Är det svårt att behandla hypertoni?

Niko Genimakis, spec. allmänmedicin

En tyst epidemi

(*) Sjukdomsbördan per riskfaktor, Global Burden of Disease 2010

27% av Sveriges befolkning har hypertoni

stroke

infarkthjärtsvikt

njursvikt

periferartärsjukdom

För varje ↑20/10 mmHg:

● 2× risk att dö i hjärt-kärlsjukdom● 2× (eller större) risk att dö i stroke

Resistent hypertoni

● Ej nått behandlingsmålet trots medicinering med minst 3 läkemedel av olika klasser i optimala doser, därav ett bör vara diuretikum.

● Nått behandlingsmåletmen behöver minst 4 läkemedel av olika klasser.

Indikation Mål

Okomplicerad hypertoni <140/90*

Diabetes <140/85*

Nefropati med makroalbuminuri <130/80*

Vissa äldre <150/90**

(*) Källa: Läkemedelsverket (**) Källa: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension

Icke uppnått mål ≠ resistent hypertoni

Resistent hypertoni

Underbehandling

Bristande compliance

Mottagningshypertoni

Felmätning

NHANES: Resistant HypertensionPrevalence US 1988-2008

NHANES III: Age and BP

Vuxna med BMI över 30

(*) Källa: OECD

Hur börjar manbehandla hypertoni?

Compliance = överenskommelse

● Säkerställa diagnosen● Förklara syftet med behandlingen● Inventera levnadsvanor,

motivera till förändring● Gör patienten delaktig● Sätt mål● Planera uppföljning● Behandlingen är tillsvidare!

Livsstil och blodtryck

Livstilsförändring Rekommendation Sänkning av SBP

Viktnedgång BMI mellan 18,5-25 5-20 mmHg / 10 kg

DASH-diet+ frukt, grönt, fiber,

lågfettmejerier- mattad fett, total fett

8-14 mmHg

Mindre salt Högst 6 gram dagligen 2-8 mmHg

Fysisk aktivitetLätt-måttlig aerobisk aktivitet,

30 min/dag, 5 gånger/vecka4-9 mmHg

Mindre alkoholKvinnor: 1 standardglas/dag

Men: 2 standardglas/dag 2-4 mmHg

(*) The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report,JAMA. 2003 May 21;289(19):2560-72.

Livsstil och blodtryck

Rökstopp

på hög prio!

När behöver man läkemedel?

Förslag till strategi för behandling av hypertoni

(*) Källa: Läkemedelsverket, modifierad efter 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension

• Andra riskfaktorer,organpåverkan ellersjukdomar

Blodtryck (mmHg)

