a importÂncia da alimentaÇÃo no manejo de doenÇas … · 2020-06-29 · 5 resumo batista, ar. a...
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UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
Curso de Graduação em Farmácia-Bioquímica
A IMPORTÂNCIA DA ALIMENTAÇÃO NO MANEJO DE DOENÇAS
INFLAMATÓRIAS INTESTINAIS
Alexandre Ravazi Batista
Trabalho de Conclusão do Curso de
Farmácia-Bioquímica da Faculdade de
Ciências Farmacêuticas da
Universidade de São Paulo.
Orientador(a):
Prof. Dr João Paulo Fabi
São Paulo
2020
SUMÁRIO
Pág.
Lista de Abreviaturas ....................................................................... 4
RESUMO ....................................................................................... 5
1. INTRODUÇÃO .............................................................................. 6
2. OBJETIVOS ................................................................................. 7
3. MATERIAIS E MÉTODOS .................................................................. 8
4. ETIOLOGIA DAS DIIs ...................................................................... 6
4.1. FATORES GENÉTICOS ..................................................................
4.2. FATORES AMBIENTAIS .................................................................
5. FISIOPATOLOGIA DAS DIIs ...............................................................
5.1. FISIOLOGIA DOS PROCESSOS INFLAMATÓRIOS INTESTINAIS ......................
5.2. FISIOPATOLOGIA DA DC E RCU .......................................................
6. MANEJO TERAPÊUTICO ..................................................................
6.1. AMINOSSALICILATOS ...................................................................
6.2. TIOPURINAS .............................................................................
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6.3. METOTREXATO .........................................................................
6.4. TERIAPIAS BIOLÓGICAS ................................................................
6.4.1. INFLIXIMABE ..........................................................................
6.4.2. ADALIMUMABE ........................................................................
6.4.3. CERTOLIZUMABE .....................................................................
6.5. USTEQUINUMABE .......................................................................
6.6. VEDOLIZUMABE .........................................................................
7. A RELAÇÃO ENTRE A NUTRIÇÃO E DIIs ................................................
7.1. A NUTRIÇÃO E O RISCO DE DESENVOLVIMENTO DE DIIs ..........................
7.2. REPOSIÇÃO NUTRICIONAL EM PACIENTES COM DIIs ...............................
7.3. NUTRIENTES E MACRONUTRIENTES NO COMBATE DAS DIIs ......................
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8. CONCLUSÃO(ÕES) ........................................................................ 23
9. BIBLIOGRAFIA ............................................................................. 25
4
LISTA DE ABREVIATURAS
DII Doença Inflamatória Intestinal
DC Doença de Crohn
RCU Retocolite Ulcerativa
CEP
AINH
IL
GALT
HEV
ICAM-1
VCAM-1
MAdCAM-1
ASA
COX-1
COX-2
6-MP
AZA
IFX
MTX
ADA
CZP
UTQ
VDZ
Colangite Esclerose Primária
Anti-inflamatório não-hormonal
Interleucinas
Tecido linfoide associado ao intestino
Vênulas endoteliais
Molécula de adesão intercelular-1
Molécula de adesão vascular-1
Molécula de adesão celular adessina da mucosa-1
Aminossalicilato
Cicloxigenase-1
Cicloxigenase-2
6-Mercaptopurina
Azatioprina
Infliximabe
Metotrexato
Adalimumabe
Certolizumabe
Ustequinumabe
Vedolizumabe
5
RESUMO
BATISTA, AR. A Importância da Alimentação no Manejo das Doenças Inflamatórias Intestinais. 2020. Trabalho de Conclusão de Curso de Farmácia-Bioquímica – Faculdade de Ciências Farmacêuticas – Universidade de São Paulo, São Paulo Palavras-chave: Doença Inflamatória Intestinal, Doença de Chron, Retocolite Ulcerativa, Alimentação
INTRODUÇÃO: As doenças inflamatórias intestinais são um grupo de doenças
crônicas, idiopáticas e de patogênese não elucidada e que se diferem amplamente
na fisiopatologia e sintomatologia quando comparadas a processos inflamatórios no
trato digestório decorrente de infecções ou da ingestão de fármacos. O tratamento
dessas doenças é complexo e multifatorial, envolvendo parâmetros farmacológicos,
de estilo de vida e de hábitos alimentares tanto na fase de manutenção quanto na
fase de indução da remissão. Desse modo, os diferentes grupos alimentares
presentes na alimentação contemporânea afetam diretamente a sintomatologia do
paciente, além de influenciarem em sua etiologia. OBJETIVO: Discutir a importância
da alimentação adequada no manejo das doenças inflamatórias intestinais, de
modo a esclarecer aspectos em relação ao papel de cada nutriente e suas
respectivas propriedades fisiológicas capazes de promover saúde e contribuir com
o manejo dessas doenças. MATERIAL E MÉTODOS: revisão da literatura, por meio
da busca ativa de artigos científicos dos últimos 20 anos (de 1999 a 2019) em bases
de dados. As referências bibliográficas dos artigos científicos encontrados também
foram consultadas. RESULTADOS: as doenças inflamatórias intestinais,
representadas majoritariamente pela Doença de Crohn e pela Retocolite Ulcerativa
são doenças de patogênese não completamente elucidada, mas com hipóteses
bem aceitas nos meios científicos quanto à multifatoriedade envolvendo fatores
genéticos, ambientais e de perfil da dieta alimentar. Nesse contexto, a alimentação
é capaz de dialogar com todos esses fatores, sendo capaz de modular a expressão
genética, influenciar o ambiente intestinal através da atuação na microbiota
intestinal e conter elementos que podem dar início a processos inflamatórios. Além
6
disso, pacientes com doenças inflamatórias intestinais frequentemente apresentam
deficiências nutricionais importantes que podem e devem ser repostas por meio da
alimentação ou da suplementação. Por fim, diversos estudos avaliaram a utilização
de estratégias nutricionais diferenciadas visando induzir a remissão ou auxiliar na
fase de manutenção dessas doenças. CONCLUSÃO: a alimentação é capaz de
atuar de maneira positiva na prevenção das doenças inflamatórias intestinais, bem
como na reposição nutricional. No manejo dessas doenças, sobretudo na indução
da remissão, a dieta enteral obteve resultados positivos e deve ser considerada
como uma estratégia aplicável por médicos e pacientes. Ademais, as tentativas de
utilização de simbióticos se mostraram sem grau de evidência robusto,
diferentemente da utilização de prebióticos e probióticos que apresentaram poucas
evidências científicas e que devem ser estudadas mais afundo antes de serem
amplamente consideradas na terapêutica dos pacientes com doenças inflamatórias
intestinais.
