a vese-graftok kilökődésének o kairól és korszerű kezeléséről

A vese-graftok kilökődésénekokairól és korszerű kezeléséről

Székesfehérvár, B. Braun Avitum 9. sz. Dialízisközpont

Bálintné F. Mária

2

A vese-graftok kilökődésének okairól és korszerű kezeléséről Bálintné F. Mária, Zakar Gábor dr.

B.Braun Avitum 9. Dialízisközpont Székesfehérvár

Debreceni Nefrológiai Napok – Ápolási szekció, 2012.06.02.

3

Miről lesz szó ?


• a rejekció (kilökődés) oka • a rejekció típusai• milyen immunfolyamatok okozzák• ezeket hogyan lehet fékezni• újabb lehetőségek

4

Miért lökődnek ki a beültetett idegen szervek ?


• azért, mert a gazdaszervezet sejtjei felismerik az idegent • a „felismerés”, idegenként való azonosítás alapja a

sejtfelszíni, egyénenként eltérő MHC (Major Histocompatibility Complex) fehérje-mintázat.

• ezek a fehérje molekulák minden magvas sejt 6. kromoszómájának egy géncsoportjában vannak kódolva

• az MHC molekulák feladata a nem-sajátként felismert molekulák bemutatása a gazda védőrendszerének, a megsemmisítés, elimináció érdekében.

• a rejekció céltáblája, az elhárító immun-aktiváció alapja tehát a gazda T-sejtek által nem-sajátként azonosított MHC antigén. ( I. = HLA A,B,C II. = DQ, DR.. )

5

A rejekció – támadás az idegen anyag ellen


T-sejtes támadás

A kialakuló immunválasz a résztvevő antigén típusa szerint eltérő

„Idegen” MHC felszíni sejtmintázatot hordozó „graft-nyuszi”

Az „idegent kiszagoló” és „felbőszülő” T-sejt-kopók. Hogyan „harapnak” ?

6

A rejekció klinikai megjelenési formái


7

Hiperakut rejekció


MHC I-II alloantigén, pl. vércsoport antigén

komplement aktiváció, endotél károsodás, gyulladás, trombózis, a beültetett szerv heveny elhalása

keringő preformált specifikus antitest kötődik az antigénhez

+ =

endotél sejt a graft kapillárisában

Az endotél sejtek felszínén levő MHC I-II osztályú antigének ellen irányuló azonnali (hiperakut) támadás, azonnali súlyos következményekkel

„The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán

8

Akut rejekció


Alloreaktív CD8+ citotoxikus (killer) T-sejt

tubulus hámsejtek, felszínükön MHC-I komplex

Alloreaktív antitest

endotél sejtek

tubulus-sejt, parenchyma károsodás, intersticiális gyulladás

endotél-gyulladás „endotelialitisz”

A graft parenchymája és endotélje elleni T-sejtes támadás a transzplantáció után heteken belül, a donor-recipiens közötti HLA eltérés, aktiváció hatására


9

Az akut rejekció kialakulása


A dendritikus sejtek a recipiens lépbe vándorolnak, az effektor

T-sejtek aktiválódnak

Vese-graft az antigén-bemutató (APC) dendritikus (nyúlványos)

sejtekkel

Az effektor T-sejtek a graftba jutnak, megtámadják az eltérő MHC struktúrákat

A T-sejtek a graftot elpusztítják „The Immune System”. Garland Science 2009. ábrája nyomán

10

Krónikus allograft nefropátia - CAN



érfal simaizomsejtek

citokinek

citokinek

alloantigén-specifikus

CD4+ T-sejtek

APC

módosult működésű makrofágok

Késői típusú túlérzékenységi reakció (DTH) alakul ki T-sejtes citokin-közvetítéssel

fokozott rostképződés, angiogenezis, simaizomsejtek átalakulása

Az immunfolyamat (sejtes reakció) csak egy része a CAN-nak, a graft működés progresszív vesztésének. További okok : kalcineurin-toxicitás, arterioszklerózis,

hiperfiltráció, diabétesz, vírusok. A CAN sem egészen jó fogalom.

A „krónikus rejekció” pontatlan fogalom

Womer KL, Kaplan B.: Amer J Transplant 9:1265-71, 2009.

11

A rejekció immunológiai

részletei


12

Az MHC kötődés a „támadáshoz” nem elég


Hirose R.: Medscape, továbbképző előadás az Amerikai Transzplantációs Kongresszus anyagából, 2011.

A „támadás” kulcsa az IL-2 termelés, melyhez egy specifikus (MHC) és egy nem specifikus receptor kötődés együttesen szükséges, ez a kostimuláció

A graft bemutató sejtjei (APC),

MHC II. kötődés

aktiválódnak a CD4+ helper

T-sejtek

A graft magvas sejtjei, MHC-I kötődés

aktiválódnak a CD8+ killer

T-sejtek

IL-2 termelés, sejtszaporodás

(proliferáció) Celluláris válasz

IL-2 termelés, T/B proliferáció

makrofág aktiválás Humorális válasz

13

Kostimuláció és gátlása


• a kostimuláció a T-sejt és a célsejt egyes felszíni fehérjemolekuláinak kapcsolódásának hatására alakul ki (pl. T-sejt CD28 – célsejt B7).