Högt normaltSBP 130−139

DBP 85−89

Mild HTSBP 140−159

DBP 90−99

Måttlig HTSBP 160−179DBP 100−109

Svår HTSBP ≥180DBP ≥110

Inga andra riskfaktorer • Ingen behandling

• Livsstilsförändringar i 3-6 månader

• Läkemedel omej <140/90 nås

• Livsstilsförändringar i 3-6 veckor• Läkemedel om

ej <140/90 nås

• Livsstilsförändringar• Sätt snarast in 2 läkemedel

1−2 riskfaktorer • Livsstilsförändringar• Inga läkemedel

• Livsstilsförändringar i 3-6 veckor

• Läkemedel omej <140/90 nås

• Livsstilsförändringari 3-6 veckor

• Läkemedel om ej <140/90 nås

• Livsstilsförändringar• Sätt snarast in 2 läkemedel

≥3 riskfaktorer • Livsstilsförändringar• Inga läkemedel

• Livsstilsförändringar i 3-6 veckor

• Läkemedel omej <140/90 nås

• Livsstilsförändringar• Sätt in 2 läkemedel

• Livsstilsförändringar• Sätt snarast in 2 läkemedel

Organpåverkan, CKD 3 eller diabetes

• Livsstilsförändringar• Inga läkemedel

• Livsstilsförändringar• Sätt in läkemedel

• Livsstilsförändringar• Sätt in 2 läkemedel

• Livsstilsförändringar• Sätt snarast in 2 läkemedel

Manifest hjärtsjukdom,CKD 4-5 eller diabetesmed mikroalbuminuri

• Livsstilsförändringar• Inga läkemedel

• Livsstilsförändringar• Sätt in läkemedel

• Livsstilsförändringar• Sätt in 2 läkemedel

• Livsstilsförändringar• Sätt snarast in 2 läkemedel

Risk för död i kardiovaskulär sjukdom inom 10 år: ■■ Låg < 1% ■■ Måttlig 1-4% ■ ■ Hög 5-9% ■ ■ Mycket hög > 10%

RiskstratifieringRiskfaktorer

● Manligt kön

● Ålder (män ≥55, kvinnor ≥65)

● Rökning

● Dyslipidemi (minst ett av de följande):

– Totalkolesterol > 4.9

– LDL > 3.0 mmol/L

– HDL < 1.0 hos män eller < 1.2 mmol/L hos kvinnor

– TG > 1.7

● fP-Glukos 5.6–6.9 mmol/L

● Patologisk glukosbelastning

● BMI ≥ 30

● Midjemått: men ≥ 102 cm, kvinnor ≥ 88 cm

● Hereditet för hjärt-kärlsjukdom(debut < 55 år hos män eller < 65 år hos kvinnor)

Asymptomatisk organpåverkan

● Pulstryck ≥ 60 mmHg

● Vänsterkammarhypertrofi (EKG/eko)

● Ankle/brachial BP index < 0.9

● GFR 30–60

● Mikroalbuminuri (30-300 mg/24h)

● Intima-mediaförtjockning i carotis

● carotid-femoral PWV >10 m/s

Manifest hjärt-kärl- eller njursjukdom

● Stroke (hemorragisk eller ischemisk), TIA

● Kranskärlssjukdom

● Hjärtsvikt

● Avancerad njursvikt (GFR < 30) eller makroalbuminuri

● Avancerad retinopati eller papilloödem

(*) Källa: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension

Vänsterkammarhypertrofi

RaVL > 1,1 mVSokolow-Lyon index (SV

1+RV

5) > 3,5 mV

Kraftigt ökad kardiovaskulär risk!

Vilket läkemedel?

Välja läkemedel

Förstahandsval● ACE-hämmare (enalapril, ramipril)● tiazid (HCTZ, bendro, klortalidon)● Ca-antagonist (amlodipin)

Vid ACE-hämmarhosta ● ARB (losartan, kandesartan)

Vid annan samtidig indikation eller resistent hypertoni

● beta-blockare (metoprolol)

Vid resistent hypertoni● alfa-blockare (doxazosin)● aldosteron-antagonist (spironolakton)

Helst något annat än...● centralverkande (moxonidin)● renin-antagonist (aliskiren)● hydralazin

ACE-I, CA eller tiazid?

● Vilket bör vara ”första förstahandsvalet”?

● Genetiska och förvärvade skillnader i hypertonins patofysiologi förekommer bland olika personer!

● Tyvärr finns det inga tillförlitliga prover som kan förutsäga hur man svarar på en viss behandling.

● Äldre har i större utsträckning isolerad systoliskt HT.

● Svarta och äldre har lägre plasma renin-aktivitet.

