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Agência Nacional de Vigilância Sanitária - AnvisaAgência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa

Coordenação de Medicamentos

Específicos, Notificados e

Gases Medicinais (COGEN)

João Paulo PerfeitoJuçara Ribeiro

Raquel Marcolongo

Brasília, 21 de outubro de 2015

SUPERINTÊNDECIA DE MEDICAMENTOS E PRODUTOS BIOLÓGICOSGERÊNCIA GERAL DE MEDICAMENTOS

COORDENAÇÃO DE MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS, NOTIFICADOS E GASES MEDICINAIS


Organograma da Anvisa


Estrutura da GGMED

http://www.google.com.br/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0CAcQjRxqFQoTCNb9kPzM0cgCFQXHkAod8CEIHQ&url=http://atualizacoesregulatorias.blogspot.com/&psig=AFQjCNFXPHs6zlzBcCS9_XxojEYoLa519Q&ust=1445449440042641


Antes da COGEN ...

COFID

- registro; e- extensão de linha.

Áreas responsáveis pelas análises de medicamentos específicos antes da COGEN e da nova estrutura da Anvisa

COPRE

- renovação;- pós-registro maior complexidade;- pós-registro menor complexidade; e- pós-registro com prazo de análise.


Junho/2014

• A COGEN é uma das áreas criadas na última reestruturação da Anvisa e tem como uma de suas funções principais a avaliação relacionada à tecnologia farmacêutica, segurança e eficácia de medicamentos específicos, dentre eles as soluções parenterais, em petições de registro e pós-registro.

Coordenação de Medicamentos Específicos, Notificados e Gases Medicinais - COGEN


• Registro, renovação e pós-registro de medicamentos específicos;

• Acompanhamento e monitoramento da notificação de medicamentos de baixo risco;

• Revisão da lista de medicamentos de baixo risco sujeitos a notificação;

• Registro, renovação, pós-registro e notificação de gases medicinais;

• Regulamentação relacionada a medicamentos específicos, notificados de baixo risco e gases medicinais; e

• Auditorias de notificação, registro e pós-registro.

Resumo das atribuições da COGEN


• 1 Coordenador;

• 1 Coordenadora substituta;

• 6 Especialistas;

• 2 Técnicos; e

• 2 estagiárias.

