Aggiornamenti in Epatologia :Update Epatite C

Belgirate Hotel Villa Carlotta 9 giugno 2012

Dr. Piero Zaninetti, MMG Crevoladossola

Terapia antivirale : gestione degli eventi avversi

Evolution of hepatitis C treatment

Discovery of HCV genome

Addition of RBV to IFN alfa improved outcomes

Peg-IFN alfa plus RBV becomes gold standard

Treatment with IFN alfa for 24 or 48 weeks – 3x weekly dosing – Poor outcomes

Peg-IFN mono – once-weekly dosing

20101989

Response-guided therapy emerging

New antivirals enter development

Pegylated interferon and ribavirin

Peginterferon alfa-2a (40KD) Ribavirin

Subcutaneous injection, once weekly

By mouth, twice daily

HCV Antiviral Treatment

IFN

Pegylated IFN

IFN & ribavirin

Peg-IFN & ribavirin

efficacy

tolerability

Impatto dell’infezione sull’attività lavorativa

• I pazienti affetti da epatite cronica HCV correlata perdono più giorni di attività lavorativa e hanno disabilità a breve termine maggiore rispetto ai loro colleghi esenti da patologia

Impatto della terapia sulla qualità di vita

Esacerba la fatica che peggiora nel corso della terapia

Comporta spesso irritabilità e depressione che fanno peggiorare le relazioni con familiari e amici

Necessarie frequenti visite di follow-up che influenzano l’attività lavorativa

Side effects• Haemolytic anaemia• Significant teratogenicity• Rash• Fatigue• Itching• Sinusitis

Management includes:• Ribavirin dose reduction • Strict contraception (for

females)3

Ribavirin: Adverse events are common but manageable

Schema di riduzione del dosaggio della ribavirina

Pegylated interferon: Adverse events are common but manageable

Side effects• Flu-like symptoms• Weight loss • Depression• Neutropenia• Concentration/memory

disturbance• Insomnia• Thrombocytopenia• Hypo/hyperthirodism

Management includes:• Pegylated interferon dose

reduction • Antidepressants such as SSRIs

Telaprevir

• Approval- FDA Approved May 23, 2011

• Indications- In combination with Peginterferon-alfa and Ribavirin (PR)- Chronic HCV genotype 1 infection- Adults (> 18 years of age) with compensated liver disease, including cirrhosis- Treatment-naïve or prior interferon-based treatment

• Dosing- 750 mg (two 375-mg tablets) three times daily with food (not low fat)- Treat with PR for 12 weeks (followed by additional 12 or 36 weeks PR)

• Adverse Effects- Rash, anemia, nausea, fatigue, headache, diarrhea, pruritus, and anal or rectal irritation and pain

Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals.

Hepatitisweb study

Adverse EffectsTelaprevir

Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.

Telaprevir Adverse Effects

RASH CUTANEO

Telaprevir Good Skin Care for Telaprevir-Associated Rash

• Apply skin moisturizers at least twice a day • Avoid perfumes and other scented skin care products• Use hypoallergenic products• Keep hydrated• Wear loose-fitted clothing• Avoid scratching• Use unscented and mild laundry detergent• Avoid using dryer sheets with clothes in dryer• Limit sun exposure and use sun screen when out in sun• Avoid hot showers and hot baths• Consider using a nonsoap cleanser• Apply skin moisturizers after bathing (before drying off)

Source: Vertex Pharmaceuticals.

Telaprevir for Chronic Untreated HCV InfectionADVANCE Study: Adverse Effects

Percentage of Patients with Rash

Source: Jacobson IM, et. al. N Engl J Med. 2011;364:2405-16.

HEPATITIS C: TREATMENT

T = Telaprevir; PR = Peginterferon + Ribavirin

Hepatitisweb study

TelaprevirMild Skin Rash

Source: Photograph Courtesy of John Scott, MD, University of Washington

Telaprevir Mild Skin Rash

• Assessment- Localized rash and/or rash with limited distribution- With or without associated pruritus

• Management- Continue all medications for HCV therapy- Use good skin care practices- Consider oral antihistamine + topical corticosteroid- Monitor and re-assess if progression occurs*

Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.

*Stop telaprevir if becomes severe or systemic symptoms develop; OK to continue Peginterferon and Ribavirin, but if rash persists within 7 days of stopping Telaprevir, consider sequential or simultaneous discontinuation of Peginterferon and Ribavirin

Hepatitisweb study

TelaprevirModerate Skin Rash

Source: Photograph Courtesy of John Scott, MD, University of Washington

Telaprevir Moderate Skin Rash

• Assessment- Diffuse rash and/or rash with limited distribution- With or without superficial skin peeling, pruritus, or mucous membrane involvement with no ulceration

• Management- Continue all medications for HCV therapy- Use good skin care practices- Consider oral antihistamine + topical corticosteroid- Monitor and re-assess if progression occurs*

Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.