Lågt renin Högt renin Kraftigt förhöjt renin

● Svarta● Icke-svarta, över 60 år

● Bättre svar på tiazider och CA● Bättre svar på saltrestriktion● Sämre på ACE-I/ARB

● ACE-I/ARB potentieras av- CA- tiazider- saltrestriktion

● Icke-svarta, under 60 år

● ACE-I bra förstahandsval● Byte till ARB vid hosta

● Stor nytta även av CA/tiazider

● Grav hypertoni● Hjärtsvikt● Kraftig aorta-/mitralis-stenos● Renovaskulär hypertoni

(perifer artärsjukdom)● Renal hypertoni● (Loop-)diuretika● Levercirros, ascites● Dehydrering

● Potent effekt av ACE-I/ARB● Börja med lägsta dos● Följ upp kalium och krea● Trappa upp långsamt

Reninets signifikans

ALLHAT (1994-2002)

● Klortalidon vs lisinopril vs amlodipin.

● 33.357 högriskpatienter över 55 år

● 4,9 års uppföljning per patient i genomsnitt

● Kombinerad incidens av dödlig kranskärlssjukdom och icke-dödlig hjärtinfarkt samma i studiens 3 grupper

● Signifikanta skillnader i studiens secondary end-points

ALLHAT – secondary end-points

Amlodipin vs klortalidon

End-point (*) amlodipin (%) klortalidon (%) RR (95% CI) p

Hjärtsvikt 10,2 7,7 1,38 (1,25–1,52) <0,001

Lisinopril vs klortalidon

End-point (*) lisinopril (%) klortalidon (%) RR (95% CI) p

Komb. hjärtsjd. 33,3 30,9 1,10 (1,05–1,16) <0,001

Stroke 6,3 5,6 1,15 (1,02–1,30) 0,02

Hjärtsvikt 8,7 7,7 1,19 (1,07–1,31) <0,001

(*) 6-års incidens. Källa: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), JAMA, 2002 Dec 18;288(23):2981-97.

● Effektiviteten av klortalidon vs lisinopril mer uttalad hos svarta än hos icke-svarta

● Klortalidon gav mer hypokalemi, högre kolesterol och högre glukos än de andra läkemedel. Även lätt ökad incidens av ny diabetes efter 4 års uppföljning. Dock ingen ökad kardiovaskulär risk!

Tiazider (och liknande)

● Diuretiska och kärlvidgande egenskaper

● Effektivare än ACE-I hos svarta, äldre, överviktiga

● Calcium-sparande, effekt mot osteoporos?

● Hypokalemi sällan ett problem i terapeutiska dosermen följ upp kaliumvärdet!

● Försiktighet vid gikt

● Om GFR < 30, änvänd loop-diuretika istället!

Vilket diuretikum?

Klortalidon Hydroklortiazid

● Halveringstid ~50 timmar

● Bättre kontroll av BT dygnet runt● Väldokumenterad effekt på mortalitet

och kardiovaskulära end-points.

● Mer hypokalemi än HCTZ?Inte så vanlig vid FASS-doser!

● Halveringstid 10 timmar

● Finns i flera kombinationspreparatmed ACE-I eller ARB

Klortalidon 12,5 mg motsvarar ungefär HTCZ 25 mg.

Behandla hypertonin dygnet runt!

☀ 135/85 120/75☾ ⌚ 130/80

ACE-hämmare

● Förstahandsval vid:– diabetes– post-infarkt– hjärtsvikt– nefropati

● Renal metabolism● Hosta, angioödem● Ej till kvinnor i fertil ålder?

● Mer effektiva hosicke-svarta, yngre

● Mycket potenta vid starkt aktiverat RAAS – hjärtsvikt– renal/renovaskulär HT– dehydrering– diuretika

Vilken ACE-hämmare?Enalapril Ramipril

Hypertoni + +Hjärtsvikt + +Amning (ej prematura) + -Post-infarkt - +Etablerad CV-sjukdom - +(Diabetes-)nefropati - +CV-prevention vid diabetes - +ACE-affinitet serum vävnad

Halveringstid (h) 11 13–17

Trough:peak ratio (DBP) 0.4–0.64 0.5–0.63

Ramipril 5 mg motsvarar ungefär enalapril 10 mg.

