ALESSANDRO VENTURIM BENTOREFERÊNCIAS:

NAOUM, PAULO CESAR: HEMOGLOBINOPATIAS E TALASSEMIAS.

HOFFBRAND; PETTIT; MOSS: FUNDAMENTOS EM HEMATOLOGIA.

Metabolismo da Hemoglobina e Classificação das Anemias

Tipo de Hb

Composição Concentração/Fase

A α2β2 96-98% - adulta (*)

A2 α2δ2 2-4% - adulta (*)

Fetal α2γ2 0-1% - adulta (*)90-100% - feto

Gower-1

ζ2ε2 variável-embrião

Gower-2

α2ε2 variável-embrião

Portland

ζ2γ2 variável-embrião

Tipos de hemoglobinas em diferentes fases.

(*) fase que representa a hemoglobina definitiva (ou adulta) após o sexto mês de vida

Hemólise e metabolismo da Hemoglobina

Bilirrub. direta = conjugad

a

Bilirrub. indireta

ANEMIA

Definida como diminuição da concentração de hemoglobina no sangue

Valores de referência*: Homem adulto:13,3 – 16,7 g/dL Mulher adulta: 11,8 – 14,8 g/dL

(*)Barbara J.Bain: Células Sanguíneas - um guia prático.

ANEMIASinais e Sintomas:Dispnéia, fraqueza, letargia, palpitações e cefaléia;Em idosos: sintomas de Insuf.Cardíaca, Angina

pectoris, claudicação intermitente e confusão mental;

Palidez de mucosas (Hb < 10,0g/dL);Taquicardia, cardiomegalia, sopro sistólico;Coiloníquia (unha em “colher”); Icterícia;Úlceras de perna (a.falciforme);Deformidades ósseas (talassemia maior = major) Infecções frequentes (neutropenia) e equimoses

(trombocitopenia insuficiência medular (?)

Anemias: Classificação EtiológicaAnemia RelativaAnemia associada com Deficiência na

Síntese de HemoglobinaAnemia Associada com o Desequilíbrio

Funcional da Medula ÓsseaAnemia Associada com a Diminuição da

Sobrevida dos Eritrócitos e Aumento da sua Destruição

Anemia Secundária à Perda de Sangue

Anemia Relativa

Se deve basicamente ao aumento do volume do líquido plasmático no sangue, e as principais origens relacionadas são: gestação, hiperproteinemia e fluidos intravenosos.

Anemia associada com Deficiência na Síntese de Hemoglobina

Deficiência de ferro: se deve à perda excessiva (ex.: hemorragias), ao aumento de sua utilização; carência alimentar; absorção defeituosa.

Anemia sideroblástica hereditária: a principal causa é o defeito enzimático na síntese de ALA sintetase, cujo gene está ligado ao cromossomo X.

Anemia das doenças crônicas: se deve principalmente à deficiência na utilização de ferro, como ocorre nas infecções, inflamações e neoplasias.

Talassemias: é um conjunto de situações clínicas e hematológicas que se caracterizam pelo desequilíbrio na síntese das globinas alfa e beta.

Anemia Associada com o Desequilíbrio Funcional da Medula Óssea

Lesão no tecido hematopoiético: idiopatica (anemia aplástica pura da série vermelha); ou por indução por drogas, radiações, compostos químicos e agentes infecciosos (anemia aplástica secundária ou pancitopênica)

Substituição do tecido medular: se deve a infiltrações por células leucêmicas, linfomas, mieloma, câncer metastático e mielofibrose

Hematopoiese inefetiva (insuficiente): principal causa ocorre por defeitos de proliferação e maturação da célula pluripotencial primitiva, ou célula tronco hematopoiética (anemias mielodisplásicas)

Anemia Associada com o Desequilíbrio Funcional da Medula Óssea

Diminuição do estímulo eritropoiético: deficiência de eritropoietina (insuficiência renal, anemia por doenças endócrinas e anemias por doenças crônicas)

Anemia aplástica constitucional: anemias herdadas, do tipo autossômico recessivo (predisposição à insuficiência do tecido hematopoiético). Anemia de Fanconi (aplasia pancitopênica), de Diamond-Blackfan (aplasia pura da série vermelha), e aplástica familiar.