Corpo técnico COGEN



Dados anteriores


Medicamentos Específicos

JAN.2014

FEV.2014

MAR.2014

ABR.2014

MAI.2014

JUN.2014

JUL.2014

AGO.2014

SET.2014

OUT.2014

NOV.2014

DEZ.2014

JAN.2015

FEV.2015

MAR.2015

ABRI.2015

MAI.2015

JUN.20150

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 2 4 3 1 3

1319

14

5 6

38

1

31

15

38

92

4

48

3

4

3

7

1

0

Indeferimento Deferimentos

Publicações de Pós-Registro



TOTA

L 2014

jan/1

5fev/1

5

mar/15

abr/1

5

mai/15

jun/15

jul/15

ago/1

5set/1

50

5

10

15

20

25

30

23

10

0

1613

911

52

8

4

8

0

10

1

00

3

0

1

Publicações de Renovações de Específicos

IndeferimentoDeferimentos



Dados de Publicações



Total

2014jan

/15

fev/1

5

mar/15

abr/1

5

mai/15

jun/15

jul/15

ago/15

set/15

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

29

1 2 2 5 3 4 0 1

48

1 4 1 0 24

1 1

Publicações de Registro e Extensão de linha

IndeferimentosDeferimentos



Total

2014jan

/15

fev/15

mar/15

abr/1

5

mai/15

jun/15

jul/15

ago/1

5set/1

50

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

71

38

1

31

15

38

9 918 14

21

4

3

7

1

0 80 10

Publicações de Pós-Registro




Total

2014jan

/15

fev/15

mar/15

abr/1

5

mai/15

jun/15

jul/15

ago/1

5set/1

50

20

40

60

80

100

120

108

122

40

1710 4

47

622

2

00

0

00

0

0

0

0

Publicações de Petições de Menor Complexidade




TOTA

L 2014

jan/1

5fev/1

5

mar/15

abr/1

5

mai/15

jun/15

jul/15

ago/1

5set/1

50

5

10

15

20

25

30

23

10

0

1613

911

52

8

4

8

0

10

1

00

3

0

1

Publicações de Renovações

IndeferimentoDeferimentos



Filas de análise


Pós-registro de Medicamentos Específicos

2014 2015


Pós-registro de Medicamentos Específicos


Pós-registro de Medicamentos Específicos, menor complexidade

Quantidade de petições na fila

2014 2015


Pós-registro de Medicamentos Específicos, menor complexidade


Registro de Medicamentos Específicos


2014 2015


Registro de Medicamentos Específicos


Renovação de Medicamentos Específicos


2014 2015


Renovação de Medicamentos Específicos


Filas de petições aguardando análise


• Petições de registro – Fila de 5 meses, 18 petições;

• Petições de renovação – Fila com 45 petições, mantendo a avaliação até o vencimento do registro;

• Petições de pós-registro – Fila de 7 meses, 30 petições;– Em razão da adequação à RDC 24/2011, constantemente, petições protocoladas em outras

categorias migram para a fila de pós-registro de específicos com datas fora do padrão da fila.– A fila de pós-registro chegou a 232 petições em julho/2014.

• Petições de pós-registro de menor complexidade – Fila de 5 meses, 9 petições;

• Petições de extensão de linha – não há fila; e

• Petições com prazo de análise – não há fila.

TOTAL de 102 petições somando todas as filas

Dados do Portal da Anvisa em 20 de outubro de 2015



Inspeções de notificação e registro


• 4 inspeções realizadas;

• 3 de notificação e 1 de pós-registro de medicamentos específicos (SPGV); e

• Inspecionados 47 medicamentos notificados e 18 petições de pós-registro (SPGV).

Em 2014 ...


• 3 inspeções já realizadas;

• 4 inspeções programadas até o final do ano;

• Incluindo empresas do setor, fabricantes dos notificados solução de cloreto de sódio 0,9% e água purificada.

Em 2015 ...



Treinamentos


• Cromatografia;

• Estabilidade;

• Estatística aplicada;

• Métodos microbiológicos alternativos;

• Liberação paramétrica;

• BPF;

• Gases medicinais;

• Determinação de tamanho de partículas e gotícula;

• Padronização extratos vegetais; e

• Outros.

Cursos e Treinamentos


Visitas Técnicas

Parte do processo de formação continuada dos novos servidores:

– As visitas a fabricantes de SPGV e CPHD possibilitaram:

• contato com os aspectos críticos da produção de medicamentos parenterais, principalmente os que dizem respeito ao sistema de tratamento de água, testes de esterilidade, áreas limpas e sistema fechado.

• aprofundar conhecimentos sobre as terapias de diálise peritoneal e hemodiálise e contato com os aspectos críticos da produção dos medicamentos aplicados nessas terapias e de toda a logística do setor.



Regulamentação


Agenda regulatória 2015/2016

• Revisão da lista de medicamentos sujeitos a notificação simplificada;– Inclusão de aproximadamente 25 medicamentos na lista de

notificação• Atualização do sistema de notificação simplificada

• Revisão da norma para notificação e estabelecimento de norma para registro e pós-registro de gases medicinais;– Publicação da iniciativa para revisão e da RDC 25/2015

Atuações recentes - Regulamentação


• Participação no GT de revisão da RE 1/2005 – estabilidade;

• Participação no GT de revisão da RE 899/2003 – validação de métodos analíticos;

• Trabalho junto a DIGES e GGTPS no reenquadramento dos lubrificantes oculares e lágrimas artificiais como medicamentos específicos – publicação da RDC 5/2015;




• Elaboração de bulas padrão – retomada da atividade;– Redução no tempo de análise e indeferimentos

• Proposta de cooperação com a GGALI/SUALI para a elaboração de novo marco regulatório para vitaminas e minerais.