(Sänk/sätt utloop-diuretika)

Kontrollerakalium och krea

Starta med låg dosramipril (1,25-)2,5 mg

Kontrollera omkalium, krea och BT

hög risk: 4-5 dagarövriga: 1-2 veckor

krea-stegring > 30%åtgärd

CAVE hyperkalemi

krea-stegring ≤ 30%följ upp kalium och krea

Stationär eller sjunkerTitrera upp till mål

med fortsatta kontroller

(Sänk/sätt ut diuretika)Sänk/sätt ut ACE-I/ARB

Kontrollera igenMisstänk sekundär hypertoni

Konsultera njurmedicin

Insättning av ACE-I/ARB

Hyperkalemi• Upp till 5,5: Acceptabelt• 5,5-6,0: Sänk dosen• > 6: Sätt ut• >7 ± EKG-förändringar: AKUT

ARB: första- ellerandrahandsval?

Angiotensinogen

⊖ aliskiren (1)

⊖ ACE-I (2)

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1

Aldosteron

Renin

ACE ”ACE-escape”

⊖ ARB (3)

⊖ spironolakton (4)

Bradykinin

inaktiva peptider

⊖ beta-blockare(0)

Vilken ΑRB?

Losartan Kandesartan

Hypertoni + +Hjärtsvikt + +Diabetesnefropati + (+)Stroke-prevention vid LVH + (+)Sänker urat + -Maxdos 100(-150) mg ×1 32 mg ×1

Metabolism hepatisk hepatisk + renal

Trough:peak ratio (DBP) 0.7 ≥0.9

Losartan 25 mg motsvarar ungefär kandesartan 4 mgmen kandesartan är effektivare än losartan i större doser

Amlodipin

● Jämn sänkning av BT (halveringstid 33-50 h)● Etablerad säkerhet vid allvarlig hjärtsvikt

● Påverkar inte hjärtrytmen● Förstahandsval vid samtidigt Raynauds● 3:e-handsval vid stabil angina (efter BB, nitrater)● Sänker urat, bra val vid gikt● Ger benödem (ff a som monoterapi), ansiktsflush

Kombinera gärna!

beta-blockare

tiazider

ACE-hämmare

Ca-antagonister

ARB

övriga läkemedel

(*) Källa: 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension

Bra Mindre bra Olämpliga

● ACE-I/ARB + tiazid● ACE-I/ARB + CA

● beta-blockare + CA (-dipin)

● ACE-I/ARB + BB (1,2)

● ACE-I/ARB + spironolakton (1)

● BB + tiazid● ACE-I/ARB + amilorid

● centralverkande + BB

(1) Rek vid resistent hypertoni och hjärtsvikt(2) Rek post-AMI

● ACE-I + ARB● BB + verapamil/diltiazem● ACE-I/ARB + aliskiren

Kombinationer

Angiotensinogen

⊖ aliskiren (1)

⊖ ACE-I (2)

Angiotensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

AT1

Aldosteron

Renin

ACE ”ACE-escape”

⊖ ARB (3)

⊖ spironolakton (4)

Bradykinin

inaktiva peptider

⊖ beta-blockare(0)

Tre läkemedel utan uppnått mål...Vad göra?

Lämpligkombination?

Adekvata doser?

Compliance?Mottagnings-

hypertoni?

Livsstils-förändringar

Läkemedel ellersubstanser BT?↑

Sekundär HT?

Ev övrigaoptimeringar

Sekundär HT?

