Membran
•Oligomerisation
•Ausbildung von Transmembran-Poren/Kanäle
•Ausstrom von K+
•Depolarisation und Zelltod
Zellwandsynthese:ß-LactamantibiotikaGlykopeptide u.a.
Hauptangriffspunkte Antibiotika:
Proteinsynthese:AminoglykosideTetrazyklineMacrolideLincosamide
RNA
Protein
DNA
Zytoplasmamembran
Zellwand
Nucleinsäuresynthesebzw. -integrität:GyrasehemmerNitroimidazole
Antibiotika: Interferenz mit Translation30S UE
50S UE