• Revisão da RDC 48/2009;– Norma em revisão – não irá abarcar medicamentos específicos;– Será publicada nova norma com mesmo conteúdo técnico da RDC

48/2009 e IN 11/2009; e– Possibilidade de inclusão na próxima agenda regulatória 2017-2018.

• Revisão da RDC 24/2011;– Necessária em razão de nova norma proposta para alimentos.

Abertura a contribuições desde já.

Registro e Pós-registro



Relatórios de Gestão SUMED


• Relatórios trimestrais contendo dados qualitativos e quantitativos de atuação das áreas.

• 1º relatório: jul-set/2014:– Até o fim de outubro, o objetivo da COGEN era analisar todas as

petições relacionadas a medicamentos específicos protocoladas até maio de 2013.

– Até o fim do ano de 2014, o objetivo era analisar todas as petições protocoladas até 31/12/2013.

• Já foram publicados 4 relatórios.

Relatório SUMED


• Respostas 2015

– 1º trimestre: 251– 2º trimestre: 220– 3º trimestre: 280

Fale Conosco


• Atendimentos em audiências 2015

– 1º trimestre: 11– 2º trimestre: 32– 3º trimestre: 28

Parlatório



Publicações COGEN


• Nota Técnica nº 5/2015 - COGEN/GGMED/SUMED

– Esclarecimentos sobre a comprovação de eficácia e segurança de medicamentos específicos em cada um dos casos previstos na RDC 24/2011:

• relatório de segurança e eficácia pré-clínica e clínica;• dados de literatura técnico-científica; ou • tradicionalidade de uso.

Publicações recentes no Portal da Anvisa


• Nota Técnica nº 17/2015 - COGEN/GGMED/SUMED

– Esclarecimentos sobre mudanças relacionadas ao Insumo Farmacêutico Ativo para Medicamentos Específicos.

• visa esclarecer o setor regulado sobre o assunto, uma vez que muitos questionamentos a esse respeito eram realizados pelos canais de atendimento.



Disponível em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/82cda7804a235153870e970b2c8a7317/Consolidado+Cogen.pdf?MOD=AJPERES




Temas recentes


• Atendimento RDC 54/2013

– ABRASP reunião com a COGEN/GGMED;

– Documento protocolado pela ABRASP em 20/10/2014;

– Reunião ABRASP, COGEN/GGMED e GT Rastreabilidade.

Rastreabilidade


Rastreabilidade


• Foram analisadas aproximadamente 50 petições de “Inclusão de nova apresentação comercial de produto estéril”.

• Muitas apresentaram grau de complexidade e inconsistências que atrasaram as análises:– Aproveitaram o momento para incluir acessórios não descritos

anteriormente nas apresentações registradas, sem justificativas técnicas;

– Não observância ao check list de peticionamento;– Descrições incorretas e incompletas das apresentações;– Descrições incompletas dos acondicionamentos;– Solicitação de inclusão de apresentação sem equivalente registrado em

embalagem primária e sem envio de estudo de estabilidade; e– Solicitação de inclusão de apresentação já registrada.

Rastreabilidade


N.º do processo administrativo 25351.145662/2012-00Agenda Regulatória Tema n.º 34.1Área Responsável Gerência-Geral de Inspeção SanitáriaDiretor Relator Jaime César de Moura OliveiraRegime de Tramitação Comum

Liberação Paramétrica

Consulta Pública nº 5/2014Proposta de Regulamento Técnico que dispõe sobre a adoção da liberação paramétrica em substituição ao teste de esterilidade de produtos esterilizados terminalmente.

Período de recebimento de contribuições: 25 de fevereiro a 25 de abril de 2014.

Reunião final de avaliação de contribuições em 6 de novembro de 2014

Texto final na Procuradoria para considerações e posterior publicação


• A área já está avaliando petições de “Alteração de especificação e métodos analíticos” para substituição do método tradicional/compendial pelo alternativo.

• Ainda não foi deferida ou indeferida nenhuma petição relacionada a SPGV.

