I n f o r m e n u t r i c i o n a l

ÁCIDO FÓLICO & VITAMINA D: UN BINOMIO DE ÉXITO

Gregor io Vare la Morei ras

Catedrático de Nutrición y Bromatología, Director del Departamento de CC Farmacéuticas y de la Alimentación, Universidad CEU San Pablo (Madrid)Presidente Fundación Española de la Nutrición (FEN)

2

SUMARIO

Justificación ..................................................... 3

Ácido fólico ..................................................... 4

Vitamina D ..................................................... 11

Bibliografía de referencia utilizada ............. 21

S U M A R I O

3

Los datos tanto a nivel español como internacional muestran claramen-

te que las ingestas son insuficientes para ambas vitaminas y el estado nu-tricional insatisfactorio, constituyen-do reconocidas prioridades en salud pública. En el caso del ácido fólico, las ingestas de referencia se modifi-caron hace algunos años, como con-secuencia de las nuevas funciones en relación con la salud, principalmente en la prevención de los denominados defectos del tubo neural (DTN). Así, y

como ejemplo, frente a las ingestas de referencia para la población adulta de 400 µg/día, datos propios y de otros grupos son indicativos de unas inges-tas medias que no superan los 250 µg/día. En el caso de la vitamina D, existe un amplio consenso científico tenden-te a incrementar las actuales ingestas de referencia, de manera significativa. Y ello sin haberse logrado cubrir las actuales ingestas de referencia para la vitamina D, sobre todo por parte de la población senior, pero también por la

población infantil y adolescente.

La presente monografía pretende dar a conocer las características principa-les de ambas vitaminas, su forma de actuación, las recomendaciones para cubrir las necesidades, sus funciones, los beneficios para la salud y las pre-cauciones que se deben adoptar para evitar problemas de toxicidad.

J u s t i f i c a c i ó n

Justificación

4

Introducción

El término ácido fólico se aplica en realidad a toda una familia de vitá-

meros con actividad biológica equiva-lente. Dentro de la nomenclatura, se suelen emplear indistintamente otros términos como folato, folatos y folaci-na. En algunos casos también se utiliza el término vitamina B9.

El ácido fólico fue aislado en 1943 por el grupo de E.L. Robert Stokstad (La-boratorios Lederle), a lo que siguió la identificación y síntesis del ácido pte-roilmonoglutámico en 1945. Quince años antes, Lucy Wills había descrito un “nuevo factor hematopoyético” en la levadura, que tenía capacidad para curar la anemia macrocítica tropical en la India: a este nuevo y desconocido factor se le denominó “Factor Wills”, encontrándose en el extracto de hí-gado, utilizado para la curación de la anemia perniciosa. Tras diferentes in-tentos de identificar este factor, al que se asignaban diversos nombres (vita-mina M, vitamina Bc), fueron Mitchell et al., en 1941, quienes propusieron el término “ácido fólico” para un factor de crecimiento presente en las hojas de las espinacas.

La primera mitad del siglo pasado se ocupó de la identificación y síntesis de las formas de la vitamina para el tratamiento de la deficiencia y de la anemia, mientras que la segunda mi-tad ha estado orientada a la nueva investigación en relación con la absor-ción y el metabolismo y con sus nuevas funciones frente a cáncer, enfermeda-des cardiovasculares y defectos conna-tales.

Estructura Química

Todos los folatos tienen en común la estructura del ácido pteroilglu-

támico (PteGlu), molécula constituida por un anillo de pteridina unido por un puente metileno a un residuo de ácido paminobenzoico que, a su vez, se une por un enlace amida a un re-

siduo de ácido glutámico (Figura 1). Los distintos folatos se diferencian en el anillo de pteridina, que puede pre-sentar varias formas reducidas y varios tipos de sustituciones, y en el residuo de paminobenzoglutamato, que pue-de presentar unidos por enlaces pep-tídicos un número variable de residuos de glutamato.

El anillo de pteridina puede encon-trarse parcialmente reducido en la po-sición 7,8 (H2PteGlun o dihidrofolato, DHF) o completamente reducido en las posiciones 5, 6, 7 y 8 (H4PteGlun o tetrahidrofolato, THF). El tetrahidro-folato, a su vez, es capaz de aceptar unidades de un sólo átomo de carbo-no que se fijan en las posiciones 5, 10 o ambas y pueden encontrarse en di-ferentes estados de oxidación:

a) En las formas más oxidadas, la sustitución se puede producir en la posición 5 (5-formil-H4PteGlun), en la posición 10 (10-formil-H4P-teGlun) o en ambas (5,10-metenil-H4PteGlun).

b) En las formas intermedias, la sus-titución ocupa ambas posiciones (5,10-metilén-H4PteGlun).

c) En las formas más reducidas, la sus-titución ocupa la posición 5 (5-me-til-H4PteGlun).

Asimismo, todos los folatos pueden presentar un número variable de re-siduos de glutamato unidos a la es-tructura, siendo los más frecuentes en el organismo los mono, penta y hexaglutamatos. Los derivados reduci-dos de los poliglutamatos son los que constituyen las formas biológicamente activas y las posiciones N5 y N10 son los sitios activos de la molécula de los folatos. El Ácido Fólico (ácido pteroil-monoglutámico) es una forma sintéti-ca que raramente aparece en la natu-raleza, pero es la forma más oxidada y más estable y por ello es la más usada en la suplementación farmacológica o en la fortificación de alimentos.

Fuentes alimentarias

Formas

En los alimentos, los folatos se encuen-tran mayoritariamente como deriva-dos poliglutámicos y pueden presen-tarse todas las formas según el estado de oxidación y las sustituciones sobre

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ÁCIDO FÓLICO

 

Figura 1. Estructura química del ácido pteroilglutámico

1.3. Fuentes alimentarias

1.3.1. Formas

En los alimentos, los folatos se encuentran mayoritariamente como

derivados poliglutámicos y pueden presentarse todas las formas según el estado

de oxidación y las sustituciones sobre el anillo de pteridina. El propio nombre, del

latín folium, es indicativo de los alimentos más ricos en esta vitamina: las hojas. El

ácido fólico, entendido como ácido pteroil-monoglutámico, está totalmente oxidado

y es la forma sintética que normalmente aparece en los suplementos o en los

alimentos fortificados, pero no de forma natural en cantidades significativas.

1.3.2. Alimentos

CH2

NH NH CH

COOH

CH2

CH2

COOH

OH

NH2

C

O

NN

NN

5

6

7

8

910

pteridina ácido p-aminobenzoicoácido glutámico

ácido pteroilglutámico (ácido fólico)

Fórmula bruta: C19H19O6N7Peso molecular: 441

CH2

NH NH CH

COOH

CH2

CH2

COOH

OH

NH2

C

O

C

O

NN

NN

5

6

7

8

910

pteridina ácido p-aminobenzoicoácido glutámico

ácido pteroilglutámico (ácido fólico)

Fórmula bruta: C19H19O6N7Peso molecular: 441

Figura 1. Estructura química del ácido pteroilglutámico

5

el anillo de pteridina. El propio nom-bre, del latín folium, es indicativo de los alimentos más ricos en esta vitami-na: las hojas. El ácido fólico, entendido como ácido pteroil-monoglutámico, está totalmente oxidado y es la forma sintética que normalmente aparece en los suplementos o en los alimen-tos fortificados, pero no de forma natural en cantidades significativas.

Alimentos

Las principales fuentes alimentarias de folatos son, por tanto, las verdu-ras y hortalizas, entre las cuales cabe destacar las acelgas y espinacas 140 µg/100 g de porción comestible (PC), los grelos y las nabizas (140 µg/100 g PC), la remolacha (90 µg/100 g PC) las coles y los guisantes (78 µg/100 g PC). Asimismo, los garbanzos presentan un elevado contenido de folatos (180 µg/100 g PC). Algunas frutas frescas como la naranja, el melón o el plá-tano aportan también folatos, pero su contenido es menor (20-40 µg/100 g PC), y los frutos secos tales como almendra o avellana, o el aguacate, presentan un contenido alto de fo-latos (96-110 µg/100 g PC). Otra muy buena fuente de folatos son los cerea-les de desayuno fortificados (150-200 µg/100 g PC). La leche y los derivados lácteos contienen de 5 a 50 µg/100 g PC, y las carnes y pescados son, en ge-neral, fuentes pobres de folatos a ex-cepción del hígado (182 µg/100 g PC).

Procesos culinarios

Los folatos son sensibles a la luz, los ácidos, los álcalis, los oxidantes y los re-ductores. Por su carácter hidrosoluble también pueden perderse con el agua de cocción de los alimentos. Por ello, se estima que prácticamente el 50% del contenido inicial de folatos en los alimentos se pierde en los procesos cu-linarios. La elaboración al vapor o la fritura conducen a pérdidas del con-tenido inicial en folatos que pueden alcanzar el 90%. Las verduras pierden casi el 70% de su contenido en folatos al hervirlas durante 8 minutos, en gran parte por disolución en el agua de coc-ción. Por tanto, es bueno recurrir en muchas ocasiones a fuentes alimenta-rias estables, con un buen contenido en folatos, y que los alimentos no ne-cesiten manipularse culinariamente a efectos de evitar pérdidas culinarias.

Biodisponibilidad

La biodisponibilidad de los folatos se refiere a la proporción del folato inge-rido que es absorbido, y que está dis-ponible para su utilización en procesos metabólicos o de almacenamiento. La estimación de la eficacia con que se absorben los folatos y de su bodispo-nibilidad es todavía incompleta. Sólo los monoglutamatos se absorben di-rectamente en el intestino, mientras que los poliglutamatos deben ser pri-mero hidrolizados a monoglutamatos por acción de una enzima intestinal, la pteroil-poliglutamato hidrolasa. En conjunto, se absorben alrededor del 90% de los monoglutamatos, y entre el 50% y el 90% de los poli-glutamatos, aunque las cifras varían mucho según el tipo de alimento y la metodología de análisis empleada. Las diferencias entre ensayos radican principalmente en la dificultad que entraña la determinación de los fo-latos en alimentos y en la estimación del verdadero folato endógeno que se elimina, ya que hay que contabili-zar una síntesis bacteriana del mismo. Todo lo anterior revela que son mucho más bioaccesibles/biodisponibles, es decir, utilizables finalmente por nues-tro organismo, los alimentos a los que se les ha adicionado el ácido pteroil-monoglutámico, ya que es más fácil

alcanzar las ingestas dietéticas de re-ferencia y cubrir nuestras necesidades.

Breve recuerdo sobre la digestión, absorción, trans-porte, metabolismo y elimi-

nación

Digestión

Los folatos que se ingieren a través de la dieta son mayoritariamente poliglu-tamatos y reducidos. Ambas formas se modifican, ya que la absorción requie-re la pérdida de residuos de glutama-to, y por otra parte la inestabilidad a la oxidación del folato conduce a la conversión en formas oxidadas. Debe recordarse también que la transfor-mación en las formas activas obligará a una nueva poliglutamación y reduc-ción.

Los folatos en la alimentación se en-cuentran en su mayor parte (90%) en forma de poliglutamatos ligados a proteínas. En el intestino, son libera-dos de las proteínas alimentarias por acción de las proteasas digestivas. Pos-teriormente, los folilpoliglutamatos deben perder sus residuos glutámicos para poder ser absorbidos a nivel in-testinal. La pteroil-poliglutamato hi-drolasa presente en la membrana del

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Figura 2: Absorción y distribución de los folatos en el organismo.

Los folatos se distribuyen en el organismo a través de la circulación, prin-

cipalmente hacia tejidos de rápida división celular, como la médula ósea o la

mucosa gastrointestinal, ya que estos tejidos necesitan el folato para la síntesis de

ADN. En los tejidos de mamíferos están principalmente como derivados

poliglutamatos, encontrándose los pteroilmonoglutamatos únicamente en plasma y

orina. La poliglutamilación y la proteína ligante de folatos son las responsables de

la retención de los folatos en los tejidos, es decir, constituye el mecanismo de

conservación ante las diferentes situaciones que deba enfrentarse nuestro

organismo.

El contenido total de folatos en el organismo se encuentra entre 5 y 10 mg,

siendo los órganos más ricos en folatos el hígado (2,7-15,6 µg/g) y el cerebro.

poliglutamilfolatos DIETA

monoglutamilfolatos INTESTINO

monoglutamilfolatos 5-metil THF CÉLULA INTESTINAL

monoglutamilfolatos 5-metil THF CIRCULACIÓN

OTRAS CÉLULAS

monoglutamilfolatos

DHF

THF 5-metil THF

poliglutamilfolatos

CÉLULA HEPÁTICA

5-metil THF

THF

poliglutamilfolatos

Figura 2. Absorción y distribución de los folatos en el organismo

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del “borde en cepillo” de las células intestinales es la enzima que cataliza la reacción.