*Stop telaprevir if becomes severe or systemic symptoms develop; OK to continue Peginterferon and Ribavirin, but if does not improve within 7 days after stopping Telaprevir, consider sequential or simultaneous discontinuation of Peginterferon and Ribavirin

Hepatitisweb study

Telaprevir Severe Skin Rash

Source: Photograph Courtesy of John Scott, MD, University of Washington

Telaprevir Severe Skin Rash

• Assessment- Generalized rash with or without pruritus

OR- Rash with vesicles, bullae, or ulcerations (other than SJS)

• Management- Stop Telaprevir (do not restart)- May continue Peginterferon + Ribavirin- Use good skin care practices- Consider oral antihistamine + topical corticosteroid- Monitor and re-assess*

Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals.

*If rash does not improve within 7 days of stopping Telaprevir, consider sequential or simultaneous discontinuation of Peginterferon and Ribavirin

Telaprevir Serious Skin Rash (DRESS or SJS)

HEPATITIS C: TREATMENT

• Assessment- Stevens-Johnson Syndrome (SJS): Generalized rash with symptoms that may include

fever, target lesions, and mucosal erosions or ulcerationsOR

- Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): Presenting signs and systemic symptoms may include rash, fever, facial edema, and evidence of internal organ involvement (eg. hepatitis, nephritis). May occur with or without eosinophilia.

• Management- Stop all drugs immediately- Promptly refer for urgent medical care- Do NOT restart Telaprevir at any time in future

Source: Telaprevir (Incivek) Prescribing Information and Vertex Pharmaceuticals.

Piroxicam

• 25 Reports della FDA per reazioni cutanee gravi ( sindrome di Stevens Jonhson e necrolisi Epidermica Tossica )

• 8 casi mortali per reazioni dermatologiche tossiche

DEAR DOCTOR LETTER dell’EMEA del 25.6.2007

Paracetamolo

• 29 reazioni avverse gravi in pz < 18 aa dal 2001 al 2007

• 4 Sindromi di Stevens Jonhson

• 3 Sindromi di Lyell

fonte : Rete Nazionale di Farmacovigilanza

Dear Doctor Letter EMEA 25.7.2008

• Moxifloxacina : Sindrome di Stevens Jonhson- Necrolisi

Epidermica Tossica

• Ranelato di Stronzio : Sindrome di Stevens Jonhson e

DRESS

Dal 2004 al 2007 16 casi gravi ( 2 mortali ) di DRESS

• Cefaclor : Shock anafilattico

Sintomi anorettali e Telaprevir• Interessano il 29% dei pazienti• Emorroidi, prurito e bruciore rettale;, la diarrea può

esacerbare i sintomi precedenti• Sono solitamente lievi e di rado possono portare alla

sospensione della terapia• Compaiono dopo la prima settimana di terapia e

possono perdurare per 2 mesi • Utili i lubrificanti topici come vaselina e aloe vera; creme

al cortisone e talora anestetici topici come la lidocaina• Ricordare al paziente che i sintomi scompaiono al

termine dell’assunzione del telaprevir

Gestione dei sintomi anorettali

• Steroidi topici

• Anestetici topici

• Antistaminici serali per attutire il prurito

• Trattare la diarrea con loperamide

Anemia

Anemia• TELAPREVIR has been shown to have an additive but reversible

effect on the incidence and severity of anemia compared to PR alone.

• In placebo controlled Phase 2 and 3 trials, anemia (all grades) was reported in 32.1% of patients who received TELAPREVIR combination treatment and in 14.8% of patients who received peginterferon alfa and ribavirin alone

• Ribavirin dose reductions were used for management of anemia

• Erythropoïesis-stimulating agents (ESAs) were generally not permited and used in only 1% of patients in the Phase 2 and 3 clinical trials

INCIVO European Summary of Product Characteristics

• Incidence and severity of anemia increased with telaprevir combination treatment compared with PR alone

T12PR PR48

Hemoglobin <10 g/dL Hemoglobin <8.5 g/dL

Pa

tien

ts (

%)

INCIVO European Summary of Product Characteristics

T12PR PR48

T12/PR: INCIVO® (750 mg q8h) for 12 weeks in combination with any duration of peginterferon alfa-2a and ribavirin.Placebo/PR48: Placebo in combination with 48 weeks of peginterferon alfa-2a and ribavirin.

