allegato i riassunto delle...

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG 6.000 unità Polvere e solvente per soluzione iniettabile 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG 6.000 unità Un flaconcino contiene 6.000 unità (30 mg) di tenecteplase. Una siringa preriempita contiene 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La soluzione ricostituita contiene 1.000 unità (5 mg) di tenecteplase per ml. Il titolo di tenecteplase è espresso in unità (U) utilizzando un riferimento standard che è specifico per tenecteplase e non è paragonabile alle unità utilizzate per altri agenti trombolitici. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. Per gli eccipienti, vedere 6.1 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzione iniettabile. La polvere è di colore da bianco a quasi bianco. La preparazione ricostituita consiste in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG è indicato per il trattamento trombolitico dell'infarto miocardico sospetto con persistente elevazione del ST o recente blocco di branca sinistra entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi dell’infarto miocardico acuto (IMA). 4.2 Posologia e modo di somministrazione Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG deve essere prescritto da medici esperti nell’utilizzo del trattamento trombolitico e che dispongano delle attrezzature necessarie per monitorare tale uso. Il trattamento con Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG dovrebbe essere iniziato il più precocemente possibile dall'insorgenza dei sintomi. Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG deve essere somministrato sulla base del peso corporeo, con una dose massima di 10.000 unità (50 mg di tenecteplase). Il volume necessario per somministrare la dose corretta può essere calcolato dal seguente schema:

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Classe di peso corporeo del paziente (kg)

Tenecteplase (U)

Tenecteplase (mg)

Corrispondente volume della soluzione ricostituita (ml)

< 60

≥ 60 fino a < 70

≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

≥ 90

6.000

7.000

8.000

9.000

10.000

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Vedere paragrafo 6.6: Istruzioni per l'impiego e la manipolazione La dose necessaria deve essere somministrata come singolo bolo endovenoso di circa 10 secondi. Una preesistente linea endovenosa può essere utilizzata per la somministrazione di Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG solo con soluzione di sodio cloruro allo 0,9%. Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG è incompatibile con soluzione di destrosio. Nessun altro farmaco deve essere aggiunto alla soluzione per iniezione. Terapia aggiuntiva Acido acetilsalicilico (ASA) ed eparina devono essere somministrati il più presto possibile dopo la diagnosi per inibire il processo trombogenico. ASA deve essere somministrato il più presto possibile dopo l'inizio della sintomatologia di IMA e continuato come trattamento a lungo termine. La dose orale iniziale consigliata è compresa tra 150 e 325 mg al giorno. Se il paziente non è in grado di ingerire compresse, una dose iniziale di 100-250 mg può essere somministrata per via endovenosa, se disponibile. Nei giorni seguenti il dosaggio di ASA sarà a discrezione del medico curante. Eparina deve essere somministrata il più presto possibile dopo la conferma di diagnosi di IMA e continuata per almeno 48 ore, secondo un dosaggio stabilito in base al peso corporeo. Per i pazienti che pesano 67 kg o meno, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 4.000 UI seguito inizialmente da un’infusione non superiore a 800 UI/ora. Per i pazienti con peso corporeo superiore a 67 kg, si raccomanda un bolo endovenoso iniziale di eparina non superiore a 5.000 UI seguito inizialmente da un’infusione di non più di 1.000 UI/ora. Nei pazienti già in trattamento con eparina il bolo iniziale non deve essere somministrato. La velocità d’infusione deve essere regolata al fine di mantenere un aPTT di 50-75 secondi (da 1,5 a 2,5 volte il controllo o un livello plasmatico di eparina tra 0,2 e 0,5 UI/ml). 4.3 Controindicazioni Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG è controindicato nei seguenti casi, perché la terapia trombolitica è associata ad un più elevato rischio di emorragia: - Significativi disordini emorragici sia in corso che negli ultimi 6 mesi - Pazienti sottoposti a concomitante terapia anticoagulante orale (INR > 1.3) - Qualsiasi storia di danno al sistema nervoso centrale (cioè neoplasma, aneurisma, intervento

chirurgico intracranico o intraspinale) - Diatesi emorragica nota - Ipertensione grave non controllata

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- Interventi chirurgici maggiori, biopsia di un organo parenchimale, o trauma significativo negli ultimi 2 mesi (questo comprende qualsiasi trauma associato al presente IMA)