Absorción y Distribución

Los monoglutamatos así formados in-gresan en la célula intestinal mediante un mecanismo de transporte activo, aunque a altas dosis el mecanismo de absorción de elección es la difusión pasiva. En el “borde en cepillo” se ha descrito una proteína de alta afinidad por los folatos, llamada “proteína li-gante de folatos” que podría estar in-volucrada en el transporte activo.

En la célula intestinal, los folatos na-turales sufren una biotransformación: se reducen y metilan para formar 5-metil-THF. La enzima dihidrofolato reductasa, presente en intestino e hí-gado, cataliza la reducción a dihidro-folato (DHF) y tetrahidrofolato (THF). La actividad de esta enzima es singu-larmente baja en el hombre, compa-rado con otros mamíferos. Las formas activas van a ser siempre las formas reducidas.

Los folatos absorbidos son subsecuen-temente transferidos a través de las venas mesentéricas al hígado. Allí pue-den sufrir también biotransformación a 5-metilTHF, el cual es cedido de nue-vo a la circulación con la que llegará a todos los tejidos. El hígado tiene una alta afinidad para metabolizar for-mas de folato diferentes a 5-metilTHF,

pero una escasa capacidad de eliminar 5-metilTHF, por lo que esta forma pro-sigue prácticamente de forma ininte-rrumpida a la circulación sanguínea, en la que normalmente aparece, en situaciones de ayuno, como la forma predominante de folato en plasma que se distribuye a los diferentes tejidos. Además, el hígado también almacena folatos en forma de poliglutamatos, principalmente como pentaglutama-tos. Estas reservas (en torno a los 5-10 mg) son suficientes para cubrir las ne-cesidades durante aproximadamente 4 meses (Figura 2).

Los folatos se distribuyen en el orga-nismo a través de la circulación, princi-palmente hacia tejidos de rápida divi-sión celular, como la médula ósea o la mucosa gastrointestinal, ya que estos tejidos necesitan el folato para la sín-tesis de ADN. En los tejidos de mamí-feros están principalmente como deri-vados poliglutamatos, encontrándose los pteroilmonoglutamatos únicamen-te en plasma y orina. La poliglutami-lación y la proteína ligante de folatos son las responsables de la retención de los folatos en los tejidos, es decir, cons-tituye el mecanismo de conservación ante las diferentes situaciones que deba enfrentarse nuestro organismo.

El contenido total de folatos en el or-ganismo se encuentra entre 5 y 10 mg, siendo los órganos más ricos en folatos el hígado (2,7-15,6 µg/g) y el cerebro.

Metabolismo. Funciones bioquímicas y actividad biológica.

En los tejidos periféricos, el 5-metil-THF penetra en el interior de la célula gracias a un sistema de transporte es-pecífico. Allí, pierde su grupo metilo al cederlo a la homocisteína en la síntesis de metionina, reacción que es catali-zada por la metionina sintasa, enzima que también requiere de la vitamina B12 para su actividad. El THF formado es el substrato preferente en las reac-ciones de poliglutamilación, en las que la folilpoliglutamato sintasa vuelve a añadir los residuos glutámicos, y los folatos quedan retenidos en el interior de la célula, ya que sólo pueden aban-donarla si se transforman de nuevo en derivados monoglutámicos. El me-canismo de poliglutamación implica que la mayoría de los folatos celulares contienen cinco o seis residuos gluta-mato. Sin embargo, hay situaciones especiales, como la deficiencia dieté-tica, el alcoholismo, o el tratamiento con metotrexato y otros fármacos an-tifolato, que se han asociado con una mayor elongación de la cadena de restos de ácido glutámico, aunque el mecanismo de este fenómeno no se conoce bien.

En la célula, la función de los folatos reside principalmente en su capaci-dad para donar y captar unidades de carbono. En resumen, los folatos par-ticipan en el metabolismo de ciertos aminoácidos, en la síntesis de S-ade-nosilmetionina (donante universal de grupos metilo necesarios para nume-rosas reacciones en el organismo), en la síntesis de purinas y pirimidinas y, especialmente, en la síntesis de timina, base específica del ADN. Estas últimas funciones explican adecuadamente el papel crucial de los folatos en la proli-feración celular y la relación de su de-ficiencia con la aparición de la anemia megaloblástica, como se explicará a continuación en el apartado de ácido fólico y salud.

Eliminación

Los folatos se eliminan del organismo a través de las vías fecal y urinaria. En las heces aparecen folatos procedentes de la fracción alimentaria no absorbi-da (aprox. un 20%), de la secreción biliar y de la síntesis por las bacterias intestinales. Parte de los folatos secre-tados en la bilis son reabsorbidos de

 

1.4.3. Metabolismo. Funciones bioquímicas y actividad biológica.

En los tejidos periféricos, el 5-metil-THF penetra en el interior de la célula

gracias a un sistema de transporte específico. Allí, pierde su grupo metilo al

cederlo a la homocisteína en la síntesis de metionina, reacción que es catalizada

por la metionina sintasa, enzima que también requiere de la vitamina B12 para su

actividad. El THF formado es el substrato preferente en las reacciones de

poliglutamilación, en las que la folilpoliglutamato sintasa vuelve a añadir los

residuos glutámicos, y los folatos quedan retenidos en el interior de la célula, ya

que sólo pueden abandonarla si se transforman de nuevo en derivados

monoglutámicos. El mecanismo de poliglutamación implica que la mayoría de los

folatos celulares contienen cinco o seis residuos glutamato. Sin embargo, hay

situaciones especiales, como la deficiencia dietética, el alcoholismo, o el

tratamiento con metotrexato y otros fármacos antifolato, que se han asociado con

una mayor elongación de la cadena de restos de ácido glutámico, aunque el

mecanismo de este fenómeno no se conoce bien.

DimetilglicinaBetaínaHomocisteína Metionina

S-Adenosilmetionina(SAM)

S-Adenosilhomocisteína(SAH)

Hidrolasa

Tetrahidrofolato5-metiltetrahidrofolato

Tetrahidrofolato(Glun)

Reductasa

5,10-metiléntetrahidrofolato

Serina

CICLO DE LA METIONINA

10-formiltetrahidrofolato

5,10-meteniltetrahidrofolato

CICLO DE LOS FOLATOS

SustratoProducto metilado

Betaína homocisteínametiltransferasa

Metionina sintasa(Vitamina B12)

Folilpoliglutamatosintasa

Purinas

Metiltransferasas

ProteínaCistationina--

sintasa(Vitamina B6)

Serina

Glicina

Adenosina

Pirimidinas

Cistationina

Glutation

Cisteína

-cetobutirato

-cistationasa(Vitamina B6)

Pi+PPi

ATP

Metioninaadenosiltransferasa

DimetilglicinaBetaínaHomocisteína Metionina

S-Adenosilmetionina(SAM)

S-Adenosilhomocisteína(SAH)

Hidrolasa

Tetrahidrofolato5-metiltetrahidrofolato

Tetrahidrofolato(Glun)

Reductasa

5,10-metiléntetrahidrofolato

Serina

CICLO DE LA METIONINA

10-formiltetrahidrofolato

5,10-meteniltetrahidrofolato

CICLO DE LOS FOLATOS

SustratoProducto metilado

Betaína homocisteínametiltransferasa

Metionina sintasa(Vitamina B12)

Folilpoliglutamatosintasa

Purinas

Metiltransferasas

ProteínaCistationina--

sintasa(Vitamina B6)

Serina

Glicina

Adenosina

Pirimidinas

Cistationina

Glutation

Cisteína

-cetobutirato

-cistationasa(Vitamina B6)

Pi+PPi

ATP

Metioninaadenosiltransferasa

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Figura 3. Metabolismo y función de los folatos en el organismo.

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nuevo, estableciéndose un ciclo ente-rohepático. Asimismo, los folatos sin-tetizados por las bacterias intestinales pueden ser absorbidos, contribuyendo en pequeña proporción al estado y equilibrio corporal de folatos.

Folatos y salud

La carencia “clásica”: anemia megaloblástica

El ácido fólico es un nutriente esen-cial para la vida celular, por lo que su deficiencia da lugar al desarrollo de patologías. El trastorno más frecuen-te que se produce como consecuencia de una deficiencia de ácido fólico es la anemia macrocítica y megaloblástica, cuya sintomatología clínica es muy pa-recida a la de la anemia inducida por deficiencia de vitamina B12. Si se ins-taura de forma crónica aparecen, ade-más de signos hematológicos, signos generales y neuropsiquiátricos. Entre los signos generales, cabe destacar la astenia y la anorexia, que van apare-ciendo de forma progresiva. Entre los signos neuropsiquiátricos se observan trastornos del sueño y la memoria, irritabilidad y convulsiones. En algu-nos casos, también se pueden producir neuropatía periférica, síndrome cere-beloso, depresión y demencia.

Cuando los depósitos corporales de folatos son normales, la deficiencia tarda unos 4 meses en desarrollarse. Si hay depleción inicial de los depósitos, la sintomatología aparece a los 2 o 3 meses. Los síntomas y signos de la ca-rencia revierten o mejoran con la ad-ministración de ácido fólico, siempre que las lesiones, sobre todo las de tipo neurológico, estén ya muy avanzadas.

Epidemiología. La carencia de folatos se produce especialmente en ciertas poblaciones de riesgo y en una serie de circunstancias especiales. Entre ellas cabe destacar:

a) La mujer embarazada. La ane-mia por carencia de ácido fólico es muy frecuente en el tercer tri-mestre del embarazo. Se produce principalmente debido al incre-mento en los requerimientos nu-tricionales. Es frecuente tanto en países en vías de desarrollo como en los más industrializados.

b) Las personas de edad avanzada. La carencia de folatos en las per-sonas de edad avanzada suele manifestarse a través de signos hematológicos y suele asociarse a trastornos en el comportamiento y en la memoria, y demencia. En la mayor parte de los casos se pro-duce por un aporte inadecuado a través de la dieta.

c) Los prematuros y los recién naci-dos. La carencia en ácido fólico se produce cuando los recién nacidos no han podido acumular suficien-tes reservas de folatos durante la vida intrauterina, cuando son alimentados con leche pobre en ácido fólico, o porque la madre lactante es deficiente en ácido fó-lico.

d) La patología intestinal. Ciertas pa-tologías, como la enfermedad de Crohn, la enfermedad celíaca, la colitis ulcerosa y la resección intes-tinal pueden dar lugar a una de-ficiencia en folatos debido a una alteración de su absorción.

e) El alcoholismo crónico. La defi-ciencia en folatos es frecuente en los alcohólicos crónicos. En los alcohólicos, la deficiencia se pro-duce como consecuencia de varios mecanismos: la disminución de la ingesta, la disminución en la ab-sorción y la perturbación del me-tabolismo de los folatos por efec-to del alcohol, que “secuestra” folatos a nivel hepático.

f) El cáncer. Las enfermedades neoplá-sicas malignas suelen ir asociadas a carencia de folatos, debido prin-cipalmente a una disminución en la ingesta y a un aumento en los requerimientos por parte de los tejidos en rápido crecimiento.

g) La carencia de vitamina B12. La ca-rencia de esta otra vitamina tam-bién puede inducir deficiencia en folatos, ya que altera su metabo-lismo.

h) Las interacciones medicamento-sas. Ciertos fármacos interfieren con la absorción o con el metabo-lismo del ácido fólico, dando lugar a la anemia megaloblástica carac-terística de la carencia en folatos.

i) Los errores congénitos del metabo-lismo. Son anomalías genéticas en el metabolismo de los folatos que conducen a patologías en general graves y de difícil tratamiento.

Las nuevas funciones

La anemia megaloblástica sigue sien-do una patología frecuente, pero en la actualidad la deficiencia de ácido fólico parece también relacionarse con otro tipo de patologías, de manera que se han propuesto nuevas fórmulas de terapia o prevención basadas en el ácido fólico, a través de los alimentos, con elevado contenido en la vitamina, o con suplementos en casos especia-les.

a) La prevención de las malforma-ciones congénitas (defectos del tubo neural, DTN).

Los DTN son malformaciones congé-nitas que afectan a la formación del tubo neural. En sus diferentes formas (anencefalia, meningocele, espina bí-fida), son especialmente graves y mu-chas veces incompatibles con la vida. La etiología de estos DTN es multifac-torial y en ella están implicados facto-res tanto genéticos como ambientales, entre los que el estatus nutricional en ácido fólico desempeña un papel crí-tico.