• Embasamento para o desenvolvimento e avaliações:- USP <1223> Validation of Alternative Microbiological Methods;

- PDA Technical Report 33 – Evaluation, Validation and Implementation of New Microbiological Testing Methods;

- Farmacopeia Europeia, capítulo 5.1.6 Alternative Methods for control of microbiological quality ; e

– Farmacopeia Brasileira: CP nº 45/2014

Métodos Microbiológicos Alternativos

raquel.marcolongo

Troquei "específico" por SPGV



Exigências técnicas para medicamentos

específicos


• Medicamentos produzidos pelas empresas associadas à ABRASP:– SPGV;– SPPV;– Nutrição parenteral;– CPHD e diálise peritoneal;– Expansores plasmáticos;– Enemas.

Escopo da Apresentação


RDC 24/11 Registro

Lei 6360/76Decreto 8077/13

RDC 48/09Pós-registro

RDC 96/08 Publicidade

RDC 04/09 Farmacovigil

ânciaRDC 17/10

BPFCRDC 25/07 Terceirizaçã

o

RDC 899/03 Validação

RDC 01/05 Estabilidade

RDC 47/09 Bula

RDC 71/09 Rotulagem

RDC 59/14 Nomes

Comerciais

Medicamentos específicos – marco regulatório geral


Medicamentos específicos – marcos regulatórios específicos


Registro de medicamentos

Específicos

Segurança

Eficácia

Qualidade

Uso Racional

Doc. Legal


• Conteúdo:– documentação legal do detentor do registro;– documentação legal do fabricante do medicamento;– relatório de produção;– relatório de controle de qualidade e validações;– relatório de estabilidade;– relatório de segurança e eficácia;– nome do medicamento, bula e rotulagem.

Registro de medicamentos específicos

Documentos da(s)

empresa(s)

Qualidade

Segurança Eficácia Informação ao

consumidor – uso racional


Documentos da empresa

Fabricante Internacional

- FP- Comprovante de pagamento

da taxa- Alvará sanitário

- CRT- CBPFC do requerente do

registro*

- Autorização do fabricante para o registro, representação

comercial ou uso da marca no Brasil

- CBPFC do fabricante- Registro do produto no país

de origem

Fabricante Nacional

-FP- Comprovante de pagamento da taxa

- Alvará sanitário- CRT

- CBPF

Documentos da(s) empresa(s)


• Pontos críticos:– preenchimento de FP:

• descrição de apresentações, fabricantes e outros pontos;

– CBPF:• requisito legal para registro e renovação;• uso de pré-mix (nutrição parenteral):

– produto intermediário;– CBPF de medicamento para o fabricante do pré-mix.



• Pontos críticos:– apresentações solicitadas x apresentações

comercializadas:• preenchimento manual – erro correção de

dados, retificação;• atraso de análise;• confusão para a Anvisa e para a empresa.

– CPHD: • kit x frações isoladas:

– registros isolados desmembramento de processos.



• Conteúdo:– forma farmacêutica;– fórmula (composição e quantidades);– tamanho de lote;– etapas do processo produtivo e

equipamentos;– controles do processo produtivo;– critérios de identificação do lote industrial.

Relatório de produção


• Pontos críticos:– esterilização terminal:

• descrição do processo de esterilização e do controle em processo da esterilização;

– preparação asséptica:• descrição dos controles em processo realizado e

da avaliação de biocarga nos pontos críticos;



• Pontos críticos:– Alterações de tamanho de lote (menor ou

maior que 10 vezes): • de acordo com o lote padrão do estudo clínico ou,

na sua ausência, do estudo de estabilidade;• qualquer alteração do tamanho do lote usado no

estudo de estabilidade implica em realização de novo estudo de estabilidade;

• alterações em até 10 vezes – HMP, acima de 10 vezes – petição.