7
1. INTRODUÇÃO
As doenças inflamatórias intestinais (DIIs) são um grupo de doenças
crônicas, idiopáticas e de patogênese não elucidada. Dentro dessa classificação as
mais representativas são a Doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCU)
e se diferem amplamente na fisiopatologia e sintomatologia quando comparadas a
processos inflamatórios no trato digestório decorrente de infecções ou fármacos1.
A DC e RCU apresentam características epidemiológicas semelhantes,
sendo doenças com maior prevalência em países industrializados. Estima-se que
essas condições acometem cerca de 1,4 milhões de pessoas vivendo nos Estados
Unidos e 2,2 milhões de pessoas vivendo na Europa, afetando igualmente homens
e mulheres. Apesar de poder atingir indivíduos de todas as idades, as primeiras
manifestações ocorrem durante a fase adulta, sobretudo entre os 20 e 40 anos, com
um segundo pico menor de incidência em idosos entre 60 e 80 anos2-6.
Os sintomas mais comuns das doenças inflamatórias intestinais são a dor
abdominal, diarreia, sangramento retal, tenesmo, perda de peso, febre, dentre
outras. Ademais, pode-se observar um quadro de enfraquecimento devido à
dificuldade de absorver diversos nutrientes, o que pode dar origem a
comorbidades7.
Sendo assim, as abordagens nutricionais para os pacientes das doenças
inflamatórias intestinais podem ter tanto o viés de evitar que a doença evolua de
uma fase de manutenção para a fase aguda, fazendo com que o paciente
permaneça no estado da doença que influencie menos na sua qualidade de vida ou
ainda ter um papel imunomodulador, podendo ser peça fundamental no tratamento
da fase aguda dessas doenças8.
8
2. OBJETIVO(S)
Este trabalho tem como objetivo discutir a importância da alimentação
adequada no manejo das doenças inflamatórias intestinais, de modo a esclarecer
aspectos em relação ao papel de cada nutriente e suas respectivas propriedades
fisiológicas capazes de promover saúde e contribuir com o manejo dessas doenças.
Para tanto, devemos aprofundar na fisiopatologia e terapêutica das DIIs para que
sejamos capazes de entender qual alimentação é a mais adequada para auxiliar no
tratamento, de que modo cada nutriente é capaz de atuar nos diferentes estágios
das doenças e quais são os impactos na qualidade de vida dos pacientes
decorrentes do não controle dessa importante variável.
9
3. MATERIAL E MÉTODOS
A metodologia deste trabalho consistiu na revisão da literatura, por meio da
busca ativa de artigos científicos dos últimos 20 anos (de 1999 a 2019) nas bases
de dados PubMed, SciFinder, Web of Science e outras que viessem a apresentar
dados relevantes. Para isso foram utilizadas as seguintes palavras-chave e suas
associações: doença inflamatória intestinal, doença de Crohn, retocolite ulcerativas,
nutrição, alimentação, microbiota e seus correspondentes em inglês. Outras fontes
confiáveis também foram consultadas, incluindo-se os websites de sociedades
médicas e fundações internacionais, como a European Crohn´s and Colitis
Organisation - ECCO.
A literatura selecionada obedeceu aos seguintes critérios:
• Publicações em português ou inglês;
• Publicações cujo conteúdo estivesse em conformidade aos objetivos deste
trabalho;
• Publicações a partir de 1999, ou anteriores caso fossem de grande relevância
ao trabalho.
10
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
4.1 Etiologia da DII
O agente desencadeador das DIIs ainda é desconhecido e atualmente
trabalha-se com a hipótese de que seja multifatorial, envolvendo fatores genéticos
e ambientais que desencadeiam uma função imunológica descontrolada6.
Os indícios que sugerem fatores genéticos como significativos na etiologia
das DIIs são diversos. Primeiramente, há um crescente reconhecimento nos
pacientes de uma série de 30 genes associados à resposta inflamatória. Isso reflete-
se na maior prevalência em famílias em que pelo haja pelo menos um membro
afetado, podendo ser observado um risco de ocorrência em um 2º membro da
família de até 20%. Se ambos os pais apresentarem DIIs, o risco de a geração
seguinte ser acometida por essas doenças é de aproximadamente 50%. Há também
aumento no risco de ocorrência quando se trata de gêmeos idênticos. Tudo isso
sugere a existência de uma causa poligênica9-11.
Em relação aos fatores ambientais, diversos estudos foram conduzidos para
traçar uma correlação entre o hábito de fumar e as DIIs. Sabe-se que apesar desse
hábito estar associado com DC mais agressiva, com mais cirurgias e maior
recorrência após as ressecções, o tabagismo também apresentou característica
protetiva frente ao desenvolvimento de colangite esclerose primária (CEP), comum
após realizações de colectomias em pacientes com RCU. Sendo assim, não há
nenhuma hipótese referendada em estudos clínicos sobre a correlação do
tabagismo e DIIs12,13. Em relação à microbiota intestinal, estudos demonstraram que
a exposição precoce a animais de estimação, grande número de irmãos e ainda o
aleitamento materno têm grande influência na menor incidência de DIIs, sendo
todos esses fatores diretamente ligados ao desenvolvimento da microbiota intestinal
adulta e a teoria da higienização. Pacientes com DII apresentam redução na
variabilidade de microrganismos que compõe a microbiota intestinal, sendo essa
característica ainda mais marcante na DC, aumento na expressão de genes
11
envolvidos no transporte de membrana e diminuição das funções de defesa ligadas
ao estresse oxidátivo14-17. Há também diversos outros fatores ambientais que foram
correlacionados positivamente com as DIIs, como a higiene elevada, agentes
infecciosos, uso de antibióticos e de outros medicamentos como anti-inflamatórios
não hormonais (AINHs), contraceptivos e repositórios hormonais para a
menopausa18-32.
5. Fisiopatologia das DIIs
Uma vez discutido quais os fatores que estão envolvidos na origem de uma
resposta imune descontrolada e crônica que dá origem às DIIs, é necessário
resgatarmos a fisiologia envolvida em uma resposta inflamatória fisiológica para
avançarmos quanto às diferenças e consequentemente as oportunidades
terapêuticas que envolvem essas doenças.
5.1. Fisiologia dos Processos Inflamatórios Intestinais
Na mucosa intestinal normal identificamos uma interação dinâmica entre a
resposta inflamatória na mucosa e todos os seus mecanismos reguladores, de
modo a garantir que não haja danos teciduais, como aqueles observados nas DIIs.