- Trauma recente alla testa o al cranio - Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 2 minuti) entro le ultime 2 settimane - Pericardite acuta e/o endocardite batterica subacuta - Pancreatite acuta - Disfunzione epatica grave, compreso insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici

esofagee) ed epatite attiva. - Retinopatia diabetica emorragica o altri quadri emorragici oftalmici - Ulcera peptica attiva - Aneurisma arterioso e malformazione venosa/arteriosa nota - Neoplasia con aumentato rischio emorragico - Qualsiasi storia nota di ictus o attacco ischemico transitorio o demenza - Ipersensibilità al principio attivo tenecteplase o ad uno qualsiasi degli eccipienti 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Sanguinamento La complicanza più comunemente riscontrata durante la terapia con Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG è il sanguinamento. L’uso concomitante di terapia anticoagulante con eparina può contribuire al sanguinamento. Poiché la fibrina subisce una lisi durante la terapia con Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG, può verificarsi sanguinamento nel sito di una recente iniezione. Pertanto la terapia trombolitica richiede un’attenzione particolare per tutti i possibili siti in cui può verificarsi un sanguinamento (inclusi i siti di inserzione del catetere, i siti di iniezione intrarteriosa e venosa, i siti di incannulazione e i siti di puntura da ago). Durante il trattamento con Metylase occorre evitare l’uso di cateteri rigidi come pure di iniezioni intramuscolari e la manipolazione non essenziale del paziente. Sono state osservate più frequentemente emorragie nel luogo di iniezione e occasionalmente sanguinamento genitourinario e gengivale. Nel caso si verifichi grave sanguinamento, in particolare emorragia cerebrale, la somministrazione concomitante di eparina deve essere interrotta immediatamente. Si deve considerare la somministrazione di protamina se è stata somministrata eparina entro 4 ore prima dell’insorgenza della sintomatologia emorragica. Per i pochi pazienti che non hanno risposto a queste misure prudenziali, può essere indicato un utilizzo corretto di prodotti di trasfusione. La trasfusione di crioprecipitato, plasma fresco congelato e piastrine va monitorata con valutazioni cliniche e di laboratorio dopo ogni somministrazione. Con l’infusione di crioprecipitato è auspicabile un livello di fibrinogeno pari a 1g/l. Come ultima alternativa si possono somministrare agenti antifibrinolitici. Nelle condizioni seguenti, l’impiego in terapia di Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG deve essere valutato attentamente, bilanciando i rischi potenziali con i benefici attesi: - Pressione sistolica >160 mmHg - Malattia cerebrovascolare - Sanguinamento gastrointestinale o genitourinario recente (entro gli ultimi 10 giorni) - Alta probabilità di trombo del cuore sinistro, come per esempio in caso di stenosi mitrale con

fibrillazione atriale - Qualsiasi iniezione intramuscolare recente nota (entro gli ultimi 2 giorni) - Età avanzata, cioè superiore a 75 anni - Basso peso corporeo < 60 kg Aritmie La trombolisi coronarica può indurre aritmie associate alla perfusione. Si raccomanda di tenere immediatamente disponibile una terapia antiaritmica per bradicardia e/o tachiaritmie ventricolari (pace-maker, defibrillatore) quando viene somministrato Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG.

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Antagonisti del GPIIb/IIIa Non c’è esperienza sull’uso degli antagonisti del GPIIb/IIIa nelle prime 24 ore dopo l’inizio del trattamento. Ri-somministrazione Poiché al momento non c’è esperienza circa la ri-somministrazione di Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG, la stessa non può essere raccomandata. Tuttavia, non è stata osservata la formazione di anticorpi contro tenecteplase. Nel caso si verifichi una reazione anafilattoide, l’iniezione deve essere interrotta immediatamente e deve essere iniziata una terapia appropriata. In ogni caso tenecteplase non deve essere risomministrato prima di aver valutato i livelli dei fattori emostatici quali fibrinogeno, plasminogeno e α2-antiplasmina. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione Non sono stati effettuati studi ad hoc per valutare l’interazione tra Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG e altri medicinali comunemente somministrati a pazienti con IMA. Comunque, l’analisi dei dati di più di 12.000 pazienti trattati durante la fase I, II e III non ha rivelato alcuna interazione clinicamente rilevante con medicinali comunemente utilizzati nei pazienti con IMA e utilizzati contemporaneamente a Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG. Il rischio di emorragie prima, durante o dopo la terapia di Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG, può aumentare con l'uso di medicinali che infuenzano la coagulazione o che alterano la funzione delle piastrine (per esempio ticlopidina, clopidogrel, LMWH). 4.6 Gravidanza ed allattamento Non c’è esperienza sull'impiego di tenecteplase durante la gravidanza. Poiché gli studi condotti negli animali (vedere anche il paragrafo 5.3) hanno evidenziato un elevato rischio di sanguinamento vaginale presumibilmente dalla placenta e di interruzione della gravidanza, il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto ai rischi potenziali che possono aggravare una situazione acuta pericolosa per la vita. Non è noto se tenecteplase è escreto nel latte materno. L’allattamento deve essere sospeso entro le prime 24 ore successive alla terapia trombolitica. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchine Non pertinente. 4.8 Effetti indesiderati Emorragia L’emorragia è un effetto indesiderato comune associato all’uso di tenecteplase. L’emorragia nel luogo di iniezione è principalmente di grado superficiale. Comunemente si osservano ecchimosi ma solitamente non richiedono nessun trattamento specifico. Occasionalmente, (< 10%) si è verificato sanguinamento gastrointestinale o genitourinario ed epistassi. Raramente (< 1%) sono stati osservati emopericardio, sanguinamento retroperitoneale ed emorragia cerebrale. Raramente sono state richieste trasfusioni di sangue. Cardiovascolare Come con gli altri agenti trombolitici, sono stati riportati come postumi dell’infarto miocardico e/o somministrazione trombolitica i seguenti effetti: - molto comune (> 10%): ipotensione, disturbi del battito cardiaco e del ritmo, angina pectoris - comune (> 1%, < 10%): ischemia ricorrente, insufficienza cardiaca, re-infarto, shock