• Conteúdo:– controle de EET;– especificações e laudo de análise das matérias-

primas;– especificações e laudo de análise do produto

acabado;– especificações do material de embalagem primária;– referências farmacopeicas consultadas;– descrição detalha e relatório de validação das

metodologias analíticas não farmacopeicas;

Relatório de controle de qualidade


• Pontos críticos:– envio de laudos analíticos das matérias-primas;– SPGV e sistemas fechados:

• especificações de embalagem RDC 29/2007;– referências das especificações;– uso de testes de farmacopeias diferentes;– uso de edições revogadas da farmacopeia– descrição inadequada de resultados e nas

especificações: “de acordo, passa o teste, conforme, etc.”.



• Pontos críticos:– métodos não farmacopeicos: validação

• válido também para excipientes;– produtos importados:

• transferência de metodologia para o importador (RE 899, item 1.8);

– métodos farmacopeicos: • verificação de metodologias conforme

farmacopeias.



• Validação de metodologia analítica:– especificidade :

• placebos: determinar a possibilidade da interferência dos excipientes e de outros ativos;

• degradação forçada – determinar a interferência de produtos de degradação;

• métodos de identificação: substâncias estruturalmente relacionadas;

• ICP – atenção às impurezas “elementares” – emissão menos específica que absorção.



• Validação de metodologia analítica:– linearidade:

• intervalo: de 80-120%;• gráfico de resíduos e métodos estatísticos.



• Validação de metodologia analítica:– Precisão intermediária x robustez.

• Precisão intermediária (Rudgeness):– analistas diferentes, equipamentos diferentes e dias

diferentes; – DPR < 5%;– necessidade de aprovação

• Robustez (Robustness):– variações pequenas e deliberadas no método (coluna,

fluxo, comprimento de onda, etc.); – DPR usualmente < 5%;– pode haver reprovação.



• Validação de metodologia analítica:– Padrões:

• farmacopeicos (conforme item 1.4 da RE 899/2003);

• qualquer outro: caracterização química completa e inequívoca com dados brutos.



• Outros pontos de validação:– ausência de triplicata;– DPR não realizado entre todas as amostras

(6 ou 12);– teste estatísticos com apenas uma replicata;– replicatas “falsas”.



Métodos microbiológicos alternativos - validação


• Pontos críticos:– limite de detecção/quantificação;– interferência do produto no teste;– escolha do teste estatístico;– relevância dos microrganismos escolhidos

(para o produto e para o ambiente);– entendimento das limitações do teste.– realização de estudos com o cenário de pior-

caso.

Métodos microbiológicos alternativos - validação


• Conteúdo:– estudo de estabilidade acelerado concluído + estudo de

estabilidade de longa duração em andamento, ou– estudo de estabilidade de longa duração concluído;– estabilidade de acompanhamento (renovação)– fotoestabilidade;– estabilidade em uso (para embalagens multidose) (raro);– estabilidade pós-reconstituição/diluição (raro).

• Para múltiplas concentrações (mesma formulação) ou múltiplos volumes:– agrupamento ou matrização.

Relatório de estabilidade


• Pontos críticos:– condições de realização do estudo:

• zona climática: VI b (30 ± 2 ºC; 75 ± 5%U.R.);• umidade de 25% para embalagens

semipermeáveis e base aquosa (perda de peso) – fatores de conversão

• embalagem primária;– teste obrigatórios.



• Testes obrigatórios:


Sólidos Semissólidos e líquidosAparênciaTeor do princípio ativoQuantificação de produtos de degradação* Limites microbianosDissoluçãoDureza

AparênciaTeor do princípio ativoQuantificação de produtos de degradação*Limites microbianospHSedimentação pós agitação em suspensõesClaridade em soluçõesSeparação de fase em emulsões e cremesPerda de peso em produtos de base aquosa

* Quando descritos em monografia ou quando há importância toxicológica


• Testes obrigatórios:– produtos de degradação e impurezas:

• para embalagens de PVC em solução aquosa: dosagem de ftalatos (DEHP);

• glicose: dosagem de 5-HMF– perda de peso:

• obrigatório para produtos de base aquosa a menos que a embalagem seja 100% impermeável – ampola de vidro selada com fogo;

• outras embalagens: comprovação “prática” da impermeabilidade.