Los estudios de intervención, en los que se ha determinado el efecto de la suplementación materna con ácido fó-lico durante la gestación sobre la pre-valencia de DTN en los hijos, han sido los más definitivos para establecer el papel preventivo del ácido fólico en las primeras etapas de la gestación. El más significativo fue el realizado por el Consejo de Investigaciones Médicas del Reino Unido (United Kingdom Me-dical Research Council, MRC). Este or-ganismo planeó un ensayo doble ciego y aleatorizado para evaluar el papel de la suplementación con ácido fólico en la prevención de DTN. El estudio se realizó en 33 centros en 7 países dife-rentes e involucró a un total de 1.817 mujeres de alto riesgo, es decir, que ya habían tenido una gestación afec-tada por DTN, y que planeaban una nueva gestación. Las mujeres fueron clasificadas aleatoriamente en cuatro grupos experimentales que recibieron respectivamente: ácido fólico, ácido fólico y suplemento polivitamínico sin

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ácido fólico, suplemento polivitamíni-co sin ácido fólico, o placebo. La dosis de ácido fólico empleada fue de 4 mg/día. Se completaron 1.195 gestaciones antes de que el ensayo se interrumpie-ra al considerarse que los resultados eran suficientemente concluyentes: entre las 593 mujeres que tomaron el suplemento de ácido fólico, sólo se ob-servaron 6 casos de DTN (1%), mien-tras que entre las 602 mujeres que no lo recibieron, padecieron DTN 21 hijos (3,5%). Es decir, la suplementación con 4 mg diarios de ácido fólico en la etapa periconcepcional redujo el ries-go de repetición de DTN en un 72%. El preparado polivitamínico sin ácido fólico no ejerció, sin embargo, ningún efecto protector.

El estudio del MRC descrito anterior-mente fue un ensayo de recurrencia, es decir, se evaluaba la capacidad del ácido fólico para prevenir un emba-razo afectado por DTN en una mujer que ya había padecido uno más em-barazos afectados y que, por tanto, se consideraba de “alto riesgo”. En un ensayo realizado en Hungría, Czeizel y Dudás evaluaron la capacidad del áci-do fólico para prevenir la ocurrencia de DTN, es decir, un primer embarazo afectado. El ensayo fue doble ciego y aleatorizado y en él se administró diariamente un suplemento multivi-tamínico con 0,8 mg de ácido fólico o un suplemento mineral. Ningún niño nació con DTN entre las 2.391 madres que recibieron el suplemento vitamí-nico con ácido fólico, y se detectaron 6 casos entre las 2.052 madres que recibieron el suplemento mineral. La suplementación con 0,8 mg diarios de ácido fólico en la etapa periconcepcio-nal redujo el riesgo de ocurrencia de DTN significativamente.

Los organismos de salud de diferentes países, tras estos resultados, han estu-diado, desde el punto de vista de salud pública, la relación existente entre el estatus en folatos y el riesgo de pade-cer DTN. Parece claro que la mayoría de los DTN pueden prevenirse por me-dio de un aumento de la ingesta ma-terna de ácido fólico durante la etapa periconcepcional. Diversos estudios sobre la efectividad de políticas de sa-lud pública, relacionadas con la fortifi-cación de alimentos con ácido fólico y el uso periconcepcional de ácido fóli-co, concluyen que existe un aumento significativo en el estatus de folato en

Estados Unidos, Canadá y en el Oeste de Australia asociado a una disminu-ción significativa en la prevalencia en DTN.

El mecanismo protector de la suple-mentación con folatos no está bien establecido. Es probable que existan problemas en la proliferación celular que impidan el desarrollo embrionario correcto cuando hay una deficiencia vi-tamínica relativa y defectos genéticos latentes en el metabolismo de los fo-latos. Se ha invocado también un efec-to teratogénico de la homocisteína, aminoácido que se acumula en estas circunstancias, y del que se ha demos-trado su acción tóxica vascular, como se detalla en el apartado siguiente.

b) La regulación de la homocisteína.

La homocisteína es un aminoácido no proteinogénico que se produce en el metabolismo de la metionina. Resul-ta citotóxico y por ello el organismo dispone de dos vías para evitar su acu-mulación: su conversión en metioni-na y su metabolización a cisteína. En la primera de estas vías se necesita el concurso de los folatos y de la vitami-na B12, como ya se ha considerado anteriormente. En la segunda vía se necesita el concurso del piridoxal fos-fato. La implicación de los folatos en la metabolización de la homocisteína explica el hecho de que la suplemen-tación con ácido fólico pueda ser efec-tiva en el tratamiento de la hiperho-mocisteinemia.

Los niveles elevados de homocisteína han sido identificados como factor de riesgo independiente para la enferme-dad cardiovascular y la cerebrovascu-lar. El aumento de la ingesta de folatos estaría asociado con una disminución de los niveles de homocisteína y, con-secuentemente, se ha sugerido que el incremento en la ingesta de folato re-duciría la mortalidad por lesión vascu-lar, pero esto está aún por confirmar.

Por otro lado, todavía no se han com-pletado los estudios clínicos que eva-lúan si el aumento de homocisteína es el agente causal de la patología vascular, o si es únicamente un mar-cador o un resultado de la misma. Los meta-análisis hasta ahora realizados arrojan resultados controvertidos so-bre la relación causal entre el aumen-to de homocisteína y la enfermedad

cardiovascular. Lo que sí se ha demos-trado es que las terapias basadas en la administración de folato, solo o en combinación con otras vitaminas del grupo B, reducen la homocisteína en la mayoría de los casos. La pregunta pendiente es si esta intervención logra reducir la mortalidad por enfermedad cardiovascular. Recientemente, se ha evaluado la mortalidad por infarto en EEUU y Canadá entre los años 1990 y 2002, observándose en ambos países un declive en dicha mortalidad desde 1990 a 1997 y una aceleración de ese decrecimiento entre 1998 y 2002, coin-cidiendo con la fortificación obligato-ria con ácido fólico llevada a cabo en dichos países.

Es difícil establecer una ingesta reco-mendada de ácido fólico para man-tener normalizada la concentración de homocisteína, porque no está bien establecido el rango de valores normales para el aminoácido. Hasta ahora, se viene considerando normal la concentración plasmática de homo-cisteína por debajo de 16,3 µmol/l y se consideran hiperhomocisteinémicos aquellos que la presenten por encima. Sin embargo, algunos estudios pare-cen indicar que la suplementación con ácido fólico en dosis de 400 y 500 µg/día puede reducir más aún la concen-tración de homocisteína en personas cuya concentración se considera nor-mal, lo que indica que el rango de valores normales puede encontrarse por debajo de lo que se viene consi-derando hasta ahora. En base a lo que se conoce hasta el momento, sería ne-cesaria una ingesta de al menos 350 µg/día de ácido fólico para mantener “normal” la concentración plasmática de homocisteína y al menos 650 µg/día para reducir concentraciones ele-vadas de homocisteína.

c) La prevención del cáncer.

Un bajo estado nutricional en folatos se comporta como factor de riesgo en el desarrollo de cáncer, es-pecialmente de tipo colorrectal. Esto es debido, posiblemente, a la inestabi-lidad genómica que se produce como consecuencia de la incorporación de uracilo al ADN o a alteraciones en el patrón de metilación del ADN, fenó-menos que acontecen cuando existe un déficit de folatos. Por tanto, un adecuado estado nutricional en fola-tos, obtenido a través de la ingesta de

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folatos naturales o ácido fólico sintéti-co, resultaría beneficioso en la preven-ción del cáncer. Sin embargo, cuando la lesión premaligna ya está instaura-da, la suplementación con ácido fólico y la disponibilidad de elevadas canti-dades de ácido fólico sin metabolizar podría estimular la capacidad celular para la división, provocando en efecto acelerador que sería muy perjudicial en el contexto del cáncer. Gran parte de la quimioterapia utilizada en el tra-tamiento del cáncer consiste, precisa-mente, en inducir un déficit funcional de folatos en las células cancerosas para evitar así su multiplicación. En definitiva, el estado nutricional en fo-latos parece asociado al cáncer colo-rrectal siguiendo un patrón en forma de “U”, de manera que la concentra-ción tanto elevada como disminuida de folatos en plasma se asociaría a un mayor riesgo de cáncer colorrectal.

d) Función cognitiva y enfermedades neurodegenerativas

Existe una creciente evidencia de la in-teracción factores nutricionales y man-tenimiento de la función cognitiva con la edad. El hecho de que el principal

componente que se asocia a la pérdi-da de la función cognitiva sea la pro-pia edad, no se justifica plenamente si se considera que muchas personas de edad mantienen su función cognitiva en una buena condición. Es un proceso multicausal que incluye demencia vas-cular, estrés oxidativo e inflamación, condiciones claramente modificables a través de la nutrición. Además, el envejecimiento puede afectar los re-querimientos de nutrientes que están implicados en el metabolismo cere-bral: síntesis de neurotransmisores y mantenimiento de la señalización ce-lular, conectividad y capacidad de re-paración tisular.

En los últimos años, numerosos es-tudios han mostrado una alta inci-dencia de deficiencia en folatos co-rrelacionada con síntomas mentales, especialmente depresión y deterioro cognitivos en población con proble-mas psiquiátricos o neurológicos y en ancianos. Más aun, estudios recientes en personas de edad avanzada sugie-ren una conexión entre ácido fólico, homocisteína, envejecimiento, depre-sión y demencia, incluyendo la enfer-medad de Alzheimer y la demencia. A

este respecto, se ha demostrado que niveles altos de homocisteína plasmá-tica constituyen un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la demencia y la enfermedad de Al-zheimer. La etiología de este factor de riesgo no está clara, pero puede ser debida a un efecto neurotóxico de la homocisteína, o a la menor disponibi-lidad de S-adenosilmetionina, que da lugar potencialmente a una hipometi-lación del tejido cerebral. Lo que sí se conoce es que los elevados niveles de homocisteína están relacionados con una deficiencia en ácido fólico, vitami-nas B12 y B6, deterioro de la función cognitiva y demencia, pero todavía no hay pruebas de que el tratamiento con estas vitaminas pueda revertir el dete-rioro cognitivo o la demencia, aunque devuelvan los niveles de homocisteína a su estado normal. Del mismo modo, se hipotetiza que, independientemen-te de la hiperhomocisteinemia, las bajas concentraciones de folato sérico son un factor de riesgo del desarro-llo de algunas formas de demencia, Alzheimer y del declive de la función cognitiva en personas de edad avan-zada, aunque todavía no se ha propor-cionado una evidencia clara del efecto

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de la vitamina B6 o B12, o ácido fólico, solo o en combinación, en pruebas de función cognitiva tanto en personas normales como en personas con la función cognitiva deteriorada.

e) Control del peso corporal

Estudios muy recientes han demostra-do que padecer sobrepeso/obesidad se asocia con un peor estatus en acido fó-lico. Además, se ha demostrado que la

pérdida de peso puede ayudar a mejo-rar la concentración sérica de folato.

f) Mejora de la función inmune

La deficiencia de folato puede condu-cir a muchas anormalidades clínicas in-cluyendo la reducción de la función in-mune. Y se ha observado que un buen estado en folatos incrementa la inmu-nidad innata contra las infecciones.

Ingestas Recomendadas y Toxicidad

Ingestas recomendadas

Se trata de uno de los apartados más “dinámicos” de la presente monogra-fía, ya que sus nuevas propiedades han supuesto en muchos países su revisión. De hecho, las ingestas recomendadas de ácido fólico han sido sin duda las que más modificaciones han sufrido en los últimos años, en el sentido de aumento.

La Organización Mundial para la Agri-cultura y la Alimentación (FAO) y la Or-ganización Mundial de la Salud (OMS) establecieron en 1987 unas ingestas recomendadas para la población adul-ta de 3,1 mg (2,3 nmol/kg de peso corporal), lo que equivale aproxima-damente a una ingesta diaria de 200 µg para un hombre de 65 kg, y unas ingestas de 170 µg (128 nmol) para una mujer de 55 kg. Con el fin de cu-brir las mayores necesidades durante el embarazo, FAO/OMS recomiendan una suplementación desde el primer día de gestación de 200-300 µg/día, así como un suplemento extra de ácido fólico durante la lactancia de 100 µg/día. Así, teniendo en cuenta el con-cepto de requerimiento mínimo diario como la cantidad mínima de la vitami-na obtenida de fuentes exógenas ne-cesaria para mantener la normalidad, definida esta última como ausencia de cualquier manifestación de hipo-función bioquímica, se estimaría en aproximadamente 50 µg o 113,3 nmol para la edad adulta. Sin embargo, las ingestas recomendadas de todos los países son intencionadamente mucho mayores, para así poder contar con un almacenamiento corporal suficiente de la vitamina.