cardiogeno, pericardite, edema polmonare

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- non comune (> 0,1%, < 1%): arresto cardiaco, insufficienza mitralica, versamento pericardico, trombosi venosa, tamponamento cardiaco, rottura del miocardio

- raro (> 0,01%, < 0,1%): embolia polmonare. Questi effetti cardiovascolari possono essere pericolosi per la vita e possono portare alla morte. La terapia con Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG può portare in casi molto rari all’embolizzazione di trombi o di cristalli di colesterolo. Reazioni anafilattoidi Raramente sono state riportate reazioni anafilattoidi (per esempio rash cutaneo, orticaria, edema laringeo). Altri Nausea e/o vomito e febbre sono stati riportati comunemente e sono i più frequenti tra i restanti eventi avversi. 4.9 Sovradosaggio Nel caso di sovradosaggio, ci può essere un aumentato rischio di sanguinamento. Nel caso di prolungato sanguinamento grave, si può considerare una terapia di sostituzione (plasma, piastrine), vedere anche paragrafo 4.4.. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: agente antitrombotico, codice ATC: B01A D Meccanismo d’azione Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrinospecifico che deriva dal t-PA nativo tramite modifiche in tre punti della struttura della proteina. Si lega alla componente fibrinica del trombo (coagulo di sangue) e converte selettivamente il plasminogeno legato al trombo in plasmina, che a sue volta degrada la matrice di fibrina del trombo. Tenecteplase ha una più alta fibrinospecificità e una maggiore resistenza all’inattivazione da parte del suo inibitore endogeno (PAI-1) rispetto al t-PA nativo. Effetti farmacodinamici Dopo la somministrazione di tenecteplase, sono stati osservati un consumo dose-dipendente di α2-antiplasmina (l’inibitore in fase fluida della plasmina) e un conseguente aumento nel livello di formazione della plasmina sistemica. Questo commento è coerente con il voluto effetto dell’attivazione del plasminogeno. In studi comparativi una diminuzione minore del 15% nel fibrinogeno e una riduzione minore del 25% nel plasminogeno sono state osservate nei soggetti trattati con la dose massima di tenecteplase (10.000 U corrispondenti a 50 mg), mentre alteplase ha causato una diminuzione del 50% nei livelli di fibrinogeno e plasminogeno. A 30 giorni non è stata rilevata la formazione di anticorpi clinicamente correlati. Effetti clinici I dati di pervietà emersi dagli studi angiografici di fase I e II suggeriscono che tenecteplase, somministrato come singolo bolo endovenoso, è efficace in maniera dose-dipendente nel dissolvere il coagulo di sangue nell’arteria correlata all’infarto nei pazienti con IMA in corso. Uno studio su vasta scala sulla mortalità (ASSENT II) in circa 17.000 pazienti ha mostrato che tenecteplase è terapeuticamente equivalente ad alteplase nel ridurre la mortalità (6,2% per entrambi i trattamenti a 30 giorni limite superiore del 95% CI per il rapporto di rischio relativo di 1,124) e che l’utilizzo di tenecteplase è associato ad una incidenza significativamente minore di sanguinamenti non