Sendo o intestino um dos órgãos de maior importância e extensão no organismo,
sua atuação na defesa é sabidamente essencial e envolve diversos grupos celulares
durante uma resposta inflamatória fisiológica. Vale ressaltar que é exatamente a
sua grande área de contato com o meio externo e a natural presença da microbiota
intestinal que fazem com que haja uma constante exposição aos mais variados
antígenos, desencadeando os mais variados tipos de resposta de defesa e de
reconhecimento33-35.
Dada essa complexidade, é natural que a própria estrutura do epitélio seja
evolutivamente adaptada para o desafio de controlar quaisquer agressões do meio
externo e garantir a homeostase durante a interação contínua com a microbiota
intestinal. Esse extrato da derme é composto por uma fina camada que contém
12
células epiteliais e estruturas especializadas responsáveis pela resposta imune
local a patógenos intestinais. Há presença de células imunológicas como linfócitos,
macrófagos e células dendríticas tanto no epitélio quanto nas demais camadas do
tecido intestinal36.
Além disso, essa camada epitelial apresenta, portanto, uma função de
barreira que pode ser considerada como a primeira linha de defesa intestinal,
ressaltando-se especificamente o papel das tight junctions, proteínas que se
localizam entre as células epiteliais garantindo uma maior adesão das células
epiteliais e diminuindo a permeabilidade de patógenos36-37.
A liberação de quimiocinas pelas células epiteliais é dada pela interação do
antígeno com diversos receptores e proteínas que por sua vez ativam diversas vias
de expressão de vários mediadores pró-inflamatórios. Essas quimiocinas são
responsáveis pelo recrutamento de células imunológicas para os sítios
inflamatórios. Os macrófagos presentes no tecido epitelial intestinal também têm a
capacidade de liberar quimiocinas, bem como têm a capacidade de liberar citocinas
pró-inflamatórias como as interleucinas (ILs) e TNFα, fundamentais na patogênese
das DIIs38,39.
Ademais, o TNFα foi o alvo dos primeiros tratamentos medicamentosos
contra DIIs como infliximabe e adalimumabe, biológicos da classe dos anti-TNFα.
Isso ocorreu uma vez que essa citocina é responsável pela regulação da variedade
da resposta inflamatória, atuando também no aumento da permeabilidade das tight
junctions que aumenta o influxo de patógenos no epitélio37,39.
Associado ao epitélio intestinal, temos diversas estruturas linfoides
organizadas que dão origem ao tecido linfoide associado ao intestino (GALT) que
são também revestidos por uma camada epitelial composta por células intestinais
convencionais e por células intestinais especializadas conhecidas como células M.
Com a liberação de quimiocinas pelas próprias células epiteliais, há recrutamento
de células dendríticas para a região. As células M atuam capturando, transportando
e liberando os antígenos do lúmen para a região basal, onde serão processados
pelas células dendríticas que então migram para a área de linfócitos T e apresentam
esse antígeno para os mesmos40.
13
Os linfócitos T podem ser subdivididos em duas famílias: os linfócitos T CD4
Helper e os linfócitos CD8 citotóxicos. Entre os primeiros, existem diversos subtipos,
dos quais vale salientar o subtipo Th17, presente em abundância no intestino e
tendo um papel fundamental na maquinaria envolvida na defesa intestinal41,42.
A absorção dos linfócitos pela parede celular vascular, após sua migração,
até os gânglios linfáticos ou para regiões específicas de focos inflamatórios
teciduais é essencial para compreendermos a dinâmica das DIIs, sobretudo a
cascata de adesão que envolve diversas estruturas como as selectinas, integrinas,
quimiocinas e receptores das quimiocinas41-43.
O processo da cascata de adesão se inicia com a expressão de selectina
pelas células endoteliais vasculares que se ligam a receptores específicos na
parede celular dos linfócitos. A adesão oriunda desse fenômeno é fraca, mas
suficiente para ocasionar uma desaceleração dos linfócitos que estão sendo
carreados pelo fluxo sanguíneo e permitir que outras estruturas da parede celular e
do linfócito envolvidas no processo de adesão interajam41-43.
É o caso de quimiocinas produzidas pelas células endoteliais dos vasos
sanguíneos que interagem com ligantes específicos dos linfócitos. Essa nova
interação altera a conformação de moléculas secundárias de adesão denominadas
integrinas, ativando-as. Com isso, as integrinas agora ativadas se conectam às
adressinas, receptores específicos localizados nas células endoteliais e que
consequentemente causam uma adesão mais firme que possibilita o influxo dos
linfócitos ao sítio inflamatório38,39,41.
Os linfócitos T naive que circulam na corrente sanguínea penetram no
intestino através de vênulas endoteliais (HEVs) e em sua superfície carregam L-
sectina, um receptor migratório ligante a adressinas vasculares presentes na
superfície dos HEVs. As HEVs expressam adressinas ao longo de todo o intestino
delgado e grosso, além de outras estruturas moleculares como a molécula de
adesão intercelular-1 (ICAM-1), molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1) e
a molécula de adesão celular adressina da mucosa-1 (MAdCAM-1). A VCAM-1
também é expressa por órgãos fora do intestino, como no cérebro, enquanto a
MAdCAM-1 é expressa em tecidos intestinais e atua como o ligante que interage
14
com a L-sectina, assim como a integrina α4β7, presente na parede dos linfócitos
ativados44.
Quando no intestino, o linfócito T naive encontra a célula dendrítica carreando
o antígeno e se torna ativado, o que altera a maquinaria migratória associada ao
intestino e a partir desse momento, o linfócito T passa a expressar a integrina α4β7
e interrompe a expressão de L-sectina. Esse linfócito T agora ativado e sem a
presença de L-sectina retorna à corrente sanguínea e através de um processo
conhecido como “homing” é preparado para entrar novamente no tecido, mas agora
como um linfócito T efetor. Na corrente sanguínea, a integrina α4β7 que é encontrada
no linfócito T efetor se liga à MAdCAM-1 expressa em HEVs no tecido mucoso
intestinal, acarretando no recrutamento de linfócitos T ao local da inflamação44.
5.2. Fisiopatologia da DC e RCU
A diferença entre os pacientes com DIIs e um processo inflamatório
fisiológico está compreendida na capacidade de inibição da resposta inflamatória
na mucosa intestinal. Dada a exposição alta a antígenos característica do intestino,
temos um processo inflamatório decorrente do constante alerta imunológico que é
considerado normal à fisiologia intestinal. Na DII, os elementos como macrófagos
teciduais e células T presentes nas mucosas geram uma resposta exagerada ao
entrar em contato com um antígeno qualquer1,44.