Las ingestas recomendadas estable-cidas en 1989 para la población de EE.UU. (RDA) oscilaban entre los 25 µg/día para la infancia, los 35 µg diarios para una edad entre los 6-12 meses de edad y 50, 75 y 100 µg/día para edades de 1, 3, 4, 6, 7 y 10 años, respectiva-mente. También se marcaron unas IR de 150 µg/día para varones y mujeres de 11 a 14 años de edad, de 200 µg/día para hombres adultos, 180 µg/día para mujeres adultas, 400 µg/día para embarazadas, 280 µg para los seis primeros meses de lactancia y 260 µg para el segundo semestre. En general,

 

Grupo de edad y sexo

Ingestas Dietéticas de Referencia (EEUU)

(g de EDF1/día)

Grupo de edad y sexo

Ingestas Recomendadas

(España)

(g de folato/día)

Recién nacidos

Recién nacidos

0-6 meses 652 0-5 meses 40

7-12 meses 802 5-12 meses 60

Niños (ambos sexos)

Niños (ambos sexos)

1-3 años 150 1-3 años 100

4-8 años 200 4-9 años 200

Hombres

Hombres

9-13 años 300 10-12 años 300

14 a >70 años 400 13 a >60 años 400

Mujeres

Mujeres

9-13 años 300 10-12 años 300

14 a >70 años 400 13 a >60 años 400

Embarazo 600

Embarazo 600

Lactancia 500

Lactancia 500

Dietary Reference

Intakes

www.nap.edu

Moreiras y col. 2007

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Tabla1. Ingestas Dietéticas de Referencia para los folatos

11I n f o r m e

estas IR del año 1989 supusieron una disminución considerable respecto a las anteriores de 1980. Más reciente-mente (1998), y también en EE.UU., el Food and Nutrition Board ha estable-cido unas IR muy superiores a las de 1989, aproximadamente el doble para recién nacidos, el triple para la infan-cia y adolescencia y asimismo supo-nen un incremento del doble también para las mujeres adultas no gestantes y cantidades apreciablemente más al-tas durante el embarazo y lactancia. Esta nueva “visión” de las IR tiene en cuenta por primera vez la función de la vitamina más allá de la deficiencia, y considera las nuevas funciones de una mayor necesidad de la vitamina para prevenir los defectos del tubo neural, así como la disminución del riesgo cardiovascular inducido por la hiper-homocisteinemia. Esta nueva visión de las Ingestas de Referencia tiene en cuenta por primera vez la función de la vitamina más allá de la deficien-cia nutricional y considera las nuevas funciones, de manera que plantea una mayor necesidad para prevenir los defectos del tubo neural, así como para reducir el riesgo cardiovascular asociado a la hiperhomocisteinemia. Además, las Ingestas de Referencia para los folatos se expresaron como “Equivalentes Dietéticos de Folato” (Dietary Folate Equivalents, DFE), que tratan de reflejar la mayor disponibili-dad del ácido fólico sintético utilizado para la fortificación de alimentos, en comparación con el folato presente de manera natural en los alimentos. Así, los Equivalentes Dietéticos de Folato (EDF) se definen como sigue:

1 EDF = 1 µg de folato natural conteni-do en los alimentos

1 EDF = 0,6 µg de ácido fólico sintético añadido a los alimentos fortificados

1 EDF = 0,5 µg de ácido fólico sintético tomado sin alimento

Las Ingestas Recomendadas para po-blación española están expresadas en cantidades de folato total por día, y se reflejan en la Tabla 1, donde igual-mente se muestran las Ingestas de Re-ferencia para la población estadouni-dense.

El nivel máximo tolerable de ingesta para el ácido fólico se ha estimado en 1.000 µg diarios, para hombres y mu-

jeres desde los 19 años a más de 60. El principal problema que puede presen-tarse es que el exceso de ácido fólico puede enmascarar el diagnóstico de deficiencia en vitamina B12.

Estrategias en Salud Pública para me-jorar el estado nutricional. Fortifica-ción y Suplementación

Las nuevas funciones han dado lugar a tres posibles estrategias nutricionales a considerar: mejorar la ingesta de fo-latos naturales en la dieta; la fortifica-ción de alimentos con la vitamina, y/o la suplementación con ácido fólico.En relación con una posible mejora del estatus vitamínico a través de la dieta, resulta muy difícil ya que incluso un país como España, que tiene unas in-gestas elevadas de alimentos ricos en folatos naturales, no cubre las nuevas recomendaciones de la vitamina. Ade-más, la biodisponibilidad del folato en un número muy amplio de alimentos es incompleta y muy variable y, sin embargo, es un claro determinante del estatus vitamínico. En general, la biodisponibilidad del ácido fólico (ya sea en forma de alimentos fortifica-dos o de suplementos), es casi siempre más elevada que la que se obtiene a partir de los folatos contenidos de manera natural en los alimentos. Sólo los monoglutamatos (forma en que se presenta la vitamina en suplementos y alimentos enriquecidos) se absorben directamente en el intestino, mientras que los poliglutamatos (forma de la vitamina en los alimentos) deben ser primero hidrolizados a monoglutama-tos por acción de un enzima intestinal, la pteroilpoliglutamato hidrolasa. En conjunto, se absorben aproximada-mente el 90% de los monoglutamatos y aproximadamente el 50 % de los po-liglutamatos.

Una segunda estrategia en salud pú-blica sería el empleo de suplementos, pero los factores de tiempo, universa-lidad y coste económico limitan enor-memente su elección. Además, no se conoce aún la dosis de ácido fólico más baja y que sea efectiva para una gestación adecuada y con menor ries-go, y es necesario cuestionarse hasta qué punto la suplementación prolon-gada con ácido fólico puede asociarse con posibles efectos adversos.

Por último, se ha sugerido que la forti-ficación de alimentos con ácido fólico

podría conducir a un estatus adecua-do de folato para todas las mujeres con posibilidad de quedarse embara-zadas. De hecho, la fortificación de ce-reales y derivados con ácido fólico es obligatoria en EEUU y Canadá desde 1998 (140 µg de ácido fólico /100 g de cereal o derivado), a la que se han uni-do más de 60 países en la actualidad. En España únicamente se fortifican los alimentos con ácido fólico de forma voluntaria, y parece imprescindible re-currir a los alimentos adicionados con la vitamina para poder cubrir las “nue-vas” necesidades.

Efectos Adversos

En principio, el ácido fólico no debe presentar problemas de toxicidad, incluso en un amplio rango de dosis. Sin embargo, es indudable que actual-mente la población en general está consumiendo cantidades mucho más elevadas de la vitamina ácido fólico debido a las potenciales nuevas fun-ciones demostradas. Clásicamente, se ha considerado que el mayor riesgo de exposición a dosis elevadas de la vitamina es el posible enmascaramien-to de una deficiencia en vitamina B12 en anemia perniciosa, ya que la suple-mentación o fortificación continuada con folato puede reducir los síntomas hematológicos pero no los neuroló-gicos. En este sentido, el Institute of Medicine (EE.UU.) recomienda no su-perar la ingesta de 1 mg/día. A la vista de todas estas consideracio-nes, se mantiene abierto el debate sobre la idoneidad de esta medida de política nutricional, y se plantea la necesidad de evaluar los efectos tan-to potencialmente beneficiosos como adversos a medio y largo plazos sobre la población en general, y de forma concreta en determinados subgrupos de población más vulnerables. Tam-bién es cierto que no ha transcurrido el tiempo necesario para evaluar en países que fueron pioneros en la for-tificación obligatoria el efecto sobre el posible enmascaramiento interaccio-nando con la vitamina B12.

12 I n f o r m e

Introducción

La vitamina D ha existido sobre la faz de la Tierra por lo menos du-

rante los últimos 500 millones de años. De manera inicial, se produjo en el fitoplancton del océano durante su exposición ante la luz solar. Aun-que se desconoce su papel fisiológico en estas formas de vida inferiores se cree que, tal vez, la vitamina D y sus precursores actuaron como un filtro solar natural absorbiendo la radia-ción ultravioleta (UV) de alta energía con el fin de proteger los distintos or-ganelos.

Debido a razones que aun no se com-prenden, durante su evolución, los vertebrados terrestres dependieron de la vitamina D para el desarrollo y mantenimiento de sus esqueletos osificados. La principal función fisio-lógica de la vitamina D en todos ellos consiste en mantener las concentra-ciones séricas de fósforo y calcio en los niveles adecuados para poder llevar a cabo los procesos celulares, las funciones neuromusculares y la osificación del hueso. La vitamina D logra este objetivo al aumentar la eficiencia del intestino delgado para absorber calcio y fósforo de la dieta y al movilizar las reservas de calcio y fósforo del hueso.

En el año 1919, Mellanby descubrió que el aceite de hígado de bacalao curaba el raquitismo, atribuyendo esta acción a la vitamina A. Tres años más tarde, McCollum, después de des-truir por oxidación la vitamina A de una muestra de aceite, vio que ésta seguía curando el raquitismo y predi-jo que otro factor era el responsable de la actividad antirraquítica, demos-trando así, la existencia de una nueva vitamina a la que llamó vitamina D.En la misma época, se descubrió que la exposición de los niños enfermos a la luz solar curaba el raquitismo y que alimentos grasos, irradiados con luz UV, también eran curativos. En 1924-25, varios investigadores pusieron de manifiesto la existencia de otra vita-

mina D, producida a nivel de la piel por acción de los rayos ultravioletas. De 1931 a 1936, las dos vitaminas fue-ron aisladas y su estructura esteroídi-ca definida, aunque su mecanismo de acción no se entendería hasta 30 años más tarde. De este modo fue identi-ficada la vitamina D como un factor nutricional. La síntesis del 7-dehidro-colesterol (provitamina D cutánea) se realizó en 1935 y la de la vitamina D en 1959. Ya en 1964, Norman detectó la existencia de tres metabolitos de la vitamina D que poseían igual activi-dad antirraquítica, estableciéndose la estructura del calcitriol en 1971. Pos-teriormente, se han ido descubriendo el resto de los derivados así como el mecanismo de regulación fosfocálci-ca.

Actualmente se considera que la vita-mina D es tanto una vitamina como una hormona. Así, es un compuesto orgánico que actúa como micronu-triente y su ingesta es necesaria para la mayoría de las poblaciones; de ahí que se considere una vitamina. De hecho, como la vitamina D es poco abundante en la dieta, es adicionada a distintos alimentos en varios países

y su deficiencia es frecuente, e incluso se está considerando como una au-téntica prioridad en salud pública.

Estructura química y no-menclatura

Al describir a la vitamina D o calcife-rol no nos referimos a un único com-puesto, sino a una familia de seco-esteroides que presenta actividad vitamínica similar, siendo los más im-portantes el ergocalciferol o vitamina D2, de origen vegetal, y el colecalcife-rol o vitamina D3, de origen animal. Ambos vitámeros, con idéntica acti-vidad biológica, se diferencian en la cadena lateral fijada al C17: saturada para la D3 e insaturada (C22 y C23) y metilada (C24) para la D2, aunque sus 1,25-dihidroximetabolitos tienen una potencia biológica equivalente.

El término genérico «vitamina D» agrupa a dos moléculas distintas: el ergocalciferol o vitamina D2 y el co-lecalciferol o vitamina D3. Según la nomenclatura moderna, las vitaminas D2 y D3 se denominan ercalciol y cal-ciol, respectivamente. La vitamina D2

VITAMINA D

 

nomenclatura moderna, las vitaminas D2 y D3 se denominan ercalciol y calciol,

respectivamente. La vitamina D2 posee un doble enlace adicional en la cadena

lateral y se produce mediante irradiación del ergosterol procedente de plantas,

por lo que proviene necesariamente de la alimentación. Por su parte, la

vitamina D3 es la principal fuente de vitamina D en la naturaleza, que puede

ser producida de manera endógena mediante la irradiación del 7-

deshidrocolesterol (un derivado del colesterol) o bien proceder de la

alimentación. La vitamina D2 se utiliza en la suplementación de alimentos y se

empleó en el pasado más ampliamente que la vitamina D3 en el tratamiento de

enfermedades relacionadas con deficiencias de vitamina D, porque era más

barata y porque se creía que ambas eran igual de potentes. Un gran número de

estudios posteriores demostraron que la vitamina D2 es menos tóxica que la

D3.