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intracranici (26,4% vs. 28,9%, p=0,0003). Questo si traduce in una minore necessità di trasfusione (4,3% vs. 5,5%, p=0,0002). Si è verificata emorragia intracranica nello 0,93% e nello 0,94% dei casi trattati con tenecteplase ed alteplase, rispettivamente. La pervietà coronarica e i limitati dati sugli esiti clinici hanno mostrato che i pazienti con IMA sono stati trattati con successo anche più tardi rispetto alle 6 ore dall’insorgenza della sintomatologia. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Tenecteplase è una proteina ricombinante somministrata per via endovenosa, che attiva il plasminogeno. Tenecteplase è rapidamente eliminato dal compartimento sanguigno attraverso il legame a recettori specifici nel fegato dove viene metabilizzato a piccoli peptidi. Comunque il legame con i recettori epatici è ridotto rispetto al t-PA nativo, portando ad una prolungata emivita. I dati sulla distribuzione nei tessuti e sull’eliminazione sono stati ottenuti da studi su ratto con tenecteplase radiomarcato. Tenecteplase si distribuisce principalmente nel fegato. Non è noto se e in quale percentuale il tenecteplase si leghi alle proteine plasmatiche nell’uomo. Dopo iniezione di tenecteplase come singolo bolo endovenoso in pazienti con infarto miocardico acuto, l’antigene di tenecteplase mostra un’eliminazione bifasica dal plasma. Non c’è dose-dipendenza della clearence di tenecteplase nell’intervallo di dosaggio terapeutico. L’emivita iniziale, dominante, è di 24±5.5 minuti (media +/-SD), che è 5 volte più lunga rispetto al t-PA nativo. L’emivita finale è di 129±87 minuti e la clearance plasmatica è di 119±49 ml/minuto. Con l’aumento del peso corporeo si ha un moderato aumento della clearance di tenecteplase e con quello dell’età si ha una leggera diminuzione della clearance. In generale le donne mostrano una clearance minore rispetto agli uomini, ciò può essere motivato dal peso corporeo generalmente minore nelle donne. Non è noto nell’uomo l’effetto di disfunzione renale ed epatica sulla farmacocinetica di tenecteplase. Non è disponibile un’esperienza specifica che possa guidare l’aggiustamento posologico di tenecteplase in pazienti con insufficienza epatica e grave insufficienza renale. Tuttavia sulla base dei dati sugli animali, non si prevede che una disfunzione renale interferisca con la farmacocinetica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza Nel ratto, nel coniglio e nel cane la somministrazione di una singola dose endovenosa ha mostrato solamente alterazioni reversibili dose-dipendenti dei parametri di coagulazione con emorragia locale nel luogo di iniezione, che è stato considerato come conseguenza dell’effetto farmacodinamico di tenecteplase. Studi di tossicità a dosi multiple nel ratto e nel cane hanno confermato le osservazioni sopra esposte, ma la durata dello studio è stata limitata a due settimane dalla formazione di anticorpi alla proteina umana di tenecteplase, che ha portato all’anafilassi. Dati di sicurezza farmacologica nella scimmia cynomolgus hanno mostrato un calo della pressione sanguigna seguito da variazioni dell’ECG, ma questi si sono verificati ad esposizioni che sono state considerevolmente più elevate rispetto all’esposizione clinica. Tenendo conto dell’indicazione e della somministrazione singola nell’uomo, gli studi sulla tossicità riproduttiva sono stati limitati ad uno studio di embriotossicità nel coniglio, come specie sensibile. Tenecteplase ha provocato la morte di tutte le nidiate durante il periodo centrale dell’organogenesi. Quando tenecteplase è stato somministrato durante i periodi centrale o finale dell’organogenesi le madri hanno mostrato sanguinamento vaginale il giorno successivo alla prima dose. Mortalità embrionale secondaria è stata osservata 1-2 giorni più tardi. Non sono disponibili dati sul periodo fetale. Non sono attese mutagenicità e cancerogenicità per questa classe di proteine ricombinanti e prove di genotossicità e di cancerogenicità non sono state necessarie.

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Dopo somministrazione della formulazione finale di tenecteplase per via endovenosa, intra-arteriosa o paravenosa non c’è stata irritazione locale dei vasi sanguigni. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere: L-arginina, acido fosforico, polisorbato 20. Solvente: acqua per preparazioni iniettabili 6.2 Incompatibilità Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG è incompatibile con soluzioni di destrosio per infusione. 6.3 Periodo di validità Validità in confezione-vendita 2 anni Soluzione ricostituita La stabilità chimica e fisica nelle condizioni di uso è stata dimostrata fino a 24 ore a 30° C. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo ricostituzione. Se non utilizzato immediatamente, il periodo e le condizioni di conservazione del prodotto pronto all’uso prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore e non dovrebbero essere normalmente superiori a 24 ore a 2 – 8° C. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare a temperature non superiori ai 30° C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno. 6.5 Natura e contenuto della confezione Flaconcino di vetro di classe I da 20 ml, con tappo rivestito di gomma grigia (B2-42) e capsula del flaconcino con dispositivo per la ricostituzione in polietilene, contenente polvere per soluzione iniettabile. Una siringa preriempita in polipropilene da 10 ml con 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili per la ricostituzione. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione e per lo smaltimento Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG deve esser ricostituito aggiungendo l’intero volume di acqua per preparazioni iniettabili dalla siringa preriempita al flaconcino contenente la polvere per iniezione. 1. Assicurarsi che sia stata scelta la capacità della fiala secondo il peso corporeo del paziente. Classe di peso corporeo

del paziente (kg) Volume della soluzione

ricostituita (ml) Tenecteplase

(U) Tenecteplase

(mg)