Tanto a DC quanto a RCU usualmente apresentam flutuações na intensidade
e gravidade dos sintomas, com períodos alternados de melhora. Quanto o paciente
apresenta sintomas, seu quadro fisiológico indica uma inflamação significativa e seu
quadro clínico é considerado com a doença ativa. Quando essa inflamação
exacerbada é menor ou ausente, o quadro clínico é considerado como remissão. É
comum estabelecer uma relação entra o grau de severidade dos sintomas e da
inflamação intestinal1,2.
Muitas características da RCU e DC se assemelham entre si, chegando a
impossibilidade da diferenciação em uma parcela dos casos. O diagnóstico
diferencial pode ser dado pela região, onde na DC a inflamação pode acometer todo
15
o trato gastrointestinal e na RCU somente no cólon. Testes são efetuados para
detectar a presença de anticorpos específicos (na DC com testagem positiva para
o anticorpo anticitoplasma de neutrófilos [pANCA] e na RCU com testagem positiva
para o anticorpo anti-Saccharomyces cervisae [ASCA]) e também na verificação do
aspecto da biopsia, onde ocasionalmente essas inflamações são encontradas em
um aspecto de pedras de calçamento na DC e nunca com esse aspecto na RCU1,2.
Os sintomas variam com a o grau de inflamação, sendo que na RCU os
principais são diarreia, sangramento retal, tenesmo e dor abdominal, além de
manifestações extra intestinais como problemas hepáticos, megacólon tóxico,
problemas oculares e artrites. Na DC ainda podemos ter desnutrição, dor
musculoesquelética, lesões cutâneas e doenças cardíacas1,2.
Vale ressaltar que o processo inflamatório ocorre no organismo inteiro e a
sua especificidade em acontecer no tecido alvo e não nos demais tecidos está
associado à presença de diferentes combinações de selectinas e receptores de
integrinas. Somado a isso, cada tecido é responsável por expressar diferentes
quimioatrativos, majoritariamente da família das quimiocinas, ativando de maneira
específica os linfócitos e possibilitando a entrada apenas no tecido-alvo. Portanto,
os anticorpos contra MAdCAM-1 ou ao seu ligante integrina α4β7 previnem o
recrutamento linfocitário e reduz a severidade da inflamação intestinal e serão
explorados a seguir como parte do tratamento medicamentoso nas DIIs1,44.
6. Manejo terapêutico
A escolha da terapia adequada deve ser compartilhada com o paciente e
levar em consideração diversos fatores como a fase da alternância entre o estado
de não surgimento dos sintomas e da fase aguda em que o paciente se encontra.
Além disso, deve-se levar em consideração a região do intestino que está acometida
pela inflamação, o fenótipo associado, quais medicamentos já foram utilizados na
terapêutica do paciente e os efeitos adversos associados a cada medicamento. Os
principais medicamentos com elevado grau de recomendação baseado em diversos
estudos científicos serão brevemente discutidos a seguir45.
16
6.1 Aminossalicilatos
São drogas derivadas dos sais dos ácidos aminossalicilatos (ASA), que são
majoritariamente representados pela sulfasalazina e derivados do 5-ASA. Atuam
como anti-inflamatórios não esteroidais que inibem as enzimas cicloxigenases-1
(COX-1) e cicloxigenases-2 (COX-2), reduzindo a produção de prostaglandinas
presentes na cascata inflamatória. A ação é tópica e, portanto, suas formulações
são elaboradas para liberação do princípio ativo em regiões intestinais específicas
através da utilização de protetores pH-dependentes45-47.
O grau de recomendação dos aminossalicilatos nas fases de manutenção e
remissão é referendado por diversos estudos e essas drogas normalmente são
utilizados nas RCUs leves e moderadas, uma vez que se trata de doença com
regiões definidas e que é possível optar por uma formulação tópica com local de
ação bem definido45-47.
6.2 Tiopurinas
Tanto a 6-mercaptopurina (6-MP) quanto sua pró-droga azatioprina (AZA)
são análogos de purinas que atuam no metabolismo de ácidos nucleicos
competindo com as purinas pelos sítios ativos enzimáticos e tendo ação
imunomoduladora pois atua na proliferação celular. Além disso, a inibição de
antimetabólitos da purina também atua na indução da apoptose de células T45,48.
A terapia combinada entre AZA e infliximabe (IFX) tem maior eficácia do que
a monoterapia de cada uma dessas drogas em pacientes que não fizeram uso de
terapias biológicas ou de imunossupressores anteriormente48.
Uma questão relevante a essas drogas é que o tratamento com as tiopurinas
é associado ao aumento no risco de desenvolvimento de linfoma e câncer de pele
não-melanoma. Apesar dos riscos aumentados a esses efeitos adversos, o
tratamento com AZA deve compor as possibilidades medicamentosas e sua opção
deve ser levada em consideração pelos médicos e pacientes48,49.
17
6.3 Metotrexato
O metotrexato (MTX) atua na proliferação celular inibindo a diidrofolato
redutase e interferindo na síntese de pirimidinas e purinas e consequentemente na
síntese de DNA. Além disso, dada sua característica citotóxica, é possível que o
MTX seja capaz de também inibir a síntese de citocinas45,49.
A terapia semanal com MTX oral ou subcutâneo é efetiva na indução da
remissão em adultos com DC refratária. Além disso a combinação de MTX com
prednisona permite substancial melhora clínica, reduzindo a necessidade da
utilização de corticoides no controle da inflamação50.
6.4 Terapias biológicas anti-TNFα
Com elevado grau de evidência científica, as terapias biológicas anti-TNFα
possuem como principal efeito adverso o surgimento de infecções severas uma vez
que seus alvos não são específicos ao trato digestório, atuando, portanto, em todo
o organismo45,51.
6.4.1 Infliximabe
O infliximabe (IFX) foi o primeiro medicamento biológico anti-TNFα aprovado
para o tratamento das DIIs. Consiste na união do anticorpo monoclonal murino com
atuação específica no fator de necrose tumoral humana (A2) com a imunoglobulina
IgG1 humana45,52.
No seu lançamento, revolucionou o tratamento das DIIs por apresentar bons
resultados na indução da remissão e na manutenção da DC moderada e severa.
Como supracitado no tópico das tiopurinas, a terapia combinada com essa classe
demonstrou resultados superiores aos obtidos com a monoterapia utilizando IFX ou
AZA. São registradas perdas de eficácia a longo prazo, o que fora traduzido em uma
18
necessidade não atendida, sendo necessário a busca por novas terapias
biológicas52-54.
6.4.2 Adalimumabe
Adalimumabe (ADA) é um anticorpo monoclonal recombinante IgG1 humano
inteiramente combinado com TNF-α solúvel com atuação anti-TNFα. Assim como o
IFX, apresentou bons resultados na indução da remissão e na manutenção da DC
moderada e severa, tornando-se uma opção terapêutica interessante a posteriori da
perda de eficácia do IFX45,55,56.