Anemia Associada com o Desequilíbrio Funcional da Medula Óssea

Anemia aplástica adquirida: afeta somente os eritrócitos, causada por agentes virais, e supressão imunológica (como a que ocorre no timoma).

Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN): doença da célula pluripotencial primitiva, produzindo eritrócitos, leucócitos e plaquetas anormais (glicosilfosfatidilinositol-GPI), causando hemólise induzida pela queda do pH sangüíneo.

Anemia Associada com a Diminuição da Sobrevida dos Eritrócitos e Aumento da sua Destruição

Anemia por defeitos na membrana: Esferocitose; Eliptocitose; Estomatocitose; Piropoiquilocitose; Acantocitose; Defeito lecitina – colesterol transferase; HPN (sensibilidade ao S.complemento)

Enzimopatias hereditárias: def. Piruvato-quinase (PK) e Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase (G6PD)

Hemoglobinopatias & TalassemiasAnemias Hemolíticas Adquiridas -Tipo ImuneAnemias Hemolíticas Adquiridas -Tipo Não-

Imune

Anemia Secundária à Perda de Sangue

Se deve às hemorragias crônicas a agudas, cujo volume de sangue perdido induzirá o processo anêmico.

Anemias: Classificação Laboratorial

Normocíticas VCM 82 – 98 fL Normocíticas normocrômicas

Microcíticas VCM < 82 fL Microcíticas Hipocrômicas (def. ferro) Microciticas normocromicas (talassemia)

Macrocíticas VCM > 98 fL Macrocíticas normocrômicas

Classificação Morfológica das AnemiasMicrocítica hipocrômica

Normocítica Normocrômica

Macrocítica

VCM < 82 fL VCM 82 – 98 fL VCM > 98 fL

HCM < 27 pgCHCM < 31,6

HCM > 26 pgCHCM 31,6 – 34,9

HCM > 33 pgCHCM 31,6 – 34,9

-Deficiência de ferro;-Talassemia (normocromica - eventualmente hipocromica)-Anemia de doença crônica (alguns casos);-Envenenamento por Pb;-Anemia Sideroblástica

-Muitas anemias hemolíticas;-Anemia de doença crônica (alguns casos);-Após perda aguda de sangue;-Nefropatia-Deficiências mistas;-Insuficiência medular

-Megaloblástica: deficiência de vit.B12 ou folato;-Não-megaloblástica: álcool, hepatopatia, mielodisplasia, anemia aplástica, etc

Classificação Fisiopatológica das anemias

Reticulócitos (sangue periférico):

Diminuídos anemia arregenerativa

Aumentados anemia regenerativa

Exames Laboratoriais obrigatórios para diagnóstico de Anemias

Hemograma (eritrócitos + leucócitos)

Contagem de Reticulócitos

Contagem de plaquetas

1. Anemias Hipocrômicas

1.1 Anemia por Deficiência de Ferro

Etiologia:Perda crônica de sangueDeficiência alimentarAumento das necessidades (lactentes,

adolescência, gravidez, lactação, menorragias excessivas)

Fatores que favorecem a absorção

Fatores que diminuem a absorção

-Ferro heme, Fe++

-Ácidos (HCl, Vit.C), Agentes solubilizantes (açúcares, aa)-Hemocromatose hereditária (def. gene HFE)-Aumento de expressão de DMT-1 e ferroportina nos enterócitos duodenais

-Fe inorgânico, Fe+++

-Álcalis (antiácido, secreções pancreáticas)-Agentes precipitantes-Excesso de ferro,-diminuição da eritropoese, -infecção,-chá,-diminuição da expressão de DMT-1 e ferroportina nos enterócitos duodenais

Corte histológico de duodeno normal: vilosidades/papilas (ápice) e criptas (base)