< 60

≥ 60 fino a < 70

6

7

6.000

7.000

30

35

9

≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

≥ 90

8

9

10

8.000

9.000

10.000

40

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50 2. Controllare che la capsula del flaconcino sia ancora intatta. 3. Rimuovere la capsula del flaconcino e collegare immediatamente la siringa preriempita al

dispositivo per la ricostituzione (chiusura Luer). 4. Attivare premendo verso il basso la siringa collegata fino a quando si sente il suono “click” che

conferma il corretto aggancio. 5. Aggiungere l’acqua per preparazioni iniettabili nel flaconcino spingendo lo stantuffo della

siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma. 6. Ricostituire agitando delicatamente. 7. Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida. Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle. 8. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa

ancora attaccata, di modo che la siringa si trovi sotto il flaconcino. 9. Prelevare nella siringa il volume necessario di soluzione ricostituita di Tenecteplase Boehringer

Ingelheim Pharma KG, secondo il peso corporeo del paziente. 10. Staccare la siringa dal flaconcino. 11. Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG deve essere somministrato al paziente per via

endovenosa in circa 10 secondi. Non deve essere somministrato in una linea contenente destrosio.

12. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania 8. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’ AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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Tenecteplase (U)

Tenecteplase (mg)


< 60

≥ 60 fino a < 70

≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

≥ 90

6.000

7.000

8.000

9.000

10.000

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(U) Tenecteplase

(mg)

< 60

≥ 60 fino a < 70

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≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

≥ 90

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siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma. 6. Ricostituire agitando delicatamente. 7. Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida. 8. Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle. 9. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa





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Tenecteplase (U)

Tenecteplase (mg)


< 60

≥ 60 fino a < 70

≥ 70 fino a < 80

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(U) Tenecteplase

(mg)

< 60

≥ 60 fino a < 70

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≥ 70 fino a < 80

≥ 80 fino a < 90

≥ 90

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siringa lentamente verso il basso per evitare il formarsi di schiuma. 6. Ricostituire agitando delicatamente. 7. Il preparato ricostituito risulta in una soluzione da incolore a giallo pallido, limpida. 8. Deve essere usata solo la soluzione limpida senza particelle. 9. Immediatamente prima di somministrare la soluzione, invertire il flaconcino con la siringa





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ALLEGATO II A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA

PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI E PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

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A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI E PRODUTTORE DEL PRINCIPIO ATTIVO BIOLOGICO

Nome ed indirizzo del produttore del principio attivo biologico Boehringer Ingelheim Pharma KG Binkendorferstr. 65, 88397 Biberach/Riss Autorizzazione alla produzione, od equivalente, rilasciata il 1º gennaio 1998 dal Regierungspräsidium, Tubinga, Germania. Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Boehringer Ingelheim Pharma KG Binkendorferstr. 65, 88397 Biberach/Riss Autorizzazione alla produzione rilasciata il 1° gennaio 1998 dal Regierungspräsidium di Tubinga, Germania. B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (vedi allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, 4.2).

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL'IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG 6.000 U Polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) 6.000 U tenecteplase per flaconcino Quando ricostituito con 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili ogni millilitro contiene 1.000 U di tenecteplase 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Eccipienti: L- Arginina, Acido Fosforico, Polisorbato 20 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile 1 siringa preriempita di solvente per uso parenterale 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 6 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: {mese/anno} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperature non superiori ai 30°C Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL

MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

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11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO Per uso singolo. Dopo la ricostituzione il prodotto deve essere usato immediatamente. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata. Si deve usare solo una soluzione trasparente senza particolato. Leggere il foglio illustrativo per informazioni sulla ricostituzione e sulla dose che deve essere somministrata. INFORMAZIONI DA APPORRE SULLA PARTE INTERNA DELLA LINGUETTA DELLA CONFEZIONE COME PITTOGRAMMA

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PARTICULARS TO APPEAR ON THE VIAL LABEL VIAL LABEL FOR POWDER FOR SOLUTION FOR INJECTION 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG 6.000 U Polvere per soluzione iniettabile Tenecteplase 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) 6.000 U tenecteplase per flaconcino 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 5. MODO E, OVE NECESSARIO, VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Per uso endovenoso dopo ricostituzione con 6 ml di solvente 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DALLA PORTATA E DALLA VISTA DEI BAMBINI 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad.: {mese/anno} 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare a temperature non superiori ai 30°C Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno. 10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL



ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 12. NUMERO(I) DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 13. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero}

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14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA 15. ISTRUZIONI PER L’USO Prima dell'uso leggere il foglio illustrativo.