6.4.3 Certolizumabe
O certulizumabe (CZP) é um fragmento de anticorpo monoclonal expresso
por Escherichia coli conjugado a duas moléculas de polietileno glicol (PEG) e que
atua ligando-se ao TNF-α, inibindo-o45.
Diferentemente dos biológicos supracitados que também atuam como anti-
TNFα, o CZP não possui a porção Fc da imunoglobulina, não induzindo a apoptose
celular, além de não atravessar a barreira placentária, se mostrando uma opção
terapêutica em pacientes grávidas57-59.
6.5 Ustequinumabe
O ustequinumabe (UTQ) é um anticorpo monoclonal humano específico para
as interleucinas 12 (IL-12) e 23 (IL-23), que são duas citocinas inflamatórias
importantes e presentes na fisiopatologia da DC45,60.
Esse fármaco biológico é efetivo na indução da remissão e na manutenção
dos pacientes com DC moderada e severa, incluindo aqueles que não respondem
aos tratamentos com anti-TNFα45,60.
19
6.6 Vedolizumabe
O vedolizumabe (VDZ) é um anticorpo monoclonal recombinante
humanizado específico para a integrina α4β7 presente na superfície dos linfócitos,
como supracitado45,61.
Com isso, é capaz de inibir a adesão dessas células presentes na corrente
sanguínea com a mucosa intestinal, sendo um tratamento específico para o trato
gastrointestinal. Com isso, VDZ é efetivo na indução da remissão e manutenção de
pacientes com DC moderada e severa, DC refratária e como terapia prévia aos
biológicos anti-TNFα. Além disso, há indícios de que VDZ possa ser efetivo no
tratamento de fistulas anais decorrentes da DC45,61-64.
7. A relação entre a nutrição e as DIIs
Como discutido na seção sobre etiologia, existe uma relação entre o
desenvolvimento inicial da doença e fatores ambientais associados ao trato
gastrointestinal. Ademais, por conta do processo inflamatório exacerbado, o
paciente provavelmente terá sua capacidade absortiva de nutrientes negativamente
impactada por conta da inflamação atípica que ocorre na mucosa intestinal65.
Devido ao fato da temática “nutrição em doenças inflamatórias intestinais” ser
atualmente incipiente, o foco deste trabalho foi analisar a nutrição como adjuvante
ao tratamento, seja pela reposição de nutrientes que não estão sendo absorvidos
nas quantidades preconizadas pelo organismo, ou como atuante no combate à
inflamação intestinal em associação com as medidas farmacológicas já discutidas,
bem como sua relação com o surgimento das DIIs.
7.1 A nutrição e o risco de desenvolvimento das DIIs
Como discutido anteriormente, é possível inferir que exista correlação entre
o surgimento de DIIs e fatores genéticos. Sendo assim, identificar a correlação entre
20
hábitos alimentares pré-DIIs e seu desenvolvimento em um paciente antes sadio
pode criar uma janela de oportunidade para a atuação frente às DIIs, possibilitando
uma atuação na prevenção de seu desenvolvimento15.
Em uma revisão sistemática, Hou et al. (2011)66 analisaram 19 estudos entre
1976 e 2010 que relacionaram a dieta e o risco do desenvolvimento de DIIs. Como
achado, ficou evidente que há relação entre o risco do desenvolvimento de RCU e
altas taxas de ingestão de gorduras, em especial a ingestão de ácidos graxos
insaturados e alta ingestão de carnes. Para DC há a mesma relação, com a
diferença de que também fora observada a relação entre risco de desenvolvimento
da doença e a elevada ingestão de gorduras saturadas. Em contrapartida,
identificou-se a relação entre o decréscimo do risco de desenvolvimento de DC com
o elevado consumo de fibras alimentares. Curiosamente não fora estabelecida
nenhuma relação com altos níveis de consumo de carboidratos, incluindo estudos
com consumo duas vezes maior do que a recomendação diária, o que talvez fosse
esperado ao analisarmos que a prevalência das DIIs é maior em países cujo
consumo diário desse nutriente é elevado66.
7.2 Reposição nutricional em pacientes com DIIs
Não são observadas diferenças significativas nas demandas energéticas
entre pacientes com DIIs e controles saudáveis, exceto pacientes, no repouso, que
estejam na fase de remissão e fazendo uso de corticosteroides67-69.
Diversos estudos com os mais variados desenhos chegaram a conclusões
semelhantes relacionadas a deficiência de nutrientes como cálcio, riboflavina,
vitamina C, piridoxina, ácido fólico, ácido ascórbico, colecalciferol, tocoferol, zinco,
tiaminas, retinol, folatos e ferro. A falta desses nutrientes pode estar associada à
ingestão diária abaixo daquelas recomendadas pelo Ministério da Saúde, além da
perda de parte da capacidade absortiva por conta da inflamação intestinal
patológica67,68,70.
No cerne dessa ingestão diária reduzida há fatores comportamentais
envolvidos, como fica evidente ao analisarmos a ingestão de fibras por parte dos
21
pacientes com DIIs. Quando em indução da remissão, as fibras alimentares são
contraindicadas pois estimulam a motilidade intestinal e a fermentação bacteriana,
que podem somar-se aos sintomas gastrointestinais, os agravando ainda mais. Em
contrapartida, não há contraindicação durante a fase de manutenção da doença,
sendo indicado ao paciente o consumo da dose diária recomendada pelos órgãos
de saúde o que não é observado pois a associação entre a ingestão de fibras e o
agravamento sintomático durante a fase aguda da doença pode levar o paciente a
evitar a ingestão das fibras durante a fase de manutenção das DIIs67,71.
7.3 Diferentes nutrientes no controle das DIIs
Os alimentos ingeridos e a microbiota são os antígenos mais comuns no trato
intestinal e consequentemente podem influenciar no curso das inflamações
intestinais através de diversos mecanismos como alteração da expressão gênica,
modulação de mediadores intestinais, mudança na composição da microbiota
intestinal e alteração na permeabilidade da mucosa66,72,73.
No passado, os consensos médicos indicavam que a melhor alternativa para
um paciente em fase de indução da remissão era uma dieta baseada no conceito
de “descanso intestinal”, fazendo uso de alimentos que não estimulassem a
motilidade intestinal. Atualmente esse conceito fora abandonado e os pacientes são
orientados a tentar se alimentar da maneira mais completa possível, salvo casos
específicos de intolerâncias alimentares ou ainda a situação da ingestão das fibras
em pacientes com DC durante a fase de indução da remissão que já fora
abordada66,72,73.