2.3. Breve recuerdo sobre la absorción y metabolismo de la vitamina D

La vitamina D ingerida en la dieta es generalmente absorbida con las grasas en

el duodeno y/o el íleon, siendo necesaria la presencia de ácidos biliares para

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posee un doble enlace adicional en la cadena lateral y se produce mediante irradiación del ergosterol procedente de plantas, por lo que proviene nece-sariamente de la alimentación. Por su parte, la vitamina D3 es la principal fuente de vitamina D en la naturale-za, que puede ser producida de mane-ra endógena mediante la irradiación del 7-deshidrocolesterol (un derivado del colesterol) o bien proceder de la alimentación. La vitamina D2 se uti-liza en la suplementación de alimen-tos y se empleó en el pasado más ampliamente que la vitamina D3 en el tratamiento de enfermedades rela-cionadas con deficiencias de vitamina D, porque era más barata y porque se creía que ambas eran igual de poten-tes. Un gran número de estudios pos-teriores demostraron que la vitamina D2 es menos tóxica que la D3.

Breve recuerdo sobre la absorción y metabolismo de

la vitamina D

La vitamina D ingerida en la dieta es generalmente absorbida con las gra-sas en el duodeno y/o el íleon, siendo necesaria la presencia de ácidos bilia-res para que se produzcan las corres-pondientes micelas. Como consecuen-cia, la inhibición de la absorción de grasas da lugar a una disminución en la absorción de vitamina D. Además, en pacientes con pancreatitis crónica, enfermedad celíaca u obstrucción bi-liar también se produce malabsorción de la vitamina D. Una vez absorbida por la mucosa intestinal, la vitamina D se incorpora a los quilomicrones y es exportada por vía linfática al híga-do, donde se libera. La captación de la vitamina D por el hígado se realiza con el concurso de una proteína espe-cífica, denominada proteína de unión a la vitamina D (D-binding protein [DBP]), que es sintetizada en el pro-pio hígado. Además de proporcionar un sistema de transporte para la vi-tamina D, la DBP constituye el lugar principal de almacenamiento de ésta (principalmente en forma 25(OH)-vi-tamina D3). La vitamina D puede ser también transportada en lipoproteí-nas plasmáticas, dependiendo de su origen: la vitamina D endógena se transporta unida a DBP, mientras que la exógena se transporta en quilomi-crones y lipoproteínas. El medio de

transporte determina, entre otras co-sas, la velocidad con que la vitamina D es suministrada al hígado, siendo más rápida su captación cuando está unida a lipoproteínas.

La fotobiogénesis y la vitamina D

La fotobiogénesis es el proceso por el cual se obtiene vitamina D3 a partir del 7-deshidrocolesterol, un metabo-lito del colesterol producido en el hí-gado y exportado a la piel. En virtud de este proceso, tanto los animales como el hombre pueden sintetizar vitamina D3 simplemente con una ex-posición suficiente a la luz solar (o a la radiación ultravioleta B).

La producción endógena de vitami-na D es de gran importancia en cual-quier latitud. En las franjas tropicales y subtropicales (45º latitud norte y 45º latitud sur), donde prácticamente se congrega el 80% de la población mundial, es donde la síntesis endó-gena contribuye en mayor medida al estatus nutricional de vitamina D. En cambio, en los países de latitudes más septentrionales, esta contribución es menor, siendo más probable la apari-ción de deficiencia de vitamina D.Es importante conocer los dos prin-cipales factores que determinan la cantidad de vitamina D3 que puede producirse fotoquímicamente por la exposición solar: la cantidad de sus-trato y las características de la luz -cantidad (intensidad) y calidad (lon-gitud de onda apropiada)-. Además de estos, existen distintos factores que influyen en la síntesis endógena de la vitamina D:

a) Factores ambientales: La canti-dad de radiación solar que llega a la tierra depende de:

1. La latitud: En las zonas más cer-canas al ecuador las radiaciones solares tienen mayor intensidad. Concretamente, a latitudes mayo-res de 40º-45º al norte o al sur del ecuador, disminuye la síntesis de vitamina D.

2. La estación del año: En otoño e invierno la cantidad de radiación solar que llega a la tierra es menor que en primavera y verano. En la parte norte de EEUU y Canadá, así como en el noroeste de Europa, la producción de vitamina D está prácticamente ausente durante el

invierno, siendo de marzo a octu-bre el período de máxima fotocon-versión.

3. La hora del día: Cuanto más alto está el sol (mediodía), más intensa es la radiación UV, ya que incide más verticalmente sobre la super-ficie de la tierra y ha de atravesar menor cantidad de atmósfera.

4. La altitud: Como en el caso ante-rior, a mayor altitud, menor canti-dad de atmósfera debe atravesar la radiación; de manera que, por cada 1000 metros de altura, la ra-diación UV aumenta entre un 6% y un 8%.

5. Las condiciones climatológicas: Las nubes muy gruesas suelen dismi-nuir la cantidad de radiación UV. Sin embargo, las nubes finas dejan pasar la mayoría de la radiación UV e incluso, en ocasiones, se produce un efecto contrario y la cantidad de radiación aumenta.

6. La reflexión: Cuando los rayos UV llegan a la superficie terrestre, par-te son absorbidos y parte refleja-dos. La hierba y la arena reflejan menos de un 10%; sin embargo, la nieve puede reflejar hasta el 80% de la radiación que le llega.

7. Otros: La polución ambiental, la concentración de oxígeno en la atmósfera y estratosfera, etc., dis-minuyen la cantidad de radiación solar que llega a la población, com-prometiéndose la síntesis endóge-na.

b) Factores que dependen directa-mente del individuo o de sus há-bitos:

1. Cantidad de 7-dehidrocolesterol (provitamina D3) en la piel: En si-tuaciones de nutrición adecuada suele haber una cantidad suficien-te (25-50 µg/cm2) de 7-dehidroco-lesterol.

2. Edad: Con la edad (concretamen-te en los ancianos) se ve dismi-nuida la cantidad de 7-dehidro-colesterol que hay en la dermis y, además, existe una menor exposi-ción solar (limitaciones motoras, institucionalización,etc.). A partir de los 50 años, la síntesis cutánea de vitamina D es un 50% menor que en los sujetos de 20 años, dis-minuyendo hasta el 25% en las personas mayores de 70 años.

3. Pigmentación (cantidad de melani-na) y queratinización de la piel: La

I n f o r m e

 

nomenclatura moderna, las vitaminas D2 y D3 se denominan ercalciol y calciol,

respectivamente. La vitamina D2 posee un doble enlace adicional en la cadena

lateral y se produce mediante irradiación del ergosterol procedente de plantas,

por lo que proviene necesariamente de la alimentación. Por su parte, la

vitamina D3 es la principal fuente de vitamina D en la naturaleza, que puede

ser producida de manera endógena mediante la irradiación del 7-

deshidrocolesterol (un derivado del colesterol) o bien proceder de la

alimentación. La vitamina D2 se utiliza en la suplementación de alimentos y se

empleó en el pasado más ampliamente que la vitamina D3 en el tratamiento de

enfermedades relacionadas con deficiencias de vitamina D, porque era más

barata y porque se creía que ambas eran igual de potentes. Un gran número de

estudios posteriores demostraron que la vitamina D2 es menos tóxica que la

D3.

2.3. Breve recuerdo sobre la absorción y metabolismo de la vitamina D

La vitamina D ingerida en la dieta es generalmente absorbida con las grasas en

el duodeno y/o el íleon, siendo necesaria la presencia de ácidos biliares para

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síntesis de vitamina D está regula-da por dos procesos: la pigmenta-ción y la queratinización del estra-to córneo, el cual permite regular la cantidad de radiación UV que penetra desde la capa externa de la piel hasta el lugar de síntesis de vitamina D. La melanina cutánea compite con la provitamina D3 por los fotones de luz UV, limitando así la producción de vitamina D3 en la piel. Por ello, en las personas de piel oscura la producción de vita-mina D3 es menor, requiriéndose mayor exposición solar para la bio-síntesis de cantidades similares de vitamina D. Por otro lado, una hi-perqueratinización provocaría un engrosamiento del estrato córneo. En función de estos dos procesos, se puede clasificar a las pieles en blancas (despigmentadas y des-queratinizadas), amarillas (princi-palmente queratinizadas) y negras (principalmente pigmentadas). Los distintos tipos de pieles son adap-taciones evolutivas del estrato cór-neo para maximizar la penetración de las radiaciones UV en las latitu-des septentrionales y minimizarlas en las latitudes cercanas al ecua-dor, manteniéndose así la síntesis de vitamina D dentro de los límites fisiológicos. Así se explica la menor concentración de calcidiol en per-sonas de piel oscura. De hecho, hay una correlación inversa entre la la-titud y el color de la piel, la cual se vuelve más blanca a medida que se eleva la latitud mejorando la bio-síntesis cutánea de vitamina D. El bronceado (pigmentación y quera-tinización) que aparece tras la ex-posición al sol, por ejemplo duran-te el verano, contribuye a reducir la síntesis de vitamina D.

4. Uso de cremas protectoras: La ma-yoría de las cremas con protección solar combinan un fotoprotector químico (que absorbe los rayos UV) con un fotoprotector físico inorgá-nico, dando así un amplio espectro de protección.

5. Ropa: La ropa evita la fotosíntesis de la vitamina D3. A menor área corporal expuesta, menor síntesis de vitamina D3. La elección de la ropa, tanto el tipo de tejido como la cantidad, pude influir en los ni-veles séricos de vitamina D. Los tejidos con fibras más gruesas son las que más evitan la producción endógena.

6. Conducta en relación a la exposi-ción solar: En general, las personas de edad avanzada (PEA) no sue-len exponerse mucho al sol, ya sea por decisión propia para evitar los posibles efectos perjudiciales del sol, en el caso de las PEA de vida independiente, o porque tengan limitadas las salidas al exterior, en el caso de las PEA que permane-cen en instituciones. En el estudio multicéntrico SENECA, se observó que las PEA de los países del sur de Europa, incluida España, tendían a evitar la exposición al sol (por miedo a los efectos dañinos de las radiaciones) mientras que las que vivían en los países del norte, in-tentaban pasar el mayor tiempo posible expuestas al sol. Esta con-dición dio lugar a que las PEA de los países del sur tuvieran menores concentraciones de vitamina D en sangre que las del norte.

En definitiva, todos estos factores li-mitan extraordinariamente la síntesis endógena y condicionan la depen-dencia exógena de vitamina D (die-ta), convirtiéndola así en un verdade-ro nutriente.

La primera fase de la síntesis endó-gena de vitamina D3 se produce en los estratos germinativo y espinoso (capas basal y mucosa, respectiva-mente) de la piel, y consiste en la fotoconversión del 7-deshidrocoles-terol (o provitamina D3) en previta-mina D3 o precalciferol. La tasa de fotoconversión depende tanto de la cantidad como de la calidad de la ra-diación que llega a estas capas de la epidermis. De hecho, las longitudes

de onda requeridas son de 290-315 nm, aunque la idónea es la de 295 nm. Posteriormente, la previtamina D3 puede bien seguir transformán-dose en taquicolesterol y lumisterol mediante una nueva fotoconversión, bien sufrir una isomerización química inducida por calor, obteniéndose la vitamina D3. El proceso de isomeri-zación es un fenómeno que dura va-rios días (a la temperatura normal del cuerpo la isomerización del 50 % de la previtamina D3 se produce en 28 horas y son necesarias necesarias 36 horas para que se transforme el 96 % de la previtamina D3 en vitamina D3). Debe destacarse que la fotoconver-sión afecta a la propia vitamina D3, lo que da lugar a su inactivación. Gra-cias a este fenómeno no se producen hipervitaminosis por exceso de expo-sición al sol. Finalmente, la vitamina D producida en la epidermis llega al lecho dérmico capilar, desde donde es transportada al hígado (unida a la DBP) para iniciar su transformación metabólica. En definitiva, un proceso evolutivo apasionante, aunque con muchas limitaciones.

Metabolismo hepático y renal

La vitamina D3 que se concentra en el hígado es rápidamente hidroxilada en el carbono 25 por la enzima vita-mina D3 25-hidroxilasa para obtener la 25(OH)-vitamina D3. Esta reacción de hidroxilación se produce indistin-tamente sobre el calciferol (vitamina D3) y el ergocalciferol (vitamina D2).

Una vez sintetizada, la 1a,25(OH)2-vi-tamina D3 es enviada a la circulación sistémica, donde es la forma predomi-

 

El exceso de vitamina D3 se almacena en el tejido adiposo, al que llega

transportada por la DBP, aunque el depósito principal desde el punto de vista

cuantitativo es el propio plasma.

Inactivación y excreción

La bilis es la principal vía de excreción de metabolitos de la vitamina D, aunque

una cantidad muy pequeña puede ser excretada por la orina (menos del 5 %).