Guidance for Management of Anemia

• Hemoglobin should be monitored at regular intervals prior to and during TELAPREVIRcombination treatment: hemoglobin monitoring is recommended at Weeks 2, 4, 8 and 12 and as clinically appropriate thereafter.

• Baseline hemoglobin values of ≥12 g/dL (females) and ≥13 g/dL (males) are recommended prior to initiation of combination therapy in adults.

• For the management of anemia, refer to the Summary of Product Characteristics for ribavirin for its dose reduction guidelines.

• If ribavirin is permanently discontinued due to anemia TELAPREVIR must also be stopped permanently. Treatment with peginterferon alfa and ribavirin may be continued if TELAPREVIR is discontinued due to anemia.

• The dose of TELAPREVIR must not be reduced.

• TELAPREVIR must not be restarted if discontinued due to anemia.INCIVO European Summary of Product Characteristics

Expert Rev Anti Infect Ther 2011 Dec ;9(12) :1105-14

•Telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C infection

•Drugs 2012 mar 26 ; 72(5): 619:41 Telaprevir : a review of its use in the management of genotype 1 chronic hepatitis C

• “ gli effetti collaterali della terapia sono dovuti soprattutto a PEF IFN e RBV , tuttavia sono più frequenti nei regimi di combinazione con telaprevir : fatigue,rash , prurito , anemia e nausea “

Boceprevir

• Approval- FDA Approved May 13, 2011

• Indications- In combination with Peginterferon-alfa and Ribavirin- Chronic HCV genotype 1 infection- Adults (> 18 years of age) with compensated liver disease, including cirrhosis- Treatment-naïve or failed prior interferon and ribavirin therapy

• Boceprevir Dosing- 800 mg (four 200-mg capsules) 3 times daily with food (meal or light snack)- Boceprevir given for 24-44 weeks- Treat with PR for 28-48 weeks based on HCV RNA results (week 8 & 24)

• Adverse Effects Attributable to Boceprevir- Anemia, nausea, and dysgeusia

Source: Boceprevir (Victrelis) Prescribing Information. Merck & Co.

Hepatitisweb study

Adverse EffectsBoceprevir

Eventi avversi con Boceprevir + PR

Maggiore incidenza di anemia, neutropenia, e disgeusia

Eventi avversi, % Boceprevir + PR RGT/48(n = 1225)

PR48 (n = 467)

Anemia* 50 30

Neutropenia 25 19

Disgeusia 35 16

*Anemia è stata gestita con la riduzione della dose di RBV con o senza l’introduzione di epoetin alfa (43% di boceprevir + PR e 24% PR)

Boceprevir [package insert]. May 2011.

Liver Int 2012 Feb ; 32 Suppl 1:27-31

• Phase III results of Boceprevir in treatment naive patients with chronic hepatitis C genotype 1.

“ L’anemia è stata il principale effetto collaterale e ha richiesto la riduzione della dose di RBV nel 21 % dei casi “

Eventi avversi %

Interazioni farmacologiche

Valutazione delle interazioni farmacologiche

• Telaprevir è metabolizzato dal CYP3A4

• Boceprevir è metabolizzato principalmente dalla aldo-

keto reduttasi e parzialmente da CYP3A4– Quasi la metà dei farmaci sono metabolizzati dal

CYP3A4• La lista dei farmaci con possibile interazione è lunga

• Cautela quando si introduce un nuovo farmaco

• Ricercare l’eventule uso di prodotti di erboristeria

Come valutare l’interazione fra farmaci

Farmaci controindicati con BOC e TVR

1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Telaprevir [package insert]. May 2011.

Drug Class Contraindicated With BOC[1] Contraindicated With TVR[2]

Alpha 1-adrenoreceptor antagonist

Alfuzosin Alfuzosin

Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin

N/A

Antimycobacterials Rifampin Rifampin

Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine

GI motility agents Cisapride Cisapride

Herbal products Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum

HMG CoA reductase inhibitors

Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin

Oral contraceptives Drospirenone N/A

Neuroleptic Pimozide Pimozide

PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN

Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN

Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam

Orally administered midazolam, triazolam

*Studies of drug-drug interactions incomplete

Telaprevir Drug-Drug Interactions: Contraindicated Medications

TVR: conseguenze sui livelli plasmatici dei farmaci cosomministrati

Farmaco Dose AUC

Alprazolam 0.5 mg 1.35

Amlodipina 5 mg 2.79

Atorvastatina 20 mg 7.88

Escitalopram 10 mg 0.65

Etinilestradiolo 0.035 mg 0.72

Ketoconazolo 200 mg 2.25

Metadone 40-120 mg 0.71

Tacrolimus 2 mg 17.6

Ciclosporina 100 mg 4.64

Efavirenz 600 mg 0.93

Tenofovir 300 mg 1.30

Tramadolo 50 mg ?

