adriana maggi docente di biotecnologie farmacologiche
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Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO AA 2011/2012 Lezione 2. Le biotecnologie hanno contribuito positivamente o negativamente allo sviluppo di nuovi farmaci?. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Adriana Maggi
DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHECORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO
AA 2011/2012Lezione 2
Le biotecnologie hanno contribuito positivamente o negativamente allo sviluppo
di nuovi farmaci?
Negli anni 1990 agli albori dell’era genomica si pensava che il maggior contributo che le biotecnologie avrebbero dato nella ricerca di nuovi farmaci sarebbe stato la capacità di identificare nuovi bersagli dell’azione del farmaco: portando una razionalità nella scoperta di nuovi farmaci.
la disponibilità di tecnologie che permettono di delucidare le basi molecolari delle patologie umane, a partire dagli anni ’90, ha influito significativamente sui processi di drug discovery.
limitando la ricerca classica di composti attivi mediante saggi di analisi fenotipica
A favore di un approccio basato sull’analisi dell’effetto del farmaco sul bersaglio biologico (on target)
LE BIOTECNOLOGIE INTRODUCONO NUOVI APPRCCI ALLA RICERCA DI
COMPOSTI ATTIVI
L’approccio più razionale di identificazione del bersaglio biologico per identificare farmaci innovativi ha davvero migliorato
efficenza e efficacia
nella ricerca di nuove entità molecolari?
FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008
183 PICCOLE MOLECOLE
20 BIOMARCATORI
56 FARMACI BIOLOGICI
= 259
100 approccio on target
58 analisi fenotipica
18 modifiche di sostanze biologiche
56 prodotti biotecnologici (approccio on target)
Swinney and Anthony NARDD , 10 : 507 (2011)
FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008
183 PICCOLE MOLECOLE
20 BIOMARCATORI
56 FARMACI BIOLOGICI
SOLO 75 DI QUESTE CON UN MECCANISMO D’AZIONE INNOVATIVO
17 CON APPROCCIO DI IDENTIFICAZIONE DEL TARGET
25 Farmaci BIOLOGICI
28 SCREENING FENOTIPICO
Swinney et al NRDD, 2011
FARMACI APPROVATI DA FDA NEL DECENNIO 1999-2008
Follower drugsNew MMOA
Lo screening fenotipico è stato fatto considerando un fenomeno fisiologico specifico senza conoscere il meccanismo di azione.
Es: oxazolidinone scoperti come inibitori della crescita di Gram + (blocco inizio della traduzione)
L’approccio on target ha permesso di generare:
Es. Zanamivir: cercando con computer-assisted drug design farmaci che bloccassero la neuroaminidasi del virus dell’influenza
Bosentan: screening di composti antagonisti del recettore dell’endotelina
L’approccio guidato da una ipotesi necessita di tre presupposti per essere efficace:
1. che l’attività preclinica sia translabile all’uomo 2. il bersaglio utilizzato deve essere una proteina umana 3. che il farmaco abbia l’attività biologica desiderata sul bersaglio.
Svantaggio: Una non sufficiente conoscenza del meccanismo puo’ aumentare l’attrito.
Il vantaggio è dato dalla sua alta efficienza
Approccio hypothesis-driven, on target
Approccio screening fenotipico
Svantaggio: identificazione di un sistema di
screening che riproduca a patologia umanalow throughput
Vantaggio: mancanza di idee preconcette sul meccanismo di azione (quindi trovare molecole per target ignoti)
La conclusione ovvia è che una diminuizione dell’attrito nella ricerca di nuove entità chimiche
richiede la messa a punto di batterie di sistemi di screening fenotipico E l’utilizzo di multeplici bersagli molecolari nello screning on target
Discovery and preclinical research
Identificazione del bersaglio terapeutico
N° bersagli farmaci attuali: 200-400
1996 Drews e Ryser hanno ipotizzato che nel genoma umano ci sono 5-10000 targets
Dopo il sequenziamento del genoma umano il numero di bersagli è risultato essere 399 e lo studio delle famiglie geniche ha indicato che il 10% dei geni nel genoma puo’ rappresentare un bersaglio farmacologico
Considerando che il n° di geni nel genoma umano e’ 300.000, il numero di bersagli è di 3.000.
Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011
Alla ricerca dell’identità dei bersagli dei farmaci attuali
DrugBank database(http://drugbank.ca/)
Classe del bersaglio Numero di proteine
Azione terapeutica più comune
Numero di farmaci
Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SU PROTEINE UMANE 1.
Classe del bersaglio Numero di proteine
Azione terapeutica più comune
Numero di farmaci
Rask-Andersen et al NRDD, 10: 579, 2011
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI CHE AGISCONO SU PROTEINE UMANE 2.
NUMERO DI NUOVE ENTITA’ MOLECOLARI APPROVATE ALL’ANNO
18/ANNO4/18 NUOVI BERSAGLI
NUOVI BERSAGLI FARMACOLOGICI
Dal 1982 al 2010 sono stati osservati 3 picchi di innovativita’:
1990-1993: sono stati approvati farmaci che agiscono sui bersagli piu’ comuni GPCR, idrolasi, transferasi, isomerasi
1994-2000: approvato il primo farmaco che agisce sulle integrine
2001-2008: apprvato il primo farmaco inibitore delle chinasi , inizio produzione anticorpi molnoclonali
DRUG-TARGET NETWORKS
DRUG-TARGET NETWORKS
I farmaci che hanno il maggior numero di interazioni sono in genere quelli prima messi sul mercato.
Tuttavia I network di minori dimensioni non solo sno tipici di farmaci più nuovi, ma anche di farmaci con meccanismi di azioni più innovativi
Adriana Maggi
Via Balzaretti 9
Telefono 02-50318375
ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00)
Sito per diapositive: http://users.unimi.it/mpl/lezioni.html