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INFORMAZIONI MINIME DA APPORRE SUI CONDIZIONAMENTI PRIMARI DI PICCOLE DIMENSIONI ETICHETTA DELLA SIRINGA PER IL SOLVENTE 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE E, SE NECESSARIO, DOSAGGIO E/O

VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Solvente per Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG 6.000 U Solvente per uso parenterale 2. MODO DI SOMMINISTRAZIONE Soluzione ricostituita, per pazienti di peso corporeo (kg): 3. DATA DI SCADENZA Scad.: {mese/anno} 4. NUMERO DI LOTTO Lotto {numero} 5. CONTENUTO IN PESO, VOLUME O UNITÀ 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO

Legga questo foglietto. - Conservi questo foglietto. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha dei dubbi, si rivolga al suo medico o al suo farmacista. Contenuto di questo foglio: 1. Che cos'è TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG e a che cosa serve 2. Prima di ricevere TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG 3. Come viene somministrato TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG 4. Possibili effetti collaterali 5. Come conservare TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG 6.000 unità polvere e solvente per soluzione iniettabile Tenecteplase - Il principio attivo è tenecteplase. Un flaconcino contiene 6.000 unità di tenecteplase.

Una siringa preriempita contiene 6 ml di acqua per preparazioni iniettabile. - Gli altri componenti sono: L-arginina, acido fosforico, polisorbato 20. - Il solvente di TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG è acqua per

preparazioni iniettabili. Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Germania Produttore:

Boehringer Ingelheim Pharma KG Birkendorferstrasse 65 D-88397 Biberach/Riss Germania

1. CHE COS'È TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG E A CHE

COSA SERVE Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG è costituito dalla polvere e dal solvente per soluzione iniettabile. Ciò significa che ogni confezione contiene: - un flaconcino di 6.000 unità di TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG

polvere e una siringa preriempita contenente 6 ml di acqua per preparazioni iniettabili Prima dell’utilizzo, il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) viene aggiunto alla polvere per ottenere una soluzione che viene somministrata per iniezione. TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati agenti trombolitici. Questi farmaci aiutano a dissolvere i coaguli di sangue. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG è utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico (attacco di cuore) entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi ed aiuta a dissolvere i

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coaguli di sangue che si sono formati nei vasi sanguigni del cuore. Ciò aiuta a prevenire il danno causato dall’infarto concorrendo a salvare la vita. 2. PRIMA DI RICEVERE TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG Il suo medico non le prescriverà e non le darà TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG: - se lei ha, o ha recentemente avuto, una malattia che aumenta il suo rischio di sanguinamento

(emorragia), compreso:

disordini emorragici o tendenza al sanguinamento (emorragia) ictus (evento cerebrovascolare) pressione arteriosa molto alta non controllata lesioni alla testa grave malattia epatica disturbi che coinvolgono i vasi sanguigni dell’occhio (per esempio, retinopatia diabetica

emorragica) ulcera allo stomaco (ulcera peptica) vene varicose nell’esofago (varici esofagee) anomalie dei vasi sanguigni (per esempio, aneurisma) alcuni tumori infiammazione della membrana che riveste il cuore (pericardite); infiammazione o

infezione delle valvole cardiache (endocardite), - se lei sta assumendo compresse/capsule utilizzate per fluidificare il sangue, come warfarina o

cumarina (anticoagulanti); - se ha un’infiammazione al pancreas (pancreatite); - se ha avuto recentemente un intervento chirurgico maggiore, compresi interventi intracranico o

spinale; - se è stato sottoposto a rianimazione cardiopolmonare (compressione del torace) per più di 2

minuti entro le ultime 2 settimane; - in caso di ipersensibilità a tenecteplase o ad uno degli eccipienti di TENECTEPLASE

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG. Il suo medico prenderà opportune precazioni con TENECTEPLASE BOEHRINGER

INGELHEIM PHARMA KG: - se ha la pressione arteriosa alta; - se ha disturbi nella circolazione del sangue nel cervello (malattia cerebrovascolare); - se ha avuto sanguinamento gastrointestinale (intestino) o genitourinario negli ultimi 10 giorni (ciò

potrebbe causare sangue nelle feci o nell’urina); - se ha un’anomalia ad una valvola cardiaca (per esempio, una stenosi della valvola mitrale)

associata ad un'alterazione del battito cardiaco (per esempio, fibrillazione atriale); - se ha subito un’iniezione intramuscolare negli ultimi 2 giorni; - se ha più di 75 anni; - se pesa meno di 60 kg. Gravidanza Se è in stato di gravidanza chieda consiglio al suo medico prima che le venga somministrato TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG. Allattamento Se sta allattando chieda consiglio al suo medico prima che le venga somministrato TENECTEPLASE

BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG.