Estudos avaliaram a oferta de dieta líquida por meio de uma sonda e
colocada diretamente no estômago, duodeno ou jejuno, chamada de dieta enteral,
como primeira linha terapêutica na indução da remissão das DIIs. Apesar de uma
resposta eficiente versus placebo o que indica que essa pode ser uma estratégia
adotada para esses pacientes, a dieta enteral ainda obteve resultados menos
significativos do que aqueles obtidos com manejo farmacológico e com isso diversas
22
composições da dieta enteral foram avaliadas para identificar as melhores
oportunidades de atuação na terapêutica74-76.
Tratando-se dessas composições, parece que não há diferença significativa
quando comparamos dietas enterais a base de micronutrientes versus
macronutrientes. Além disso, dietas com índices baixos de gordura são mais
eficientes, trazendo a indicação de que a utilização de óleos naturais na composição
dessa dieta possa obter ainda melhores resultados72,74-76.
Ademais, não é apenas da dieta enteral que a nutrição é capaz de auxiliar no
manejo das DIIs. Como supracitado a microbiota fora apontada não só como um
fator ambiental capaz de desencadear a doença como um todo, mas como também
um fator indutor de inflamações intestinais pontuais que possam desencadear a fase
ativa da doença. Sendo assim, a ingestão de alimentos que atuem na microbiota
intestinal, como probióticos, prebióticos e simbióticos podem ser outra estratégia
relevante45,77-81.
De acordo com a definição da Food and Agriculture Organization of the
United Nations, probióticos são “microrganismos vivos ou atenuados que são
administrados em quantidades específicas e suficientes para promover benefícios
à saúde do hospedeiro”. Estudos com diferentes cepas (Lactobacillus rhamnosus
GG e Escherichia coli Nissle 1917) não identificaram capacidade de indução da
remissão em pacientes com DC em estudos versus placebo. A mesma ineficácia
fora observada em outros estudos que avaliaram a capacidade de probióticos em
auxiliar na fase de manutenção. Ademais, probióticos não preveniram a recorrência
de endoscopias e não trouxeram nenhum benefício nos sintomas pós-operatórios
em pacientes com DC45,82-84.
Os prebióticos são compostos alimentares presentes nos alimentos que não
são absorvidos e que permanecem no intestino, estimulando a atividade e o
crescimento dos microrganismos da microbiota intestinal. Sob esse aspecto,
Benjamin et al. (2011)85 avaliaram que a ingestão diária de 15g de
frutooligossacarídeos (FOS) por 4 semanas era incapaz de induzir a remissão em
pacientes com DC85.
23
Os simbióticos são formulações que trazem a combinação de prebióticos e
probióticos e apresentaram evidências fracas de que talvez possam ter atuação
auxiliando a indução da remissão em pacientes com DC86. Isso porque um estudo
duplo cego, randomizado e controlado com placebo, avaliou a melhora dos sintomas
em pacientes com DC após 6 meses da ingestão de Bifidobacterium longum, inulina
e FOS antes da primeira refeição do dia e após a última refeição do dia. Os horários
foram escolhidos visando a diminuição da atividade antibacteriana do ácido
gástrico. Houve melhora nos escores dos sintomas, mas a quantidade elevada de
pacientes que abandonaram o estudo e a significância estatística dos resultados
não possibilita a afirmação de que os simbióticos são uma alternativa terapêutica86.
Apesar de necessitar de estudos mais aprofundados, os resultados
apontados acima demonstram haver uma janela de oportunidades quanto a
identificação do papel da microbiota intestinal. Isso possibilitaria não apenas cruzar
padrões de variabilidade dos microrganismos e a incidência de DIIs para se obter
grupos de risco de desenvolvimento da doença de modo mais assertivo, mas
também como evidenciariam que o manejo da variabilidade dos microrganismos por
meio da utilização de simbióticos poderia ser uma estratégia que auxiliaria no
tratamento dessas doenças87.
8. CONCLUSÕES
A alimentação tem várias interfaces com as doenças inflamatórias intestinais,
seja como um dos gatilhos no desenvolvimento dessas patologias, como repositório
nutricional daqueles nutrientes que se encontram suprimidos ou como adjuvante
terapêutico ao manejo da doença, sobretudo nas fases de indução da remissão.
Neste contexto, o presente trabalho procurou discutir de que maneira uma
alimentação adequada deve ser aplicada em cada uma dessas etapas da jornada
do paciente.
Devido ao elevado grau de evidência quanto à correlação da patogenia e
fatores genéticos, a orientação quanto ao perfil dietético deve ser conduzida em
potenciais pacientes que tenham histórico de doenças inflamatórias intestinais nos
24
familiares diretos, afim de se evitar a ingestão de elevados níveis de gorduras
saturadas e insaturadas e elevada ingestão de carnes. Ademais, um elevado nível
de ingestão de fibras pode atuar na prevenção do desenvolvimento dessas
patologias.
Sob a égide da reposição nutricional, vale ressaltar que pacientes com
doenças inflamatórias intestinais apresentam frequentemente a deficiência de
nutrientes importantes para o organismo como cálcio, ácido fólico, ácido ascórbico
e outros. Desse modo, o paciente deve ser frequentemente avaliado quanto às
concentrações desses nutrientes no organismo e as informações obtidas devem
orientar um plano alimentar visando correção dos índices defasados para os níveis
recomendados de cada nutriente.
Por fim, sob o aspecto da atuação da alimentação como terapia única na
indução da remissão e na manutenção da doença, fora observada que a dieta
enteral apresenta evidências científicas positivas quando comparadas com placebo,
mas ainda inferiores do que os índices obtidos pelas mais diversas intervenções
farmacológicas. Dada a complexidade das doenças inflamatórias intestinais, a
associação dessas estratégias deve ser uma opção a ser avaliada pelo médico e
paciente. Quanto à utilização de probióticos, prebióticos e simbióticos visando atuar
na microbiota intestinal, apenas o último apresenta evidências positivas na indução
da remissão, embora essas evidências ainda sejam pouco consistentes.
9. BIBLIOGRAFIA
1. HANAUER SB. Inflammatory bowel diseases. ACP Medicine. 2009;131.
2. XAVIER RJ, PODOLSKI DK. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel
disease. Nature 2007;448:427–34.
3. ANANTHAKRISHNAN AN. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat Ver
Gastroenterol Hepatol. 2015;12:205–1
4. LOFTUS EV Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence,
prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004;126:1504–17.
25
5. MOLODECKY NA, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory
bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology.
2011;142:46–54.
6. STROBER W, et al. The fundamental basis of inflammatory bowel disease. J Clin
Invest. 2007;117: 514–21.