En la bilis, sólo el 2-3 % de la vitamina D está en forma de colecalciferol,

25(OH)-vitamina D3 o calcitriol, siendo predominantes una serie de metabolitos

hidroxilados y polares, y sus conjugados con glucurónico.

Metabolismo de la vitamina D

2.4. Fuentes de la vitamina D

Como anteriormente ya se ha comentado en el apartado de

fotobiogénesis, la principal fuente de vitamina D para la mayoría de los seres

Metabolismo de la vitamina D

I n f o r m e

15

nante de vitamina D3. De hecho, este metabolito es el que se determina ru-tinariamente cuando se estudian los niveles de vitamina D de un pacien-te. La 25(OH)-vitamina D3 carece, no obstante, de actividad biológica, y ha de ser transportada al riñón, donde es nuevamente hidroxilada, para ob-tener así los metabolitos activos: el calcitriol [1a,25(OH)2-vitamina D3] y el 24-R-calcitriol [24R,25(OH)2-vitami-na D3].

Aunque el riñón produce las dos for-mas activas dihidroxiladas de la vita-mina D3 (calcitriol y 24-R-calcitriol), el calcitriol es el metabolito más ac-tivo; por lo tanto, no es de extrañar que su concentración circulante esté muy controlada. La enzima clave en la regulación es la 25(OH)-vitamina D3 1a-hidroxilasa. El predominio de una forma u otra está determinado por los niveles circulantes de hormona paratiroidea (PTH) y de vitamina D. El exceso de vitamina D3 se almace-na en el tejido adiposo, al que llega transportada por la DBP, aunque el depósito principal desde el punto de vista cuantitativo es el propio plas-ma.

Inactivación y excreción

La bilis es la principal vía de excreción de metabolitos de la vitamina D, aun-que una cantidad muy pequeña pue-de ser excretada por la orina (menos del 5 %). En la bilis, sólo el 2-3 % de la vitamina D está en forma de colecalci-ferol, 25(OH)-vitamina D3 o calcitriol, siendo predominantes una serie de metabolitos hidroxilados y polares, y sus conjugados con glucurónico.

Fuentes de la vitamina D

Como anteriormente ya se ha comen-tado en el apartado de fotobiogéne-sis, la principal fuente de vitamina D para la mayoría de los seres humanos es la endógena, es decir, la exposición diaria a la luz del sol. Sin embargo, numerosos factores pueden disminuir notablemente el rendimiento de este proceso, como ya se han descrito, lo que pone a la dieta en un papel críti-co para poder cubrir las necesidades.

Fuente exógena (dieta)

Las fuentes naturales de vitamina D no son muy abundantes, y se encuen-

tran principalmente en el aceite de hígado de pescados magros (aceite de hígado de bacalao) y en los pescados grasos como arenque, anguila, sardi-na, salmón, etc. Contribuyen en can-tidades prácticamente insignificantes la mantequilla, huevos (principalmen-te la yema), carne, aves y pescados no grasos. La vitamina D se encuentra en la grasa de los pescados, que la ob-tienen del plancton situado cerca de la superficie marina expuesta a la luz solar. La grasa del pescado está some-tida a fuertes variaciones estacionales (mayor cantidad al final de verano, disminuyendo sus reservas a lo largo de todo el invierno) relacionadas con el ciclo reproductor y la disponibili-dad del alimento, debido a lo cual, la cantidad de vitamina D variará del mismo modo.

De gran trascendencia nutricional es la posibilidad actual de encontrar en el mercado alimentos adicionados con vitamina D, por el estado nutri-cional deficitario que presenta, y por el escaso número de alimentos que

la contienen de forma natural en la dieta. Además, en todos los casos, la vitamina D presente en los alimentos procesados es estable y no es destrui-da por el calor ni por procesos tecno-lógicos.

Requerimientos Nutriciona-les e Ingestas Recomenda-

das

Debido a que la principal fuente de vitamina D es la derivada de la sínte-sis endógena en la piel, la determi-nación de los requerimientos o del aporte recomendado de vitamina D es difícil. En la actualidad no existe un consenso en cuanto a las ingestas re-comendadas de vitamina D, las cuales han sido modificadas (aumentándo-las) en los últimos años tras observar, como en el caso de España (estudio SENECA), que las ingestas eran insu-

ficientes para alcanzar y mantener un estatus adecuado de vitamina D. Aún más recientemente, en el año 2010, se acaban de publicar documentos consenso principalmente en Estados Unidos y Canadá, que manifiestan de manera precisa y urgente la nece-sidad de revisar las ingestas de refe-rencia para la vitamina, en el sentido igualmente de un nuevo aumento, conocidas las nuevas y atractivas fun-ciones de la misma.

La Organización Mundial de la Salud define la Unidad Internacional (UI) de vitamina D3 como la actividad vitamí-nica de 0,025 µg de la preparación de referencia internacional de vitamina D cristalizada. Es decir, 1 UI de vita-mina D3 equivale a 0,025 mg, lo que a su vez equivale a 65 pmol. Cuando se descubrió el metabolismo de la vitamina D3, se recomendó que una unidad de calcitriol fuera considera-da como el equivalente molar de una unidad de vitamina D3. Por lo tanto, una unidad de 1a,25(OH)2-vitamina D3 equivale a 65 pmol.

En 1997, el Comité de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de Estados Unidos y Canadá (Institu-te of Medicine [IOM]) de la Academia Nacional de Ciencias Americana ins-tituyó las siguientes ingestas diarias recomendadas de vitamina D:

• De 0 a 1 año. En la leche materna, hay niveles relativamente bajos de vitamina D, excepto cuando se suplementa la dieta de la madre con grandes dosis de vitamina D, por lo que los niños alimentados al pecho son propensos a desarrollar deficiencia de vitamina D. Dado que las fórmulas infantiles están normalmente suplementadas con vitamina D, los niños alimentados de esta forma suelen recibir can-tidades adecuadas de vitamina D. El IOM recomienda como ingesta adecuada diaria para niños 200-400 UI/día, aunque se ha demostra-

 

principalmente en Estados Unidos y Canadá, que manifiestan de manera

precisa y urgente la necesidad de revisar las ingestas de referencia para la

vitamina, en el sentido igualmente de un nuevo aumento, conocidas las nuevas

y atractivas funciones de la misma.

La Organización Mundial de la Salud define la Unidad Internacional (UI)

de vitamina D3 como la actividad vitamínica de 0,025 µg de la preparación de

referencia internacional de vitamina D cristalizada. Es decir, 1 UI de vitamina

D3 equivale a 0,025 mg, lo que a su vez equivale a 65 pmol. Cuando se

descubrió el metabolismo de la vitamina D3, se recomendó que una unidad de

calcitriol fuera considerada como el equivalente molar de una unidad de

vitamina D3. Por lo tanto, una unidad de 1a,25(OH)2-vitamina D3 equivale a 65

pmol.

En 1997, el Comité de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina de

Estados Unidos y Canadá (Institute of Medicine [IOM]) de la Academia

Nacional de Ciencias Americana instituyó las siguientes ingestas diarias

recomendadas de vitamina D:

De 0 a 1 año. En la leche materna, hay niveles relativamente bajos de

vitamina D, excepto cuando se suplementa la dieta de la madre con

grandes dosis de vitamina D, por lo que los niños alimentados al pecho

son propensos a desarrollar deficiencia de vitamina D. Dado que las

fórmulas infantiles están normalmente suplementadas con vitamina D,

los niños alimentados de esta forma suelen recibir cantidades

adecuadas de vitamina D. El IOM recomienda como ingesta adecuada

diaria para niños 200-400 UI/día, aunque se ha demostrado que ingestas

I n f o r m e

16

do que ingestas de 100 UI/día son suficientes para prevenir la apari-ción de raquitismo en niños que se exponen frecuentemente al sol.

• De 1 a 18 años. Los niños y adoles-centes necesitan la vitamina D para el desarrollo óptimo del esqueleto y la mineralización ósea. La mayo-ría de los niños reciben suficiente radiación solar que ayuda a asegu-rar niveles adecuados de vitamina D. No obstante, los niños con alta pigmentación cutánea y aquellos que reciben poca luz solar son grupos de riesgo de deficiencia en vitamina D. El IOM aconseja una ingesta diaria de 200 UI/día para niños que están adecuadamente expuestos a la luz solar, y de 400 UI/día, para el resto.

La Asociación Americana de Pediatría (AAP) duplicó recientemente las re-comendaciones a 400UI diarias en las siguientes situaciones:

1) Todo recién nacido desde los primeros días hasta fi-nalizar el primer año. En forma medicamentosa si es lactado al pecho, y median-te la utilización de fórmulas enriquecidas si la lactancia es artificial.

2) No introducir leche de vaca entera, sin suplementar, antes del año de edad. En los niños de 1 y 2 años que, por diversos motivos (his-toria familiar de obesidad, dislipidemia o accidentes cardiovasculares), deben tomar leche/productos lác-teos desnatados, deben to-mar adicionalmente 400 UI diarias de vitamina D.

3) La misma dosis se aconseja en niños mayores que to-man menos de un litro dia-rio de leche sin fortificar en vitamina D.

4) Adolescentes que no llegan a tomar las 400 UI diarias. En estos casos, se aconsejan productos lácteos u otros alimentos fortificados con vitamina D.

5) Los niños con riesgo espe-cial de deficiencia en vita-mina D (malabsorción, me-dicación antiepiléptica).

6) Todos los niños cuya tasa

de 25-OHCC sea inferior a 50 nmol/l hasta su normali-zación.

• De 19 a 50 años. El IOM aconseja una ingesta diaria adecuada de 200 UI/día. Se considera que una ingesta de 400 UI/día sería también razonable y no causaría ningún efecto adverso.

• De 51 a 70 años. La ingesta diaria recomendada para este grupo de edad es de 400 UI/día. Esta ingesta puede incrementarse hasta 600 UI/día en individuos que no están ex-puestos a la luz solar.

• Mayores de 71 años. La edad dis-minuye la capacidad de producir vitamina D3, porque disminuye la concentración de su precursor, el 7-deshidrocolesterol; además, se calcula que la capacidad de produ-cir vitamina D3 en la piel de una persona de 65 años es 3-4 veces menor que la capacidad de la piel de un adulto joven saludable. A es-tos hechos hay que añadir que la edad disminuye la capacidad renal de hidroxilación de la 25(OH)-vi-

tamina D3. Los ancianos de países industrializados son, por lo tanto, un grupo de riesgo de deficiencia de vitamina D. En función de lo ex-puesto antes, el Comité de Alimen-tos y Nutrición triplicó, en 1997, la ingesta adecuada establecida en 1989 para individuos mayores de 70 años (de 200 UI a 600 UI). En el caso de la población española, en el 2003, se aumentaron las IR para los hombres y mujeres de 50 a 59 años y mayores de 60 años, pasan-do de 5 µg/día de vitamina D a 10 µg/día y 15 µg/día, respectivamen-te.

Además de lo anteriormente comen-tado, existen algunas diferencias en las IR de vitamina D entre los países europeos. Obviamente, la dificultad de dar recomendaciones de vitami-na D estriba en la naturaleza dual de su aporte, y como la cantidad de vita-mina D de origen endógeno varía, no se pueden determinar exactamente las recomendaciones. En la mayoría de los países las IR son de 5-10 µg/día y, con frecuencia, se aumentan las ingestas para las PEA y niños que tie-nen menos oportunidad de sintetizar

I n f o r m e

 

RNI (μg/día)* AI (μg/día)† IR (μg/día) ‡ IR (μg/día)**

0-6 meses

7-12 meses

1-3 años

4-50 años

51-59 años

60-64

65-70

≥ 70 años

Lactancia

Embarazo

8.5

7

7

-

-

-

10

10

10

10

5

5

5

5

10

10

10

15

5

5

5

5

5

5

5

10

10

15

5

5

5

5

5

5

10

10

15

15

5

5

* RNI marcadas en UK (Department of Health, 1991; Department of Health,

1998) † Institute of Medicine of National Academies, 1997 ‡ Departamento de Nutrición, 2004 ** FAO / WHO (2001)

Recomendaciones “clásicas” de vitamina D marcadas en diferentes países

17

vitamina D cutánea. Hay que tener en cuenta la controversia existente en re-lación con la ingesta diaria de vitami-na D necesaria para alcanzar y man-tener una concentración “normal” y adecuada de 25- OHD en la sangre, y que algunos grupos de investigación abogan por ingestas de vitamina D mucho mayores en poblaciones que no tienen unas reservas corporales de vitamina D considerables.