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Assunzione di altri farmaci: Per cortesia informi il suo medico o il farmacista se sta prendendo, o ha recentemente preso, qualsiasi altro medicinale, anche non prescritto. 3. COME VIENE SOMMINISTRATO TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM

PHARMA KG Il medico calcola la sua dose di TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG secondo il suo peso corporeo, secondo il seguente schema: Peso corporeo (kg) Minore di 60 Compreso tra

60 e 70 Compreso tra


80 e 90 Maggiore di 90

Tenecteplase Boehringer

Ingelheim Pharma KG (U)

6.000 7.000 8.000 9.000 10.000

Il suo medico le somministrerà acido acetilsalicilico e iniezioni di eparina in aggiunta a TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG, il più presto possibile dopo l’inizio del dolore al torace. Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG viene somministrato con iniezione singola in vena da un medico specializzato nell’uso di questo tipo di farmaco. Il suo medico le somministrerà TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG come dose singola il più presto possibile dopo l’inizio del dolore al torace. Non si raccomanda la ri-somministrazione. 4. POSSIBILI EFFETTI COLLATERALI Come tutti i medicinali, TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG può avere effetti collaterali. I seguenti effetti collaterali sono molto comuni (> 10%) con TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG: - Abbassamento della pressione sanguigna (ipotensione) - battito cardiaco irregolare - dolore al petto (angina pectoris) I seguenti effetti collaterali sono comuni (> 1%, < 10%) con TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG: - sanguinamento nel sito di iniezione - nausea - vomito - febbre - emorragia dal naso - ulteriore attacco di cuore o dolore al petto (ischemia ricorrente, reinfarto) - insufficienza cardiaca - shock causato da insufficienza cardiaca - infiammazione delle membrane che rivestono il cuore (pericardite)

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- accumulo di liquidi nei polmoni (edema polmonare) - sanguinamento genitourinario (lei potrebbe notare del sangue nelle urine) - stravaso di sangue nel tessuto sottocutaneo I seguenti effetti collaterali sono non comuni (> 0,1%, < 1%), ma sono stati riportati in seguito al trattamento con TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG: - arresto cardiaco - malfunzionamento delle valvole cardiache o delle membrane che rivestono il cuore (insufficienza

mitralica, versamento pericardico) - trombi ematici nelle vene (trombosi venosa) - rilevante accumulo di liquidi tra le membrane che rivestono il cuore e il cuore (tamponamento

cardiaco) - rottura del muscolo cardiaco - sanguinamento interno nell’addome (sanguinamento retroperitoneale) - sanguinamento nel cervello (emorragia cerebrale) I seguenti effetti collaterali si sono verificati raramente (> 0,01%, < 0,1%) in seguito al trattamento con TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG: - sanguinamento nella zona intorno al cuore (emopericardio) - reazioni di ipersensibilità (anafilattoidi), per esempio eruzione cutanea, orticaria, gonfiore della

gola - trombi ematici nei polmoni (embolia polmonare) - trombi ematici nei vasi sanguigni. In casi molto rari (< 0,01%) la terapia con Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG può portare a trombi di cristalli di colesterolo. Avverta immediatamente il suo medico se sta avendo uno di questi effetti collaterali. Se nota la comparsa di qualche effetto collaterale non menzionato in questo foglio, per cortesia ne informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG Tenere fuori dalla portata e dalla vista dei bambini. Non conservare a temperature superiori ai 30° C. Tenere il contenitore nell’imballaggio esterno per tenerlo al riparo dalla luce. Una volta ricostituito, Tenecteplase Boehringer Ingelheim Pharma KG può essere conservato fino a 24 ore a 30°C. Comunque, per ragioni microbiologiche il suo medico, come da prassi, utilizzerà immediatamente la soluzione iniettabile ricostituita. TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza riportata sull’etichetta/astuccio. Questo foglio è stato approvato l'ultima volta il

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Altre informazioni Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio. België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburgn.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B - 1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél:. +32 2 773 33 11 Tél: +32 2 773 33 11 Danmark NederlandBoehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v.Strødamvej 52 Berenkoog 28DK-2100 København Ø NL-1822 BJ AlkmaarTlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland ÖsterreichBoehringer Ingelheim Pharma KG Boehringer Ingelheim Austria GmbH Binger Straße 173 Dr. Boehringer-Gasse 5-11D-55216 Ingelheim A-1121 WienTel: +49 6132 77-0 Tel: +43 1 80 105-0 Eλλάδα Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda.Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° GR – 167 77 Eλληνικό -Aθήνα P-1069-029 Lisboa Tηλ: +30 1 89 06 300 Tel: +351 21 31 35 300 España Suomi/FinlandBoehringer Ingelheim S.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Prat de la Riba, s/n Sector Turó de Can Matas