Absorçãode Ferro(Células apicais do epitélio duodenal)

Absorçãode Ferro

Controle da absorção do ferro (feedback)

Disponibilização de Ferro para a síntese de Hemoglobina

Regulação da liberação de

Fe pelos macrófagos, hepatócitos e

células duodenais

(ferroportina)

Clínica da Anemia Ferropênica

Fraqueza muscular

Palpitações perante pequenos esforços

Indisposição

Palidez de mucosas

Coiloníquia e queilose angular (boca) característico

palidez e queilose angular (deficiência de ferro)

Coiloníquia (deficiência de ferro)

Achados laboratoriais da Anemia Hipocrômica (deficiência de ferro)

Índices hematimétricos caem progressivamente (VCM, HCM e CHCM-posteriormente);

Microcitose, hipocromia;Poiquilocitose: células-alvo, células em lápis

(eliptócito hipocrômico) e em Lágrima;↓ reticulócitos em relação ao grau de anemia;Contagem de Plaquetas pouco aumentada;Dimorfismo quando responde ao tratamento;Na def.concomitante de vit.B12 dimorfismo

(macrocítica e microcítica hipocrômica)

Achados laboratoriais da Anemia Hipocrômica (deficiência de ferro)

Outros exames:Ferro na Medula:

Ausência de Fe nos depósitos (Mac) e eritroblastos em desenvolvimento

Eritroblastos pequenos e tem falhas no citoplasma

Ferro Sérico (↓)

Capacidade Total de Ligação de Ferro (↑)

Achados laboratoriais da Anemia Hipocrômica (deficiência de ferro)

Outros exames diferenciais:Receptor de Transferrina Sérica (sTfR)

↑ na deficiência de ferro Normal na ausência de doença Crônica ou traço

talassêmico ↑ quando há aumento da eritropoese

Ferritina Sérica (Pequena fração circulante) ↓ na deficiência de ferro

Investigação da Deficiência de ferro:

ClínicaDoença de von Willebrand;Perda gastrintestinalSangue ocultoEndoscopiaPesquisa de Ac contra glúten ou biópsia

duodenalEPFHematúria ou hemossiderinúriaRadiografia do tórax

Tratamento da deficiência de Ferro

Fe++ via oral (sulfato ferroso): Corrigir a anemia e repor depósitos Hemoglobina deve elevar-se 2g/dL a cada 3

semanas

Ferro via parenteral (ferro-sorbitol, hidróxido férrico de sucrose): Final da gravidez; Hemodiálise Quando via oral é ineficaz (doença de Crhon ativa) resposta semelhante à via oral, porém depósitos

são refeitos com maior rapidez

Efeito do tratamento de reposição de ferro – dimorfismo eritrocitário

Notar a população anterior com pico menor com VCM e número de hemácias menores. O pico maior é a população normal de hemácias (regeneração medular)

Nº hemácias

VCM

1.2 ANEMIAS DE DOENÇAS CRÔNICAS

Anemia de doença crônica

Patogenia: diminuição da liberação de ferro dos macrófagos para o plasma; diminuição da sobrevida eritrocitária; e resposta inadequada à eritropoetina causa: níveis elevados de IL-1, IL-6 e TNF

elevação de Hepcidina.

Tratamento: tratar a doença de base; transfusão sanguínea em casos avançados

Causas de Anemia de Doenças Crônicas

Doenças Inflamatórias crônicas

Infecções: abcesso pulmonar, TB, osteomielite, pneumonia, endocardite bacteriana, leishmanioseNão-infecciosa: artrite reumatóide, LES, doenças do tecido conectivo, sarcoidose, Doença de Crohn

Doenças malignas

Carcinoma, linfoma, sarcoma

Eritrograma: esfregaço sanguíneo e índices

Indices normocrômicos, normocíticos ou levemente hipocrômicos (VCM raramente <75 fL)

Anemia leve e não progressiva (Hb raramente < 9 g/dL)

Ferro sérico e CTLF diminuídosNíveis de sTfR normaisFerritina sérica normal ou altaDepósitos normais de Fe na Medula óssea, mas

nos eritroblastos está diminuído.

