Alberto Rivera Gallego Servicio de Medicina Interna CHUVI-Hospital xeral de Vigo

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<ul><li> Diapositiva 1 </li> <li> Alberto Rivera Gallego Servicio de Medicina Interna CHUVI-Hospital xeral de Vigo </li> <li> Diapositiva 2 </li> <li> Las enfermedades raras son un importante problema de salud y un desafo para la comunidad. Asimismo, la ausencia de un cdigo universal reconocido es un obstculo para la implementacin de un registro real de los pacientes en bases de datos Nacionales o Internacionales, no pudiendo preveer el impacto econmico y social de las enfermedades raras La primera conciencia pblica sobre las dificultades de los pacientes con enfermedades raras fue realizado a travs de la publicacin de la National Commission on Orphan Disease of the US Government in 1989. La Comisin escuch a cientos de pacientes resaltando hechos tales como la poca informacin en Enfermedades Raras, dificultades en la financiacin de la investigacin, falta de adecuada asistencia sanitaria y cobertura de financiacin del tratamiento, y limitado acceso a tratamientos. </li> <li> Diapositiva 3 </li> <li> En general, una Enfermedad Hurfana o rara es aquella que afecta a un bajo porcentaje de la poblacin No existe un punto de corte de prevalencia para el cual se pueda decir que se trata de una Enfermedad Rara. 1.EEUU, la Rare Disease Act of 2002 define la Enfermedad Rara como cualquier enfermedad o condicin que afecta a menos de 200000 personas. 2.Japn una enfermedad rara se define como aquella que afecta a menos de 50000 pacientes. 3.The European Commission on Public Health, por otro lado, define las Enfermedades Raras como aquellas que ponen en peligro la vida o crnicamente debilitantes y con baja prevalencia (1 de 2000 personas) precisando esfuerzos combinadas para agruparlas. 1.EEUU, la Rare Disease Act of 2002 define la Enfermedad Rara como cualquier enfermedad o condicin que afecta a menos de 200000 personas. 2.Japn una enfermedad rara se define como aquella que afecta a menos de 50000 pacientes. 3.The European Commission on Public Health, por otro lado, define las Enfermedades Raras como aquellas que ponen en peligro la vida o crnicamente debilitantes y con baja prevalencia (1 de 2000 personas) precisando esfuerzos combinadas para agruparlas. </li> <li> Diapositiva 4 </li> <li> Por otro lado, una enfermedad considerada rara en una parte del mundo o en un grupo de personas, puede ser comn en otro. Entre 6000-8000 Enfermedades raras o Hurfanas han sido descritas, existiendo una lista en la Office of Rare Diseases (ORD) at the National Institutes of Health (NIH) y en ORPHANET. La incidencia de una determinada Enfermedad rara puede ser baja. Sin embargo, si acumulamos todas las personas estaran afectados cerca de 25 millones de Americanos, (10% de la poblacin de USA) y aproximadamente 30 millones de europeos </li> <li> Diapositiva 5 </li> <li> La prevalencia exacta de las diferentes Enfermedades Raras es difcil de estimar con los datos actuales. Existe una consistencia entre estudios baja, pobre documentacin, confusin entre prevalencia e incidencia y y entre incidencia al nacimiento y a lo largo de la vida La prevalencia exacta de las diferentes Enfermedades Raras es difcil de estimar con los datos actuales. Existe una consistencia entre estudios baja, pobre documentacin, confusin entre prevalencia e incidencia y y entre incidencia al nacimiento y a lo largo de la vida Tambin es posible que exista una sobreestimacin debido a que los pocos estucios de prevalencia existentes utilizan datos extraidos de regiones con alta prevalencia y generalmente de datos hospitalarios. http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list </li> <li> Diapositiva 6 </li> <li> Un intento de la prevalencia de las Enfermedades raras fue realizado por la European Organization for Rare Diseases (Eurordis) y Orphanet, con el soporte de la European Commission. Este estudio no slo es una estimacin de la prevalencia de las Enfermedades raras, sino que tambin muestra la ausencia de datos reales, baja consistencia de las bases de informacin y la pobre calidad metodolgica de los estudios epidemilgicos. </li> <li> Diapositiva 7 </li> <li> Muchas se desarrollan tempranamente en la vida y, sobre el 30% de los nios afectos mueren antes de los 5 aos. El trmino Enfermedad Rara incluye un grupo heterogneo de enfermedades que pueden afectar a cualquier rgano o sistema. La mayora son genticamente predispuestas, incluso severamente invalidantes, disminuyen la esperanza de vida y alteran las habilidades fsicas y mentales. Todo ello reduce enormemente la calidad de vida, afectando el potencial individual educativo y de aprendizaje. Por ejemplo, en un estudio prospectivo Italiano (198597) en pacientes entre los 017 revel que, de 1935 nacidos con errores del metabolismo identificados, solamente el 11% alcanzaron la juventud. </li> <li> Diapositiva 8 </li> <li> Las Enfermedades Raras tambin ocasionan una considerable carga para las familias. Esto fue estudiado