7. ORDAS I, et al. Ulcerative colitis. Lancenet 2012,380-1606-19
8. SOCIEDADE BRASILEIRA DE NUTRIÇÃO PARENTERAL E ENTERAL,
ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NUTROLOGIA. Terapia Nutricional na Doença de
Crohn. Projeto Diretrizes [Internet]. 2011; [cited 2017 dec 18]. Disponível em:
https://diretrizes.amb.org.br/_BibliotecaAntiga/terapia_nutricional_na_doenca_de_
crohn
9. BARRET JC, et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct
susceptibility loci for Crohn’s disease. Nat Genet. 2008;40:955–62.
10. CHO JH. The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease.
Nat Rev Immunol 2008;8: 458–66.
11. BONEN DK, CHO JH. The genetics of inflammatory bowel disease.
Gastroenterology. 2003;124:521–536.
12. BERNSTEIN CN, et al. A population-based case control study of potential risk
factors for IBD. Am J Gastroenterol 2006;101:993–1002.
13. PINHO, M. Molecular Biology of Inflammatory Bowel Diseases. Rev bras
Coloproct. 2008;28(1):119-123
14. ROOK GA, et al. Microbes, immunoregulation, and the gut. Gut 2005;54:317–
20.
15. VAN LIMBERGEN J, et al. Advances in IBD genetics. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. 2014;11:372–85.
16. GEVERS D, et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s
disease. Cell Host Microbe. 2014;15(3):382-92.
17. KOSTIC AD, et al. The microbiome in inflammatory bowel disease: current status
and the future ahead. Gastroenterology. 2014 May;146(6):1489-99.
26
18. CASTIGLIONE F, et al. Risk factors for inflammatory bowel diseases according
to the “hygiene hypothesis”: a case-control, multi-centre, prospective study in
Southern Italy. J Crohns Colitis. 2012 Apr;6(3):324-9.
19. DARFEUILLE-MICHAUD A, et al. High prevalence of adherent-invasive
Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn’s disease. Gastroenterology.
2004 Aug;127(2):412-21.
20. NORMAN JM, et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in
inflammatory bowel disease. Cell. 2015 Jan 29;160(3):447-60.
21. VAN KRUININGEN HJ HJ, et al. Environmental factors in familial Crohn’s
disease in Belgium. Inflamm Bowel Dis. 2005 Apr;11(4):360-5.
22. TIMM S, et al. Place of upbringing in early childhood as related to inflammatory
bowel diseases in adulthood: a population-based cohort study in Northern Europe.
Eur J Epidemiol. 2014 Jun;29(6):429-37.
23. SOOD A, et al. Low hygiene and exposure to infections may be associated with
increased risk for ulcerative colitis in a North Indian population. Ann Gastroenterol.
2014;27(3):219-223.
24. PORTER CK, et al. Infectious gastroenteritis and risk of developing inflammatory
bowel disease. Gastroenterology. 2008 Sep;135(3):781-6.
25. RODRÍGUEZ LAG, et al. Acute gastroenteritis is followed by an increased risk
of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2006 May;130(6):1588-94.
26. SINGH S, et al. Do NSAIDs, antibiotics, infections, or stress trigger flares in IBD?
Am J Gastroenterol. 2009;104(5):1298-314.
27. SHAW SY, et al. Association between the use of antibiotics in the first year of life
and pediatric inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2010
Dec;105(12):2687-92.
28. VIRTA L, et al. Association of repeated exposure to antibiotics with the
development of pediatric Crohn’s disease--a nationwide, register-based finnish
case-control study Am J Epidemiol. 2012 Apr 15;175(8):775-84.
29. SHAW SY, et al. Association between the use of antibiotics and new diagnoses
of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Am J Gastroenterol. 2011
Dec;106(12):2133-42.
27
30. ANANTHAKRISHNAN AN, et al. Aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory drug
use, and risk for Crohn disease and ulcerative colitis: a cohort study. Ann Intern Med.
2012 Mar 6;156(5):350-9.
31. KHALILI H, et al Oral contraceptives, reproductive factors and risk of
inflammatory bowel disease. Gut. 2013 Aug;62(8):1153-9.
32. KHALILI H, et al. Hormone therapy increases risk of ulcerative colitis but not
Crohn’s disease. Gastroenterology. 2012 Nov;143(5):1199-206.
33. ABBAS, et al. Basic Immunology. Functions and Disorders of the Immune
System. 4th ed. Philadelphia: Elsevier; 2012.
34. DANESE S. Immune and nonimmune components orchestrate the pathogenesis
of inflammatory bowel disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011
May;300(5):G716-22.
35. SHIH DQ, TARGAN SR. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease.
World J Gastroenterol 2008;14:390–400.
36. BRISKIN M, et al. Human mucosal addressin cell adhesion molecule-1 is
preferentially expressed in intestinal tract and associated lymphoid tissue. Am J
Pathol. 1997 Jul;151(1):97-110.
37. HELLER F, et al. Interleukin-13 is the key effector Th2 cytokine in ulcerative
colitis that affects epithelial tight junctions, apoptosis, and cell restitution.
Gastroenterology. 2005;129:550–64.
38. NEURATH MF. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol.
2014 May;14(5):329-42.
39. COMINELLI F, et al. Cytokines and inflammatory mediators. In: Sartor R,
Sandborn WS, editors. Kirsner’s Inflammatory Bowel Diseases. 6th ed. Edinburgh:
Saunders; 2004. p. 179–198.
40. ROBERTS CL, et al. Translocation of Crohn’s disease Escherichia coli across
M-cells: contrasting effects of soluble plant fibres and emulsifiers. Gut. 2010
Oct;59(10):1331-9.
28
41. GUY-GRAND D, et al. Small bowel enteropathy: role of intraepithelial
lymphocytes and of cytokines (IL-12, IFN-gamma,TNF) in the induction of epithelial
cell death and renewal. Eur J Immunol.1998;28:730–744.
42. SCHIMT A, et al. Diversion of intestinal flow decreases the numbers of interleukin
4 secreting and interferon gamma secreting T lymphocytes in small bowel mucosa.
Gut 2000;46:40–45.
43. STEFANICH EG, et al. A humanized monoclonal antibody targeting the β7
integrin selectively blocks intestinal homing of T lymphocytes. Br J Pharmacol.
2011;162(8):1855-70.
44. HYNES RO. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion. Cell
1992;69:11– 25
45. BRAZILIAN STUDY GROUP OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
(GEDIIB). Crohn´s disease Guidelines. International Journal of Inflammatory Bowel
Disease. 2018; 4(1): 40-1.