Por otra parte, recientemente se está planteando la necesidad de redefinir los valores de referencia de vitamina D ya que se ha observado que es fun-damental tener unos valores séricos elevados de 25(OH)D para, además de mantener la salud ósea, prevenir ciertos tipos de cáncer, la aparición de diabetes y obesidad, mantener la salud cardiovascular y prevenir enfer-medades autoinmunes y de la piel. Posteriormente, en el apartado sobre vitamina D y salud, se detallan estas funciones.

Igual de interesante es la demostra-ción muy reciente de que a igualdad de ingesta se ha constatado que la situación bioquímica es más desfa-vorable en individuos con sobrepeso/obesidad, mejor dicho, en una socie-dad como la española con crecientes problemas de sobrepeso/obesidad, y que está condicionando ya las reser-vas y utilización de la vitamina D. Por otra parte, una buena situación en re-lación con la vitamina D y un aporte adecuado de la vitamina puede ayu-dar a lograr mejores perdidas de peso (y grasa corporal) a igualdad de res-tricción energética, tema que pone de relieve la importancia de mejorar la situación en relación con esta vita-mina ante la preocupación creciente por controlar el peso corporal de la población.

En definitiva, parece necesaria una auténtica “revolución de la vitamina D” que lleve a mejorar el estado nu-tricional a través del cambio en las re-comendaciones para el nutriente.

Ingesta máxima tolerable de vita-mina D: La ingesta máxima tolerable (UL) de vitamina D se ha establecido en 25 µg/día para los niños menores de 1 año y 50 µg/día para el resto de los grupos de edad.

Ingesta de vitamina D encontrada en diversos estudios en España

Nº individuos Edad Población g/día %ingestas<IR Referencia

103 gestantes 18-40 Islas

Canarias 7,25 78,6% Ortiz-

Andrellucchi

y col., 2009

94 Mujeres 33 7.8

(15-50)

Barcelona 100% González y

col., 2008

53 Caucasian

Spanish elder

women

(72 1.6 años) Verano:

5.174.84

Invierno:

4.704.72

Rodríguez

Sangrador y

col. (2008)

45 varones y 65

mujeres

Ancianos

institucionalizados

Noroeste

de

España

2.21.2 Vaquero y

col. 2004

24 varones y 69

mujeres

Ancianos

institucionalizados

Granada 2.59

1.25

51.8% de

IR

Gamez y

col., 1997

566 Adultos

(232 varones y

334 mujeres)

16-65 Islas

Baleares

Varones:

3.1 3.1

Mujeres:

2.4 2.3

91.5% Tur y

Obrador,

2002

230 Ancianos (89

varones y 141

mujeres)

72.7 (media) Palma de

Mallorca

Varones:

1.1 1.7

Mujeres:

2.0 4.7

98% Tur et al.,

2005a

29 varones y 57

mujeres

institucionalizados

65-94 Murcia 3.01

3.00

98% Pérez-

Llamas y

col. 2008

956 adolescentes

(426 varones y

530 mujeres)

12-17 Islas

Baleares

Varones:

3.0 2.7

Mujeres:

1.4 1.7

92.8% Llull y col

(2008)

Individuos de 10-

75 años

n=1431

n=1106

1992-93

2002-02

Cataluña

Estudio

ENCAT)

1,4

1,2

93,1

100,0

Serra-

Majem y

col., 2007

Muestra

representativa

España 6,3 Varela-

Moreiras y

col. (2008)

 

I n f o r m e

18

Estado nutricional

Dieta

Como se pone de manifiesto en la ta-bla siguiente, la ingesta de vitamina D resulta inferior a la recomendada en un porcentaje elevadísimo de indi-viduos, oscilando entre el 50-100% de los estudiados y la deficiencia a nivel bioquímico también ha sido detecta-da en porcentaje variable (en función del límite de normalidad considera-do), pero elevado de individuos. De toda la población, los ancianos son el grupo que más riesgo tiene de presentar deficiencias en vitamina D, pero no los únicos. La ingesta media de vitamina D en las embarazadas en España es de 3,1 ±1,2 mg/día, muy in-ferior a la ingesta de referencia. De hecho, más del 90 % de las embaraza-das estudiadas presentan aportes de vitamina D inferiores a los recomen-dados.

También resulta muy interesante en la actualidad analizar la relación cal-cio/vitamina D, la cual en datos muy recientes que hemos elaborado desde la Fundación Española de la Nutrición (FEN), a partir de los datos del Panel de Consumo Alimentario de la pobla-ción española, se encuentra desplaza-da de manera muy considerable hacia el calcio.

Niveles circulantes

Todos los autores coinciden en que el mejor indicador del estatus nutri-cional de vitamina D son los niveles circulantes de la 25-hidroxivitamina D, ya que es el metabolito circulante más abundante y tiene una prolonga-da vida media. Las concentraciones de 25-OHD informan del estado de depleción o repleción de la vitamina D y son útiles para el diagnóstico di-ferencial de la hipercalcemia y para el estudio de la osteoporosis, aunque tienen el inconveniente de que va-rían notablemente a lo largo del año dependiendo de la exposición solar, siendo máximas al final del verano y mínimas al final del invierno. Estas concentraciones también varían en función de la dieta.

Aunque todos los autores coinciden en que la 25-OHD es el mejor indi-cador del estatus nutricional de vita-mina D, no existe consenso en cuáles

son sus niveles óptimos en sangre. Al-gunos autores los basan en aquellos valores que son capaces de normali-zar las cifras séricas de PTH (ya que deficiencias de vitamina D pueden elevar la PTH), otros los que normali-zan los niveles de calcitriol, mientras que otros consideran valores idóneos aquellos que no influyen en la masa ósea de los sujetos.

El estatus carencial de vitamina D, atendiendo a la concentración sérica de 25-OHD, puede clasificarse en tres grupos:

o Hipovitaminosis D: Podría definir-se como una reducción en la con-centración sérica de la 25-OHD por debajo de un umbral tal que pre-dispone a la aparición de anoma-lías.

o Insuficiencia de vitamina D: La con-centración sérica de 25-OHD por debajo de la cual las anormalida-des son inevitables si la hipovitami-nosis D es de duración prolongada. Los parámetros bioquímicos (PTH y 1,25(OH)2D) pueden estar en el lí-mite y mejorarían con la suplemen-tación de vitamina D y calcio.

o Deficiencia de vitamina D: Impli-ca la existencia de una anomalía anatómica, fisiológica o bioquí-mica que puede ser corregida por la administración de vitamina D a dosis no farmacológicas. La de-ficiencia en vitamina D debería diferenciarse de otras formas (he-reditaria, estados de resistencia, dependencia adquirida) que sí necesitan dosis farmacológicas de vitamina D. En general, la hipovi-taminosis D es necesaria pero no es condición suficiente para la de-ficiencia en vitamina D. En la de-ficiencia de vitamina D, los niveles disminuidos de 25-OHD limitan la síntesis de calcitriol y pueden cau-sar un incremento compensatorio de la secreción de PTH . Es muy común que todos los pacientes de edad avanzada con niveles de S-25-OHD por debajo de 25 nmol/l tengan anormalidades reversibles en PTH, 1,25(OH)2D, biomarcado-res óseos y densidad mineral ósea. Tampoco existe acuerdo a la hora de establecer el nivel mínimo de 25-OHD óptimo para prevenir las fracturas óseas. Así, Lips lo sitúa en 50 nmol/l, Vieth a 70 nmol/l, Ho-lick y Meunier a 75 nmol/l y Hea-

ney y Dawson-Hughes lo sitúan a 80 nmol/l, habiendo un amplio margen. Holick & Jenkins (2003) han sugerido que la concentración óptima de 25(OH)D se encuentra entre 75 y 150 nmol/L, siendo el ni-vel el mínimo para la salud celular de 75 nmol/L y para la salud ósea de 50 nmol/L. De forma similar a este hallazgo, Bischoff-Ferrari et al. (2006) han indicado que la con-centración plasmática de vitamina D más beneficiosa para la salud se encuentra entre 90 y 100 nmol/L y Heanney et al. (2003) sugieren como valor apropiado una concen-tración de 80 nmol/L. Los niveles sé-ricos máximos alcanzados con una ingesta de vitamina D diaria de 25 µg/día serían de 75 nmol/L (Heaney et al., 2003) y que para alcanzar unos niveles séricos de 80 nmol/L, se requeriría una ingesta diaria de 40 µg de vitamina D (Dawson-Hughes et al., 2005). Esta cantidad supera los 25 µg/día máximos re-comendados por la Food Standard Agency Expert Group on Vitamin and Minerals (2003), pero también recientemente se ha estimado que niveles de hasta 250 µg/día serían seguros para la salud, por lo menos durante periodos cortos de tiem-po.

Como se observa en la siguiente ta-bla, la situación en España, tal como ocurría en relación a la ingesta, es también poco satisfactoria, ya que a pesar del rango de resultados encon-trados en nuestro país, el porcentaje de deficiencia diagnosticada es en ge-neral, elevado.

Los grupos con mayor riesgo de sufrir deficiencia de vitamina D son aque-llos con:

a) Disminuida exposición a la ra-diación UV por:

1. Razones geográficas: La radiación UV disminuye a medida que aumenta la la-titud y disminuye la altitud. Suecia, Noruega, Finlandia, Islandia, la Pampa argenti-na, etc. son países con altos índices de deficiencia de vi-tamina D, pero también los países mediterráneos en la actualidad, principalmente la población senior.

I n f o r m e

19

Concentraciones de 25(OH)D en suero, teniendo en cuenta datos de diversos estudios en España

Nº

individuos

Edad Pobla-

ción

Valor

obtenido

Limite

considerado

%

Deficiencia

Referencia

49 Mujeres >65

años

Lleida <20 ng/mL 90% Pita y col.

2009

116 (38

men and 78

women)

26.56 ±

3.32

años

Madrid 24.586.98

ng/ml

Deficiencia: <

20 ng/ml

Insuficiencia:

20-30 ng/ml

27,58

56,03

Calatayud y

col., 2009

94 Mujeres 33 7.8

(15-50)

Barce-

lona

14,0 ng/ml (Deseable>4

0)

<40 ng/ml

10-20 ng/ml

(insuficie)

10 ng/ml

(deficiencia)

100

47,9

37,2

González y

col., 2008

53

Caucasian

Spanish

elder

women

(72±1.6

años)

40.3220.39

nmol/L

(verano)

30.0817.39

nmol/L

(invierno)

Deficiencia (

25 nmol/L)

Verano:

Invierno

28%

Doble

Rodríguez

Sangrador y

col. (2008)

239

ancianos

>64

años

17 (7.5)

ng/ml

11-25 ng/ml

<10

70%

17%

Vaqueiro y

col. (2006)

29 varones

y 57

mujeres

institucionali

zados

65-94 Murcia 50.1 32.4

nmol/L

<25 nmol/L

(deficiency)

<50 nmol/L

(insufficiency)

32.6%

58.2%

Pérez-

Llamas y col.

(2008)

Mujeres

43 obesidad

mórbida

28 obesas

50 no

obesas

Barce-

lona

37.916

nmol/L

40.213

nmol/L

56.721

nmol/L

Deficiencia:

<38 nmol/L

51%

22%

Vilarrasa y

col. (2007)

 

2. Razones culturales y reli-giosas, que impiden que la población, especialmen-te los niños pequeños y las mujeres, se expongan al sol.

3. Hábitos de exposición so-lar: Evitar directamente el sol, uso de cremas fotopro-tectoras, tomar el sol con poca frecuencia, etc.

4. Aumento de la pigmenta-ción de la piel: cuanto ma-yor es la concentración de melanina en la piel, menor es la síntesis de vitamina D. Tienen más riesgo las per-sonas de pieles oscuras que vivan en países de latitudes alejadas del ecuador.

5. Edad: prematuros, niños menores de un año y PEA.

b) Baja ingesta de vitamina D

c) Enfermedades que interfieren en la absorción de la vitamina D o en su metabolismo:

1. Personas con síndrome de malabsorción intestinal, en las que no sólo se disminu-ye la absorción de la vitami-na D de la dieta, sino que se altera la circulación entero-hepática de los metabolitos de dicha vitamina que son normalmente excretados en bilis y reabsorbidos pos-teriormente.

2. Personas con alteraciones a nivel renal o hepático, en las que disminuye la capacidad de síntesis de la 1,25(OH)2D3.

3. Personas con trastornos nu-tricionales.

d) Tratamientos farmacológicos que afectan al metabolismo de la vitamina D: antiepilépticos, anticonvulsivantes, rifampicina e isoniazida.

Vitamina D y Salud

El raquitismo y la osteomalacia se producen por la deficiencia prolonga-da de vitamina D. Ambos trastornos se conocen desde la antigüedad, ya que tuvieron una incidencia bastante alta en siglos pasados y aún son preva-lentes en ciertos grupos de población. Los ancianos, los niños y aquellas per-

I n f o r m e

20

sonas que por cualquier causa no re-ciben suficiente luz solar son grupos de riesgo de deficiencia de vitamina D. El déficit continuado de vitamina D produce la aparición de raquitismo y osteomalacia.