enviando un cuestionario a 2500 pacientes con enfermedades crnicas (8.2% de los cuales estaban diagnosticados de Enfermedades Raras). Los pacientes con estas tenan la peor experiencia en trminos de prdida de oportunidades social and economicas y de atencin mdica. Aunque la mayora de los sistemas de salud Europeos cubren los costes de tratamiento, dicha cobertura podra ser incompleta y el coste econmico sobre los pacientes ser tremendo. Esto es debido a que toda persona con enfermedad debilitante ocasiona ocasiona una cada en los ingresos de las familias, especialmente si uno de los familiares tiene que disminuir o parar en el trabajo. Aunque la mayora de los sistemas de salud Europeos cubren los costes de tratamiento, dicha cobertura podra ser incompleta y el coste econmico sobre los pacientes ser tremendo. Esto es debido a que toda persona con enfermedad debilitante ocasiona ocasiona una cada en los ingresos de las familias, especialmente si uno de los familiares tiene que disminuir o parar en el trabajo. </li> <li> Diapositiva 9 </li> <li> En los pacientes con Enfermedades Raras tambin se evidencia un retraso diagnstico Este hecho se ha puesto en evidencia en una investigacin de 8 Enfermedades Raras (enfermedad Crohn, fibrosis qustica, distrofia muscular Duchenne, sndrome Ehlers-Danlos, sndrome Marfans, sndrome Prader- Willi, esclerosis tuberosa, and sndrome X frgil) en 17 pases Europeos En 25% de lose pacientes, entre 530 aos fue el tiempo entre el primer sntoma y el diagnstico correcto. Antes del diagnstico final, el 40% fueron diagnosticados incorrectamente y el resto no tena diagnstico. Mltiples facultativos los haban evaluado. Un 25% viajaron a otra regin para obtener el diagnstico y un 2% fuera del pas. Un tercio de los pacientes notaron que el mtodo de comunicar el diagnstico no fue el correcto. En 25% de lose pacientes, entre 530 aos fue el tiempo entre el primer sntoma y el diagnstico correcto. Antes del diagnstico final, el 40% fueron diagnosticados incorrectamente y el resto no tena diagnstico. Mltiples facultativos los haban evaluado. Un 25% viajaron a otra regin para obtener el diagnstico y un 2% fuera del pas. Un tercio de los pacientes notaron que el mtodo de comunicar el diagnstico no fue el correcto. </li> <li> Diapositiva 10 </li> <li> Para mejorar el acceso de los pacientes a evaluacin por expertos, la necesidad de crear una red de centros de referencia se ha credo que es una necesidad en determinados pases. Un grupo de expertos de la European Commission recomendaron que se estableciera una red para el diagnstico gentico de Enfermedades Raras en Europa, enfatizando lo siguiente: Se debe desarrollar un marco regulatorio de test gentico. Los estados miembros de la Comunidad Europea introducen un screening neonatal universal para prevenir o atenuar Un grupo de expertos de la European Commission recomendaron que se estableciera una red para el diagnstico gentico de Enfermedades Raras en Europa, enfatizando lo siguiente: Se debe desarrollar un marco regulatorio de test gentico. Los estados miembros de la Comunidad Europea introducen un screening neonatal universal para prevenir o atenuar http://ec.europa.eu.research/conferences/2004/genetic/report_en.htm (accessed July, 2006 </li> <li> Diapositiva 11 </li> <li> El conocimiento pblico de las Enfermedades Raras se ha incrementado en los ltimos aos gracias al trabajo realizado por grupos de soporte de pacientes. Nacido en 1983, la National Organisation of Rare Disorders (NORD) en EEUU fue un instrumento en la aprobacin del Acta de Drogas Hurfanas. En 1986, la Genetic Alliance fue creada para incrementar la capacidad de los grupos de presin genticos. Nacido en 1983, la National Organisation of Rare Disorders (NORD) en EEUU fue un instrumento en la aprobacin del Acta de Drogas Hurfanas. En 1986, la Genetic Alliance fue creada para incrementar la capacidad de los grupos de presin genticos. http://www.rarediseases.org http://www.geneticalliance.org http://www.rarediseases.org http://www.geneticalliance.org En Europa, Eurordis es una alianza de asociaciones de pacientes dedicada a la mejora de la calidad de vida de todas aquellas personas que viven con Enfermedades Raras. </li> <li> Diapositiva 12 </li> <li> Con el incremento de la concienciacin de la dificultades implcitas en las Enfermedades Raras y la vala de solventarlas, la colaboracin internacional es la piedra angular para atacar dichos problemas y obtener tratamientos. La International Conference on Rare Diseases and Orphan Drugs se realiz por primera vez en estocolmo, Suecia, con el soporte de la Office of Rare Diseases at the National Institutes of Health, USA, and the European Commission Uno de los mltiples asuntos es la alineacin, coordinacin y harmonizacin en la designacin de drogas hurfanas entre Europa y EEUU. La European Platform for Patients Organisations, Science and Industry es una sociedad entre pacientes, industria, and cientficos. Uno de los mayores objetivos es el desarrollo de tratamientos para las Enfermedades Raras. La