• a kapcsolódás hatására a T-sejten belül kináz-enzimek (JNK) és transzkripciós faktorok (AP-1) aktiválódnak, melyek az interleukin-2 (IL-2) bioszintézist indítják

• az IL-2 képzést és a következményes T-sejt proliferációt a kostimulációban szereplő elemek (sejtreceptorok, kinázok) működését gátló szerekkel lehet fékezni

• a kostimulációt gátló szerek csak az aktivált T-sejteket érintik, míg a hagyományos immunszuppresszív szerek kivétel nélkül minden T-sejtre hatnak

14

A hagyományos antirejekciós kezelés


15

Antirejekciós szerek


• kortikosteroidok : DNS szinten gátolják a T- és B-sejtek IL-2 képzését, az Ig szintézist, gátolják a „gyulladásos aktivációt”. A TX-ISU klasszikus szere, számos, súlyos mellékhatással.

• antimetabolitok : azatioprin (Imuran), mikofenolát-mofetil (MMF, Prograf). A T-sejtek DNS purin nukleotid szintézisét gátolják (guanin és adenin).

• kalcineurin-gátlók (CNI) : ciklosporin-A, tacrolimus. Az ic. jelátvitel különbző helyein a T-sejtek aktivációjában szereplő kalcineurin-foszfatázt gátolják. Terápiás tartományuk szűk, a krónikus vese-graft károsodás tényezői is.

• mTOR-gátlók : sirolimus, everolimus. Az mTOR (mammalianTargetOfRapamycin) nevű ic. szerin-treonin kináz gátlásával fékezik a T-sejt proliferációt.

• monoklonális antitestek : OKT-3 - a CD3 receptort hordozó limfocitákat blokkolja, IL-2R receptor antagonisták (Daclizumab, Basiliximab) - az aktivált T-sejteken megjelenő IL-2R elleni monoklonális antitestek. Az IL-2 függő T-sejt proliferációt gátolják. Hatásuk mérsékelt, legjobban a CNI-szerekkel együtt működnek.


16

Az akut rejekciók kezelése sikeres


Kaplan B et al.: J Am Soc Nephrol 41:3270-71, 2004.

Előfordulásukat az évek során hatásosan lehetett csökkenteni

17

A krónikus graft vesztés aránya nem változott


Opelz G. et al: Transplantation, 87:795-802, 2009.

A különböző ISU kombinációk az ötéves graft túlélés arányát nem javították

~ 80%

A krónikus graft vesztés főbb okai• poliomavírus (BK nefropátia)• kalcineurin-gátló toxicitás• antitestes rejekció• kardiovaszkuláris • elégtelen együttműködés..

18

Újabb antirejekciós lehetőségek


19

A kostimuláció gátlás



1. jel – TCR/MHC 2. jel – CD28/B7

APC

bemutatott idegen fehérje

Belatacept kostimuláció-gátló, vesetranszplantált betegek rejekciójának megelőzésére engedélyezve

Tofacitinib Janus kinase (JAK)-3, intracelluláris enziminhibitor, fázis-2b klinikai vizsgálatban

ASKP 1240 humán eredetű anti-C4d atitest, jelenleg fázis-1 klinikai vizsgálat alatt

CD4 T-sejt

A hipotézis szerint a gátlás hatására nem csupán a T-sejt aktiváció nem lesz teljes, de a sejt további aktiválhatósága is megszűnik, apoptózissal el is pusztulhat.

Specifikus, csak a MHC / TCR kapcsolatba lépett sejteken érvényesül

20

A Belatacept a B-sejten is hat


21

Tapasztalatok a kostimuláció-gátlókkal


Pozitívumok – lehetséges előnyök• havonta egyszer, infúzióban adhatók (a későbbiekben sc. alkalmazás?) • gyógyszerszint monitorozást nem igényelnek• javíhatják az antirejekciós gyógyszeres együttműködést• elhagyhatók lehetnek a nefrotoxikus kalcineurin gátlók, javul a GFR

Negatívumok – potenciális hátrányok• a kezelés idején a kórokozókkal szemben is T-sejtes tolerancia

keletkezhet (a szer „lyukat üt” a T-sejtes védelmen)• egyes készítményeket trombotikus ill. vírus szövődmények miatt

kivontak • a legígéretesebb Belatacept klinikai vizsgálatában több akut rejekció volt

a ciklosporinnal összevetve

22

Összefoglalás


• a graft elleni T-sejtes támadást a hagyományos szerek nem-szelektíven „hárítják”, a nem-aktivált T-sejtekre, a teljes immunválaszra hatnak

• az akut rejekciós epizódok aránya ezekkel eredményesen csökkenthető, a krónikus graft túlélés aránya azonban egyik kombinációjukkal sem javult

• a kalcineurin inhibitorok nefrotoxikus hatása ebben jelentős szerepet játszik, kiváltásukra törekszenek

• a rejekcióban szereplő T-sejtek a teljes aktiváláshoz szükséges második jel, a kostimuláció blokkolásával szelektíven gátolhatók, a szerek CNI nélkül is hatásosak

• a kostimulációs szereknek több potenciális előnye van, negatívumaikat a fejlesztés során kell csökkenteni

23

Köszönöm a figyelmet

a vese-graftok kilökődésének o kairól és korszerű kezeléséről

Documents