• Testes obrigatórios:– Fotoestabilidade:

• obrigatório a menos que seja provado que o ativo é estável à luz ou que a embalagem ou que a embalagem não permite a passagem de luz (0.0000000% de transmitância do UV ao IV)

– Agrupamento e matrização:• aceitáveis;• verificar adequabilidade do desenho para garantir

que a matriz não está desbalanceada.



• Comprovação de segurança e eficácia:– estudos pré-clínicos e clínicos;– dados de literatura, ou– tradicionalidade de uso.

Relatório de segurança e eficácia


• Medicamentos isentos de apresentação de relatório de segurança e eficácia:– os CPHD conforme regido pela Resolução da

Diretoria Colegiada – RDC nº 8, de 10 de janeiro de 2001, que aprovou o regulamento técnico que institui as BPFC do CPHD, ou suas atualizações.



• Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”:– Tipos de documentos:

• livros técnico-científicos, informações disponibilizadas em bases científicas eletrônicas, artigos publicados em periódicos indexados e documentos oficiais de instituições governamentais brasileiras e internacionais



• Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”:– Tipos de estudos:

• ensaios clínicos bem conduzidos, prospectivos, com número significativo de pacientes e preferencialmente, randomizados, controlados e duplos cegos com resultados positivos estatisticamente significativos para indicação terapêutica proposta.

• meta-análises e revisões sistemáticas com nível de evidência científica 1 ou 2 e qualidade entre A-B 2 que suportem as indicações propostas.



• Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”:– Produto utilizado no estudo: mesma entidade

química ou insumo farmacêutico ativo (IFA), na mesma forma farmacêutica, posologia e via de administração do produto que se deseja registrar.



• Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”:– Para associações de princípios ativos: estudos clínicos

referentes à associação nas concentrações, formas farmacêuticas, posologia e vias de administração indicadas no registro, ou

– estudos para os produtos isolados nas concentrações descritas na associação, acompanhados de justificativa técnica que explique a racionalidade da associação ou literatura indexada que demonstre a racionalidade e vantagens da associação dos ativos.



• Dados de literatura: Nota técnica nº 5/2015 “Eficácia e segurança de medicamentos específicos”:– Não são aceitos:

• estudos de caso, ensaios clínicos com baixa qualidade (C-D), estudos com baixo nível de evidência (3-7), artigos e textos publicados em revistas não indexadas, em livros não científicos ou informações obtidas a partir de sítios eletrônicos diversos;

• estudos com partes da molécula ativa ou com moléculas assemelhadas à molécula ativa ou com moléculas da mesma classe da molécula ativa, mas que não são referentes à molécula ativa presente no medicamento.



• Pontos críticos:– adequação às RDC;– necessidade de bula para o paciente – bulário

eletrônico;– SPPV e SPGV*: necessidade de

harmonização de cores de embalagens;– rastreabilidade: caixa de embarque

embalagem secundária textos legais.

Bula e rotulagem



Inspeções e visitas técnicas


• Objetivos:– Visita técnica: conhecimento do parque fabril,

dos processos produtivos e das documentações treinamento;

– Inspeção de notificação simplificada: verificação da adequabilidade à RDC 199/2006 e à IN 03/2009;

– Inspeções de pós-registro: avaliação in loco de petições pós registro.

Inspeções e visitas técnicas – 2014/2015


• Principais achados:– documentação – documento que referencia

documento que referencia documento...– problemas relacionados à validação – semelhantes ao

registro;– descarte de documentação de estabilidade e validação

ainda em validade – invalidação de estudo;– pirogênio em materiais de embalagem;– fornecedor de IFA (por exemplo, cloreto de sódio,

cloreto de cálcio, etc.) – AFE para insumo farmacêutico.

Inspeções - 2014/2015


• BPF de pré-mix;

• Descrição de apresentações para preenchimento de FP.

Propostas de orientações


Obrigado!

COGEN/GGMED/SUMED/ANVISA

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CEP: 71205-050

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Telefone: 61 3462 6000

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mailto:[email protected]

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