4:e läkemedel

NSAIDkomb. p-piller

stimulantiabantningspiller

(lakrits)

primär aldosteronismrenal hypertoninjurartärstenos

aortakoarktationfeokromocytom

sömnapnéMb Cushing

hyperthyreoidismhyperparathyreoidism

akromegali

HCTZ klortalidon→losartan kandesartan→

metoprololdoxazosin

spironolakton

Primärvård Primär- och specialistvård

Okontrollerad HTmed 3 läkemedel

Misstänk sekundär HT

● Grad 3-hypertoni● Resistent hypertoni● Yngre (<35) patient● Plötslig BT↑● Ingen nattlig dipping

● K (spontan eller efter ↓diuretika) (ej obligat)

● Krea , proteinuri, hematuri↑● Kraftig krea /akut ↑

njursvikt av ACE-I/ARB● Perifer artärsjukdom

(blåsljud över njurloge)● Cushingoid habitus● Anfall av flush/takykardi

Beta-blockare (metoprolol)

● Förstahandsval vid angina, infarkt, hjärtsvikt, migrän, supraventrikulära arrytmier● ”Gummisnod i ryggen” – försämrad kondition● Erektil dysfunktion● Diabetogena effekter, viktuppgång● Vasospasm (kalla extremiteter, Raynauds fenomen)● Risk för bradykardi● Kontraindikationer:

– AV-block II-III (utan pacemaker)– Feokromocytom (utan alfa-blockad)– Astma/KOL (ej selektiv över 100 mg)– Claudicatio intermittens

● Risk vid abrupt utsättning

Doxazosin

● ↑HDL, LDL, men...↓● ALLHATs misslyckad arm● Ortostatism, första-dos hypotoni

– börja alltid med lägsta dos, 4 mg (depottabl.)● Kan dock vara förstahandsval vid samtidig BPH

Spironolakton

● Effektiv BT-sänkarevid resistent hypertoni

● Skyddar målorganen

– Hjärtsvikt

– Proteinuri

● Hormonella biverkningar

● CAVE hyperkalemi!

● Ej vid GFR < 30

(*) Källa: Resistant hypertension and aldosterone: an update, Clark D. et al., Can J Cardiol, 2012 May; 28(3):318-25.

⊕ uppregleras av aldosteron ⊖ nedregleras (dvs färre kanaler bildas) av spironolakton ⊖ blockeras direkt av amilorid

⊕ kärl- och målorganskada,remodeling, inflammation↑

av aldosteron

⊖ hämmas av spironolakton

Hur ”resistent” är resistent HT?

(*) Källa: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies, Lewington et al, Lancet. 2002 Dec 14;360(9349):1903-13.

↓10/5 mmHg ger

● ↓40% risk att dö i stroke● ↓30% risk för CHD/kardiovaskulär död

Utsättning

● Tiazider, ACE-I och ARB:– Kan sättas ut direkt vid okomplicerad hypertoni

● Spironolakton:– Halvera dosen var 4:e vecka

● Beta-blockare, kalciumantagonister:– Halvera dosen var 4:e vecka– Försiktighet vid hjärtsjukdom

● Moxonidin (centralverkande):– Kan sättas ut långsamt över några dagar– Större risk för rebound hypertoni vid samtidig behandling med BB

Kvinnor och hypertoni

● Rökning ökar blandunga kvinnor i Sverige

● Graviditet:”Kardiometabolt stresstest”

● Kombinerade p-pillerkan öka blodtrycket

● Val av läkemedel hos kvinnori fertil ålder: Undvik ACE-I?

● Hypertoni hos gravida:Specialistangelägenhet

Amning och hypertoni

● Diuretika kan hämma amning

● Bra val:

– enalapril

– metoprolol

– labetalol (Trandate®)

– nifedipin (Adalat® OROS)

● Stor försiktighetom barnet är prematurt

Associerade riskfaktorer

● Rökstopp!

● Hyperlipidemi

– LDL < 3,0 vid måttlig/hög CV-risk

– LDL < 1,8 vid kranskärlssjukdom

● Lågdos ASA

– NEJ vid okomplicerad hypertoni

– JA vid etablerad CV-sjukdom

– Kan övervägasvid njursjukdom eller hög CV-risk

Den kardiovaskulära risken kan beräknas medSCORE för icke-diabetiker och NDR:s riskmotor för diabetiker

Vad kan vi göra bättreför våra hypertoniker?