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E-08190-San Cugat del Vallés (Barcelona) FIN-02200 Espoo / Esbo Tel: +34 93 404-51-00 Puh/Tfn: +358 9 429 4200 France SverigeBoehringer Ingelheim France S.A.R.L. Boehringer Ingelheim AB37-39, Rue Boissière Box 44F-75116 Paris S-127 21 SkärholmenTél: +33 3 26 50 45 33 Tfn: +46 8 721 21 00 Ireland United KingdomBoehringer Ingelheim Ltd. Boehringer Ingelheim Ltd., 31 Sandyford Office Park Ellesfield Avenue,Blackthorn Road Bracknell, Berkshire,Sandyford RG12 8YS-UKIRL-Dublin 18 Tel: +44 1344 424 600Tel: +353 1 295 9620 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 I-20 139 Milano Tel: +39 02 535 51

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FOGLIO ILLUSTRATIVO








polvere e una siringa preriempita contenente 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Prima dell’utilizzo, il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) viene aggiunto alla polvere per ottenere una soluzione che viene somministrata per iniezione. TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati agenti trombolitici. Questi farmaci aiutano a dissolvere i coaguli di sangue. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG è utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico (attacco di cuore) entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi ed aiuta a dissolvere i

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BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG. Il suo medico prenderà opportune precazioni con TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG: - se ha la pressione arteriosa alta; - se ha disturbi nella circolazione del sangue nel cervello (malattia cerebrovascolare); - se ha avuto sanguinamento gastrointestinale (intestino) o genitourinario negli ultimi 10 giorni (ciò




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Altre informazioni Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio. België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburgn.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B - 1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél:. +32 2 773 33 11 Tél: +32 2 773 33 11 Danmark NederlandBoehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v.Strødamvej 52 Berenkoog 28DK-2100 København Ø NL-1822 BJ AlkmaarTlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland ÖsterreichBoehringer Ingelheim Pharma KG Boehringer Ingelheim Austria GmbH Binger Straße 173 Dr. Boehringer-Gasse 5-11D-55216 Ingelheim A-1121 WienTel: +49 6132 77-0 Tel: +43 1 80 105-0 Eλλάδα Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda.Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° GR – 167 77 Eλληνικό –Aθήνα P-1069-029 Lisboa Tηλ: +30 1 89 06 300 Tel: +351 21 31 35 300 España Suomi/FinlandBoehringer Ingelheim S.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Prat de la Riba, s/n Sector Turó de Can Matas

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FOGLIO ILLUSTRATIVO








polvere e una siringa preriempita contenente 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili Prima dell’utilizzo, il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) viene aggiunto alla polvere per ottenere una soluzione che viene somministrata per iniezione. TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG appartiene ad un gruppo di farmaci chiamati agenti trombolitici. Questi farmaci aiutano a dissolvere i coaguli di sangue. Tenecteplase è un attivatore ricombinante del plasminogeno fibrino-specifico. TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG è utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico (attacco di cuore) entro 6 ore dall’insorgenza dei sintomi ed aiuta a dissolvere i

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BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG. Il suo medico prenderà opportune precazioni con TENECTEPLASE BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG: - se ha la pressione arteriosa alta; - se ha disturbi nella circolazione del sangue nel cervello (malattia cerebrovascolare); - se ha avuto sanguinamento gastrointestinale (intestino) o genitourinario negli ultimi 10 giorni (ciò




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Altre informazioni Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare dell'autorizzazione all’immissione in commercio. België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburgn.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B - 1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél:. +32 2 773 33 11 Tél: +32 2 773 33 11 Danmark NederlandBoehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v.Strødamvej 52 Berenkoog 28DK-2100 København Ø NL-1822 BJ AlkmaarTlf: +45 39 15 88 88 Tel: +31 72 5 66 24 24 Deutschland ÖsterreichBoehringer Ingelheim Pharma KG Boehringer Ingelheim Austria GmbH Binger Straße 173 Dr. Boehringer-Gasse 5-11D-55216 Ingelheim A-1121 WienTel: +49 6132 77-0 Tel: +43 1 80 105-0 Eλλάδα Portugal Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Lda.Eλληνικού 2 Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° GR – 167 77 Eλληνικό -Aθήνα P-1069-029 Lisboa Tηλ: +30 1 89 06 300 Tel: +351 21 31 35 300 España Suomi/FinlandBoehringer Ingelheim S.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky Prat de la Riba, s/n Sector Turó de Can Matas

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