Domperidone 10 mg NO

Prednisone 5 mg NO

Telaprevir• Aritmie gravi

( amiodarone,chinidina,terfenadina,sildenafil, tadalafil)• Rabdomiolisi

( atorvastatina,lovastatina,simvastatina)

• Ischemia periferica ( diidroergotamina )

• Ridotta efficacia degli estroprogestinici

Induttori enzimatici che riducono la attività di telaprevir

• Fenobarbital,carbamazepina, fenitoina• Rifampicina, rifabutina• Corticosteroidi• Ritonavir,darunavir,atazanavir,efavirenz

Boceprevir è un potente inibitore del CYP3A4

• Midazolam ,triazolam,alprazolam• Diidroergotaminici• Drospirenone\etinil estradiolo• Simvastatina,atorvastatina

Farmaci che richiedono una modifica posologica

• Alprazolam: lieve aumento di efficacia (1.35), ridurre la dose

• Amlodipina: aumento di efficacia (2.79), dimezzare la dose• Digossina: aumento di efficacia (1.85), ridurre la dose• Atorvastatina: aumento di efficacia (7.88), evitare

somministrazione, max 5 mg a dì alterni• Escitalopram: significativa riduzione di efficacia (0.65),

aumentare la dose• Pillola anticoncezionale: ridotta efficacia, meglio associare

metodi di barriera

FARMACI DA EVITARE

• ANTIARITMICI (AMIODARONE, BEPRIDIL, CHINIDINA)

• ANTIBATTERICI (RIFAMPICINA)• ANTIEPILETTICI (CARBAMAZEPINA,

BARBITURICI, FENITOINA)• ANTIEMICRANICI• PIMOZIDE, MIDAZOLAM, TRIAZOLAM• DROSPIRENONE, CISAPRIDE, VIAGRA, CIALIS,

STATINE, ALFUZOSINA• ERBA DI SAN GIOVANNI

Liver Int 2012 Feb; 32 Suppl 1: 54-60

• Triple therapy for HCV genotype 1 infection : telaprevir or boceprevir ?

• “La scelta deve considerare lo schema terapeutico , la durata della terapia ….”

Regimi di Trattamento dei Pz Naive a confronto• Telaprevir ha un regime di trattamento dei pazienti HCV G1 Naïve più compliante rispetto a Boceprevir

(12 settimane vs 24/32 settimane nei pz senza Cirrosi e 12 settimane vs 44 settimane nei pz con cirrosi)

• Nei Pazienti Naïve eRVR positivi la durata di trattamento con la Triplice con Telaprevir si dimezza rispetto a quella con PR (24 settimane) mentre con la Triplice con Boceprevir si riduce a 28 settimane

Contraccezione durante terapia

PI possono ridurre l’efficacia della pillola anticoncezionale Per le donne che assumono la pillola, sono richiesti due metodi di

barriera Per i maschi in trattamento che abbiano una partner sessuale fertile

sono richieste 2 forme di contraccezione 2 settimane dopo il termine del trattamento con telaprevir, la pillola

anticoncezionale può ritenersi sufficiente se associata ad altro metodo di barriera per chi assuma ribavirina

2 metodi anticoncezionali devono essere utilizzati sino a 6 mesi dopo la fine della terapia

Un test di gravidanza deve essere effettuato mensilmente durante il trattamento e sino a 6 mesi dopo

Conclusioni 1 Controindicazioni all’uso di PI

–Precedenti eventi avversi che hanno portato alla precoce interruzione di pegIFN/RBV

–Donne in gravidanza o uomini la cui partner sia in gravidanza

Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.

Conclusioni 2Precauzioni nell’uso di PI

– Cosomministrazione di altri farmaci dipendenti per la clearance dal CYP3A4/5

– Cosomministrazione di potenti induttori del CYP3A4/5 che possono ridurre i livelli plasmatici di BOC o TVR comportando una loro ridotta efficacia

Conclusioni 3 Sicurezza

• Sicurezza e profilo farmacocinetico non sono stati sufficientemente studiati nella cirrosi scompensata, nel setting del trapianto, nei coinfetti con HBV o HIV, o nei pazienti di età inferiore a 18 anni

Conclusioni 4 Gestione eventi avversi

• Informare il paziente degli eventi avversi prima di iniziare

• Valutare le interazioni farmacologiche prima di iniziare la terapia

• Vedere il paziente ogni 10 giorni nei primi due mesi

• Trattare gli eventi avversi prima che diventino critici

• Creare un team dedicato

grazie per l’attenzione