1.3 Anemia Sideroblástica

Anemia refratária com células hipocrômicas no sangue periférico e aumento dos depósitos de ferro na M.O.

Mutações em enzimas que participam da síntese do Heme. Mais comuns: sintetase do ácido δ-aminolevulínico (ALA-S) – cromossomo X.

Classificação de Anemia SideroblásticaHereditária

Geralmente ocorre em homens, transmitida por mulheres, também ocorre raramente em mulheres.

AdquiridaPrimária: Mielodisplasia (anemia refratária com sideroblastos em anel)Secundária: - Formação de sideroblastos em anel com presença de outras doenças: outros tipos de mielodisplasia, mielofibrose, leucemia mielóide, mieloma- Drogas, p.e. tuberculostáticos (isoniazida, cicloserina), álcool, chumbo- Outras doenças benignas, p.e. anemia hemolítica, anemia megaloblástica, má-absorção, artrite reumatóide.

Tratamento da Anemia Sideroblástica

Piridoxal-6-fosfato (cofator da ALA-S), nos tipos hereditários.

Eritropoetina na forma adquirida primária

Transfusões em casos mais graves

Diagnóstico da Anemia Sideroblástica: biópsia de M.O. com pelo menos 15% de Eritroblastos em anel

2. Intoxicação por Chumbo

Inibe a síntese de heme e de globina em vários pontos

Interfere na quebra de RNA, inibindo a enzima pirimidina-5’-nucleotidase, causando acúmulo de RNA desnaturado nos eritrócitos pontilhado basófilo

Eritrograma na intoxicação por chumbo:

Anemia com hipocromia ou predominantemente hemolítica (esferócitos e esquisócitos)

Pontilhado basófilo (geralmente grosseiro)

Sideroblastos em anel (m.o.)

↑ protoporfirina eritrocitária livre;

Pontilhado basófilo em esfregaço de paciente com intoxicação por chumbo

3. Sobrecarga de Ferro

Causas de sobrecarga de ferroAumento da absorção de ferro

•Hemocromatose hereditária (primária)•Eritropoese ineficaz (talassemia intermediária, anemia sideroblástica)•Hepatopatia Crônica

Aumento da Captação de ferro

•Siderose africana (dietética e genética)

Transfusões repetidas de eritrócitos

•Siderose transfusional

Hemocromatose Hereditária

Doença autossômica recessiva do gene HFE

A proteína HFE é responsável pela captação do ferro da transferrina, não ocorrendo, há baixa concentração de ferritina na célula da cripta aumento da expressão da DMT-1 absorção excessiva de Fe++

Prevalência: 1 em 300 na população branca

Hemocromatose Hereditária

Patogenia: não há anemia; Há sobrecarga de Fe em cel.parenquimatosas Lesões hepáticas Distúrbios endócrinos, como diabetes e

impotência Cardiopatia Pigmentação da pele Artropatia

Manifestação: geralmente > 40 anos, sendo algumas mutações com doença manifestada antes dos 30 anos;

Hemocromatose Hereditária

Diagnóstico:• ↓ CTLF (↑ saturação da transferrina), ↑ ferritina• Exame para mutação de HFE (3 principais mutações)• Biópsia hepática verificar sobrecarga de ferro e

dano hepático

Tratamento: flebotomia monitorada pelo CTLF (>50%), ferritina sérica, Fe sérico e testes funcionais dos órgãos.

ANEMIAS MICROCÍTICAS

Questões

1. Qual a característica geral do eritrograma nas anemias microcíticas (índices hematimétricos)?

2. Quais os exames laboratoriais que são úteis na confirmação e diferenciação de anemias microcíticas?

3. Quais os exames se alteram na anemia ferropriva?

4. Quais os exames se alteram na anemia Sideroblástica?

5. Qual a característica morfológica dos eritrogramas em casos de anemia por:

Deficiência de FerroDoença CrônicaIntoxicação por Chumbo