46. PEPPERCORN MA, GOLDMAN P. The role of intestinal bacteria in the
metabolism of salicylazosulfapyridine. J Pharmacol Exp Ther. 1972;181:555.
47. INTERNATIONAL MESALAZINE STUDY GROUP. Coated oral 5-
aminosalicyclic acid versus placebo in maintaining remission of inative Crohn’s
disease. AlimentPharmacol Ther. 1990;4:55-64.
48. LENNARD L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin
Pharmacol. 1992;43:329-39.
49. MATE-JIMENEZ J, et al. 6-mercaptopurine or methotrexate added to prednisone
induces and maintains remission in steroid-dependent inflammatory bowel disease.
Eur J Gastroenterol Hepatol. 2000;12(11):1227-33.
50. ARORA S, et al. Methotrexate in Crohn’s disease: results of a randomized,
double-blind, placebo-controlled trial. Hepatogastroenterology. 1999;46(27):1724-9.
51. TARGAN SR, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to
tumor necrosis factor alpha for Crohn’s disease. Crohn’s Disease cA2 Study Group.
N Engl J Med. 1997;337:1029-35.
52. PRESENT DH, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with
Crohn’s disease. N Engl J Med. 1999;340:1398-405.
29
53. SANDS BE, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulising Crohn’s disease.
N Engl J Med. 2004;350:876-85.
54. COLOMBEL JF, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for
Crohn’s disease. N Engl J Med. 2010;362:1383-95.
55. SANDBORN WJ, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease
previously treated with infliximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2007;146:829-
38.
56. SANDBORN WJ, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s
disease: results of the CLASSIC II trial. Gut. 2007;56:1232-9.
57. SANDBORN WJ, et al. Certolizumab pegol for the treatment of Crohns disease.
N Engl J Med. 2007;357:228-38.
58. SCHREIBER S, et al. Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn’s
disease. N Engl J Med. 2007;357:239-50.
59. Lichtenstein GR, et al. Continuous therapy with certolizumab pegol maintains
remission of patients with Crohn’s disease for up to 18 months. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2010;8:600-9. 40.
60. Feagan BG, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for
Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2016;375:1946-60.
61. SANDBORN WJ, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for
Crohn’s disease. N Engl J Med. 2013;369:711-21.
62. SANDS BE, et al. Effects of vedolizumab induction therapy for patients with
Crohn’s disease in whom tumor necrosis factor antagonist treatment failed.
Gastroenterology. 2014;147:618-27.e3.
63. SANDS BE, et al Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for
Crohn’s Disease in Patients Naive to or Who Have Failed Tumor Necrosis Factor
Antagonist Therapy. Inflamm Bowel Dis. 2017;23:97-106.
64. VERMEIRE S, et al. Long-term Efficacy of Vedolizumab for Crohn’s Disease. J
Crohns Colitis. 2017 1;11:412-24.
65. SILVA AFD, et al. Food intake in patients with inflammatory bowel disease.
ABCD. Arquivos Brasileiros de Cirurgia Digestiva. 2011;24(3): 204-209.
30
66. HOU JK, et al. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease:
a systematic review of the literature. Am J Gastroenterol. 2011 Apr;106(4):563-73.
67. HART AR, et al. Diet in the aetiology of ulcerative colitis: a European prospective
cohort study. Digestion. 2008;77(1):57-64.
68. FILLIPI J, et al. Nutritional Deficiencies in Patients with Crohn’s Disease in
Remission. Inflamm Bowel Dis. 2006; 12(3):185-191.
69. AL-JAOUNI R, et al. Energy metabolism and substrate oxidation in patients with
Crohn´s disease. Nutrition. 2000, 16:173-178.
70. AGDASSI E, et al. Adequacy of Nutritional Intake in a Canadian Population of
Patients With Crohn’s Disease. J Am Diet Assoc. 2007; 107(9):1575-1580.
71. FOOD AND NUTRITION BOARD – INSTITUTE OF MEDICINE. Dietary
Reference Intakes for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol,
Protein, and Amino Acids (Macronutrients). Washington DC: National Academy
Press; 2005.
72. CABRÉ E, DOMÈNECH E. Impact of environmental and dietary factors on the
course of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol. 2012 Aug
7;18(29):3814-22.
73. CHAPMAN-KIDDELL CA, et al. Role of diet in the development of inflammatory
bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 137-151
74. McINTYRE PB, et al. Controlled trial of bowel rest in the treatment of severe
acute colitis. Gut 1986; 27: 481-48
75. GREENBERG GR, et al. Controlled trial of bowel rest and nutritional support in
the management of Crohn’s disease. Gut 1988; 29: 1309-1315
76. GONZÁLEZ-HUIX F, et al. Enteral versus parenteral nutrition as adjunct therapy
in acute ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993; 88: 227-232
77. KIM YI. Short-chain fatty acids in ulcerative colitis. Nutr Rev 1998; 56: 17-24
78. DEN HOND E, et al. In vivo butyrate metabolism and colonic permeability in
extensive ulcerative colitis. Gastroenterology 1998; 115: 584-590
79. SIMPSON EJ, et al. In vivo measurement of colonic butyrate metabolism in
patients with quiescent ulcerative colitis. Gut 2000; 46: 73-77
31
80. SCHEPPACH W, et al. Anti-inflammatory and anticarcinogenic effects of dietary
fibre. Clin Nutr Suppl 2004; 1 Suppl 2: 51-58
81. KHANNA S, RAFFALS LE. The Microbiome in Crohn’s Disease: Role in
Pathogenesis and Role of Microbiome Replacement Therapies. Gastroenterol Clin
North Am. 2017;46:481-492.
82. DERWA Y, et al. Systematic review with meta-analysis: the efficacy of probiotics
in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46:389-400.
83. SCHULTZ M, et al. Lactobacillus GG in inducing and maintaining remission of
Crohn’s disease. BMC Gastroenterol. 2004;4:5.
84. MALCHOW HA. Crohn’s disease and Escherichia coli. A new approach in
therapy to maintain remission of colonic Crohn’s disease? J Clin Gastroenterol.
1997;25:653-8.
85. BENJAMIN JL, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of fructo-
oligosaccharides in active Crohn’s disease. Gut. 2011;60:923-9.
86. STEED H, et al. Clinical trial: the microbiological and immunological effects of
symbiotic consumption - a randomized double-blind placebo-controlled study in
active Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32:872-83.
87. NAGALINGAM NA, et al. Role of the microbiota in inflammatory bowel diseases.
Inflamm Bowel Dis. 2012 May;18(5):968-84.
____________________________ ____________________________
Data e assinatura do aluno(a) Data e assinatura do orientador(a)
São Paulo, 27 de junho de 2020