European Platform for Patients Organisations, Science and Industry es una sociedad entre pacientes, industria, and cientficos. Uno de los mayores objetivos es el desarrollo de tratamientos para las Enfermedades Raras. </li> <li> Diapositiva 13 </li> <li> El hecho de que el desarrollo de una nueva droga es complicado, con gran consumo de tiempo y cara con bajo rango de xito hace que la situacin sea preocupante al menos. La identificacin o desarrollo de nuevos usos para frmacos abandonados o en uso El punto de inicio en drug repositioning generalmente son frmacos aprobados en los que se conoce su biodisponibilidad y seguridad, formulacin probada y manufactura asicomo una conocida farmacologa lo que reduce el riesgo asociado a la droga. Drug Repositioning or Drug Repurposing </li> <li> Diapositiva 14 </li> <li> A continuacin de la FDA Orphan Drug Act (ODA) en 1983 (daba incentivos a las compaas farmaceticas para la manufactura de frmacos para Enfermedades Raras) existi un incremento en las opciones terapeticas (325 nuevas drogas, aunque slo cubran el 5% de dichas Enfermedades) En aos posteriores se aadieron 235 ms crea la necesidad de racionalizar e investigar tanto en drogas comunes como hurfanas nuevas indicaciones. Drug Repositioning or Drug Repurposing </li> <li> Diapositiva 15 </li> <li> Drug repositioning conceptualmente se basa en dos principios cientficos: El primero se basa en la naturaleza promiscua de los frmacos Un droga acta sobre mltiples dianas o vas. Aquellas con mltiples efectos fuera de objetivo se considera como sucia debido a los efectos secundarios. Sin embargo, estos efectos para una indicacin pueden ser deseables para otra. El primero se basa en la naturaleza promiscua de los frmacos Un droga acta sobre mltiples dianas o vas. Aquellas con mltiples efectos fuera de objetivo se considera como sucia debido a los efectos secundarios. Sin embargo, estos efectos para una indicacin pueden ser deseables para otra. El segundo principio es que una diana fundamental para una enfermedad puede tambin jugar un rol crtico en otro proceso biolgico de otra enfermedad. Drug Repositioning or Drug Repurposing </li> <li> Diapositiva 16 </li> <li> Los recursos para investigar en este conocimiento son diversos incluyendo datos electrnicos, minera de datos, bases de datos centralizados y la web en general. La identificacin e integracin de la informacin de Enfermedades raras, genes causantes de stas, vas fisilgicas y tratamientos son crticos en el descubrimiento y desarrollo de nuevos mecanismos fisiopatolgicos y tratamientos. Drugtarget network basada en similitudes en los lugares de unin en protenas. Base de datos PROMISCUOUS, una red basada en la interaccin protena-protena y protena-droga enriquecida con informacin acerca de efectos adversos e informacin estructural. Drugtarget network basada en similitudes en los lugares de unin en protenas. Base de datos PROMISCUOUS, una red basada en la interaccin protena-protena y protena-droga enriquecida con informacin acerca de efectos adversos e informacin estructural. Ejemplos Drug Repositioning or Drug Repurposing </li> <li> Diapositiva 17 </li> <li> Existen diferentes sistemas informticos que facilitan la integracin de todos los datos heterogneos: Semantic Web (SW) standards y tecnologas como el Ontology Web Language (OWL), Resource Description Framework (RDF) SPARQL Semantic Web (SW) standards y tecnologas como el Ontology Web Language (OWL), Resource Description Framework (RDF) SPARQL Integrando compuestos y dianas terapeticas, genes, vas, indicaciones e interacciones pueden ayudar a predecir nuevas indicaciones de frmacos Por ejemplo, se ha encontrado que los compuestos loxapine (antipsictico para tratar la esquizofrenia) y la oxybutynin (anticolinrgico para tratar dificultades de la vejiga) muestran farmacologa similar con la quinacrine (usado para tratar Giardia). Drug Repositioning or Drug Repurposing </li> <li> Diapositiva 18 </li> <li> Si formamos una red de informacin topolgica y de modelos biolgicos el proceso de drug repositioning se podra acelerar y mejoraran los xitos. En una red de interaccin protenaprotena, protenas con importancia topolgica, como las denominadas ejes y cuellos de botella, tienden a ser esenciales y son potenciales objetivos terapeticos. En la Leishmania major han sido identificadas 142 ejes y cuellos de botella que no tienen homlogos humanos como potenciales dianas. Si analizamos redes metablicas tambin pueden explicar mecanismos o dianas terapeticas. Drug Repositioning or Drug Repurposing </li> <li> Diapositiva 19 </li> <li> Aunque designada para actuar en un determinado objetivo terapetico (on- target), las molculas interactan con protenas no esperadas (off-targets), produciendo efectos terapeticos no deseados o reacciones adversas. En on-target repositioning, los mecanismos fisiopatolgicos de una droga son aplicados a diferentes indicaciones terapeticas. off-target repositioning, buscara mecanismos farmacolgicos an desconocidos para una determinada molcula (por...</li></ul>