Ambos términos definen esencial-mente el mismo trastorno, aunque el raquitismo se produce en niños y la osteomalacia sólo en adultos. Los sig-nos más característicos del raquitismo se localizan en el esqueleto y consis-ten en la aparición de deformaciones óseas. La administración de dosis al-tas de vitamina D por vía oral durante unos meses es suficiente para curar ambas enfermedades.

En los últimos años, la vitamina D y el desarrollo de análogos de esta vi-tamina están cobrando gran impor-tancia, ya que cada vez es mayor el número de procesos fisiológicos en cuya regulación interviene esta vita-mina. Además, y como consecuencia de lo anterior, la incidencia de diver-sas enfermedades –como el cáncer, la esclerosis múltiple, la hipertensión, la diabetes o la enfermedad inflamato-ria intestinal– se ha relacionado con niveles bajos de vitamina D e, incluso, se ha demostrado que la administra-ción de esta vitamina puede ser be-neficiosa en el tratamiento de dichas enfermedades.

La vitamina D3 participa de manera activa en la regulación de la homeos-tasia mineral, concretamente en el mantenimiento de la concentración circulante de calcio. Así, los metaboli-tos activos de la vitamina D incremen-tan la absorción intestinal de calcio, a la vez que disminuyen su excreción renal. Además, actúan sobre el hue-so, estimulando la movilización del calcio óseo (resorción ósea). En de-finitiva, es un nutriente esencial en el mantenimiento de la salud ósea, presente y futura. Recientemente se ha descrito que la vitamina D actúa sobre múltiples dianas adicionales, regulando procesos como la diferen-ciación celular, la proliferación celular o la apoptosis. Por otra parte, la vita-mina D es capaz de actuar sobre el sis-tema inmunitario, el sistema nervioso o el sistema renina-angiotensina. De hecho, como se ha comentado antes, se ha relacionado la presencia de ni-veles bajos de vitamina D con la ma-yor incidencia de enfermedades como

el cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, la hipertensión, la diabetes o la artritis reumatoide.

Funciones “clásicas”

Homeostasia mineral

La vitamina D3 participa de mane-ra activa en el mantenimiento de la concentración circulante de calcio, actuando sobre la absorción intesti-nal de calcio, la síntesis y degradación del hueso, así como sobre la excreción renal de calcio.

Los órganos diana tradicionales de la vitamina D (intestino, hueso, riñón y glándulas paratiroideas) poseen receptores que, ocupados por el cal-citriol, desencadenan señales que producen respuestas biológicas re-lacionadas con la absorción/reabsor-ción de calcio-fósforo y la resorción/formación del hueso.

La función biológica más importan-te de la vitamina D sobre el hueso es su contribución a la movilización del calcio óseo en situaciones en las que el calcio dietético es insuficiente para mantener constantes los niveles séri-cos de calcio.

Órganos diana:

Intestino

El principal papel biológico del cal-citriol sobre el intestino es mante-ner la homeostasis fosfocálcica, au-mentando la eficiencia del intestino delgado para absorber el calcio y el fósforo dietético. Recordemos que el 90% del calcio se absorbe en el intestino delgado (íleon, yeyuno y duodeno, respectivamente, 60%, 20% y 10%) mientras que el resto lo hace en el colon (8%) y en el es-tómago (2%).

Hueso

Las acciones de la vitamina D sobre el hueso (resorción y formación) son muy importantes, de hecho la vitamina D fue descrita inicialmen-te como un factor antirraquítico. El calcitriol es el que ejerce una ac-ción predominante, pero también ejercen acciones importantes la 24,25-vitamina D e, incluso, el cal-cidiol. El calcitriol contribuye prin-cipalmente a la mineralización de la capa osteoide -matriz reciente-mente formada aun no calcificada, manteniendo la concentración ex-tracelular de calcio y fosfato en los niveles adecuados que conducen al depósito de la hidroxiapatita cálci-ca en la matriz ósea.

 

Acciones biológicas de la 1,25(OH)2D3

2.3.2. Nuevas Funciones

2.3.2.a. Efectos de la vitamina D sobre la proliferación celular, la

diferenciación celular y la apoptosis

La vitamina D es antiproliferativa, promueve la maduración celular e induce

tanto la diferenciación como la apoptosis en diferentes líneas celulares,

incluidas líneas cancerosas.

Hay evidencia de que una alta exposición a la luz solar se asocia con una baja

tasa de mortalidad por cáncer de mama, colon y próstata, mientras que la

distribución geográfica del raquitismo coincide con la de muertes por cáncer.

Además, y más directamente, en varios estudios se han correlacionado bajas

ingestas de vitamina D y niveles séricos bajos de 25(OH)-vitamina D3 con un

incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama, de próstata, de colon y

colorrectal. La agresividad del cáncer puede también estar relacionada con los

niveles séricos de vitamina D; de hecho, las concentraciones séricas bajas de

Acciones biológicas de la 1,25(OH)2D3

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Riñón

El riñón es la fuente de producción del calcitriol y 24,25-vitamina D3 en función de los niveles de calcio y fósforo.

Desde un punto de vista global, la vitamina D es hipercalcemiante y la finalidad de sus diferentes ac-ciones es la de mantener un “pool” fosfocálcico sérico adecuado y dis-ponible para mantener la minerali-zación del hueso.

Nuevas Funciones

Efectos de la vitamina D sobre la pro-liferación celular, la diferenciación ce-lular y la apoptosis

La vitamina D es antiproliferativa, promueve la maduración celular e in-duce tanto la diferenciación como la apoptosis en diferentes líneas celula-res, incluidas líneas cancerosas.Hay evidencia de que una alta expo-sición a la luz solar se asocia con una baja tasa de mortalidad por cáncer de mama, colon y próstata, mientras que la distribución geográfica del raqui-tismo coincide con la de muertes por cáncer. Además, y más directamente, en varios estudios se han correlacio-nado bajas ingestas de vitamina D y niveles séricos bajos de 25(OH)-vi-tamina D3 con un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama, de próstata, de colon y colorrectal. La agresividad del cáncer puede también estar relacionada con los niveles séri-cos de vitamina D; de hecho, las con-centraciones séricas bajas de vitamina D se han relacionado con una mayor agresividad del cáncer de próstata y de mama.

Efectos de la vitamina D sobre el sis-tema inmunitario

InfeccionesLos macrófagos representan la prime-ra línea de defensa inespecífica del sistema inmunitario. El calcitriol es capaz de inducir la diferenciación de monocitos a macrófagos y de incre-mentar la tasa de fagocitosis y activi-dad de estos últimos mediante la in-ducción de la producción de enzimas lisosómicas. Existen datos epidemio-lógicos que señalan una correlación entre la deficiencia de vitamina D y

un mayor riesgo de infección. Estos estudios indican que la incidencia y la prevalencia de enfermedades respira-torias en niños con raquitismo nutri-cional son mayores.

Inflamación y enfermedades autoin-munesEn los últimos años se ha demostrado que el calcitriol tiene efectos modula-dores sobre el sistema inmunitario es-pecífico, los cuales se están estudian-do activamente. Tanto el calcitriol como varios análogos estructurales de éste han demostrado tener efectos beneficiosos en el tratamiento de en-fermedades autoinmunes producidas en modelos animales, como la diabe-tes, la artritis reumatoide o la nefritis, así como en modelos de trasplantes.

Artritis reumatoideLa artritis reumatoide se caracteri-za por la infiltración de macrófagos, linfocitos T y células plasmáticas en la sinovial, produciendo un estado de inflamación crónica caracteriza-do por la producción de citoquinas como IL-6 y TNF-a. Entre otros signos, los pacientes con artritis reumatoide poseen altos niveles de proteína C reactiva, un marcador bioquímico de inflamación. Varios estudios han indi-cado que existe una correlación entre el padecimiento de artritis reumatoi-de y su gravedad y los niveles bajos de vitamina D. Además, estudios clínicos han indicado que la administración de cantidades elevadas de vitamina D a pacientes con artritis reumatoide es capaz de aliviar el dolor y de producir una disminución significativa de los niveles séricos de proteína C reactiva.

Enfermedad inflamatoria intestinalLa enfermedad inflamatoria intestinal es otro tipo de enfermedad inflamato-ria que ha sido relacionada con nive-les bajos de vitamina D. De hecho, se ha observado que los pacientes afec-tados por esta enfermedad poseen niveles más bajos de vitamina D y que la cantidad de vitamina D disponible puede ser un factor importante en el desarrollo de la enfermedad.

Esclerosis múltipleLa esclerosis múltiple es una enfer-medad en la que se produce una desmielinización del SNC que parece estar causada por procesos autoin-munes mediados por los linfocitos T. La enfermedad se manifiesta, gene-

ralmente, entre los 20 y los 40 años. Varios hechos indican que un estatus inadecuado de vitamina D es un fac-tor patogénico importante en el de-sarrollo de esta enfermedad. Así, la prevalencia de esta enfermedad es prácticamente nula en zonas cercanas al ecuador y manifiesta un gradien-te de prevalencia norte-sur. Por otra parte, varios estudios indican que, en gran parte de los pacientes afectados, los niveles de vitamina D son insufi-cientes.

Efectos de la vitamina D sobre el sis-tema cardiovascular

La deficiencia de vitamina D se aso-cia a un mayor riesgo de infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardía-ca, enfermedad vascular periférica y estenosis aórtica con calcificación. De hecho, se empieza a considerar la hipovitaminosis D como un factor de riesgo cardiovascular.

Efectos de la vitamina D sobre la dia-betes

Los niveles de vitamina D son bajos por lo general en los pacientes con diabetes, hipertrigliceridemia o sín-drome metabólico. Además de las acciones sobre el sistema inmunitario ya descritas, se sabe que la 1,25(OH)2-vitamina D promueve la secreción de insulina, y posiblemente también su acción. De hecho, existen estudios prospectivos que indican que la su-plementación con vitamina D puede reducir el riesgo de diabetes tipo 1 y 2, aunque, como en otros casos, ne-cesitamos ensayos clínicos de inter-vención para corroborar este efecto y para definir sus características. Por otra parte, la propia diabetes aumen-ta el riesgo de hipovitaminosis D a largo plazo, fundamentalmente por la disfunción renal, pero también por factores dietéticos, la obesidad (que reduce los niveles plasmáticos) y la falta de exposición al sol.

Efectos de la vitamina D sobre el sis-tema nervioso

La vitamina D podría tener efectos neuroprotectores en el sistema ner-vioso. Los mecanismos que avalan este efecto son los siguientes:

1. Se ha demostrado que el calcitriol

I n f o r m e

22

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induce la muerte y/o rediferencia-ción de células del glioma.

2. Se ha demostrado que, en los as-trocitos, el calcitriol induce la sín-tesis de varias neutrofinas.

Efectos de la vitamina D sobre el con-trol del peso corporal

Se han descrito tres observaciones muy significativas en relación con este tema, y que se resumen a con-tinuación:

• Porunaparte,aigualdaddeinges-ta se ha constatado en nuestro país que la situación bioquímica es más desfavorable en individuos con so-brepeso/obesidad, tema que pone de relieve la importancia de me-jorar la situación en relación con

esta vitamina ante la preocupación creciente por controlar el peso cor-poral de la población.

• Una buena situación en relacióncon la vitamina D y un aporte ade-cuado de la vitamina puede ayudar a lograr mejores pérdidas de peso (y grasa corporal) a igualdad de restricción.

• Se ha observado que los niñoscon niveles séricos mayores de 70 nmol/L y las mujeres con valores superiores a 90 nmol/L, presentan menor peso e IMC que los indivi-duos con niveles menores que los indicados para la vitamina D, lo que avala la peor situación en rela-ción con la vitamina D en personas con sobrepeso/obesidad.

En definitiva, a modo de resumen nos encontramos un escenario en el

que, por un lado, en el caso del ácido fólico, las ingestas de referencia revi-sadas recientemente y vigentes, no se logran cubrir por un porcentaje ele-vadísimo de nuestra población y, en el caso de la vitamina D, la situación es igualmente muy preocupante toda vez que para las actuales Ingestas Re-comendadas (que se van a revisar al alza en breve), no se logra cubrir más allá del 50% de las mismas. Ello im-plica que se considere el estado nutri-cional para ambas vitaminas como de auténtica prioridad en salud pública, como se ha tratado de reflejar a lo largo de la presente Monografía.

B i b l i o g r a f í a

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