呼吸器感染症に対する6059-sとcefazolinの二重盲...

VOL. 30 NO. 1 CHEMOTHERAPY 25

呼吸器感染症に対する6059-SとCefazolinの二重盲検法による薬効比較試験成績

今野淳・大泉耕太郎*・渡辺彰

東北大学抗酸菌病研究所内科

斎藤玲*・石川湾文

北海道大学第二内科

長浜文雄・中林武仁・安田悳也・斎藤孝久

国立札幌病院呼吸器科

平賀洋明・菊地弘毅・中橋勝

札幌鉄道病院呼吸器内科

阿部政次

市立函館病院呼吸器科

栗原春仁

北海道社会事業協会函館病院内科

菊入剛

市立室蘭総合病院第二内科

松田幹人

日本製鋼所記念病院内科

氏家昭

苫小牧市立総合病院内科

伊藤長英

王子総合病院内科

矢嶋敢

矢嶋内科

石井禎郎・登坂松三

市立釧路総合病院内科

高城義信・三輪映

総合病院釧路赤十字病院内科

丹呉幹彦

市立小樽病院内科

一島嘉明

市立小樽第二病院内科

木下与四男

札幌逓信病院第二内科

今寛・中里秦

北海道社会保険中央病院内科

26 CHEMOTHERAPY JAN. 1982

高木浩

幌南病院内科

金谷康

金谷病院内科

富沢磨須美

北海逆健康保険北辰病院内科

中山一朗

札幌鉄道病院第一内科

森山洋子・若松時夫

岩見沢市立総合病院内科

佐々木雄一

岩見沢労災病院内科

徳中弘之

美唄労災病院内科

桜庭喬匠

滝川市立病院内科

霜山一雄

総合病院旭川赤十字病院内科

菅野二郎・小西行夫

総合病院旭川厚生病院内科

大島信一・深江肇

国立療養所道北病院内科

芝木秀俊.今野孝彦・檜山茂美・堀川正美

総合病院北見赤十字病院内科

川守田淳

八戸市立市民病院第二内科

吉田司・矢追博美・渡辺立夫

岩手県立中央病院呼吸器科

新藤三郎一関病院内科

古田守

市立秋田総合病院第三内科

福井新・山田幸夫

大館市立総合病院第一内科

海塩毅一

由利組合総合病院内科

佐藤・和男

佐藤病院内科


本多徳児・吉田一郎

仙南病院内科

長井弘策

古川市立病院内科

小松田憲子

宮城野病院内科

蓮池照夫

東北中央欄院第一内科

仁科盛章・石川忠夫・佐伯亮典

三友堂病院内科

林泉

磐城共立病院呼吸器科

伊藤亜司

竹田総合病院呼吸器科

玉木重

公立藤田総合病院内科

香坂茂美・鹿内健吉

聖隷三方原病院内科

(*.文責者大泉耕太郎・斎藤玲)

(昭和56年4月25日受付)

6059-Sの呼吸器感染症に対する臨床的有用性を,Cefazolin(CEZ)を対照薬とする二重盲検法

により比較検討した。

投与量は6059-Sでは1日29(19×2),CEZでは1日49(29×2)とし,14日間点滴静注

し,以下の結果を得た。

1. 細菌性肺炎,肺化膿症群における小委員会判定による総合臨床効果では,6059-S群で85.3

%(64/75),CEZ群で84.4%(65/77)の有効率を示し,両薬剤群間に有意の差は認められなかっ

た。これを重症度別にみると,軽症例においては6059-S群で92.9%(著効3/14,有効10/14),

CEZ群で100%(著効10/17,有効7/17)の有効率となりCEZ群の方がU検定において有意に

優れた成績であった。重症例においては,6059-S群の有効率が85.7%(6/7)であるのに対し,

CEZ群では42.9%(3/7)であった。

2. 主治医による総合臨床効果では,細菌性肺炎,肺化膿症群において,6059-S群で84.4%

(65/77),CEZ群で83.3%(65/78)の有効率を示し,慢性気道感染症群においては6059-S群で

67.6%(25/37),CEZ群で67.7%(21/31)の有効率を示した。いずれの場合も両薬剤群間に有

意の差は認められなかった。

3. 細菌学的効果を起炎菌別の菌消失率でみると,グラム陽性球菌においては6059-S群で76.9

%(10/13),CEZ群で85.7%(12/14)であり,グラム陰性桿菌においては6059-S群で72.2%(13/

18),CEZ群で56.7%(17/30)であった。

4. 安全性の検討では,副作用あるいは臨床検査値の異常変動の出現頻度に,両薬剤群間に有意

の差は認められなかった。

5. 主治医判定による有用性の検討では,有用以上の評価を受けた例が,6059-S群で78.9%


(101/128),CEZ群で74,6%(97/130)であり両薬剤群間に有意の差は認められなかった。

以上,呼吸器感染症に対する6059-Sの有効性と安全性を総合的に評価すると,6059-SはCEZ

の1/2の投与量でCEZと同等の成績を示し,有用性の高い薬剤であると結論される。

6059-Sは,1976年に塩野義製薬研究所で開発された

Oxacephem系に属する新しい系統の注射用抗生物質

で.化学構造的には従来のCephalogporin骨格の硫黄

原子(S)が酸素原子(0)に置換されさらに7α 位に

methoxy基が導入されたCephamycn様構造をも有

する特異な構造式を有している1,2)(Fig,1)。

Fig. 1 Structural formulas of 6059-S and CEZ

(1) 6059-S

(2) CEZ

本剤は,各種の細菌に対して広範囲の抗菌力を示す

が,特にグラム陰性桿菌と嫌気性菌に対する抗菌力が優

れ,抗菌スペクトラムもHaemophilus influenzae,

Enterobacter, Citrobacter, indole positive Proteus,

Serratia,Pseudomonasをはじめとして,さらに,Bac-

teroides fragilisなどの嫌気性菌にまで拡大されてお

り3～7),各種の β-lactamaseに対しても他の β-lactam系

薬剤のどれよりもはるかに安定であるとされている6,7)。

ヒトに静脈内投与した場合の血中半減期は比較的長

く,投与量の80%以上が8時間以内に尿中から回収さ

れる7)。

本剤に関しては,すでに基礎的および臨床的に多くの

研究がなされており,その成績が昭和54年度の第27回

日本化学療法学会西日本支部総会での新薬シンポジウム

において報告されている7)。

今回著者らは,細菌性肺炎,肺化膿症および慢性気道

感染症の急性増悪期に対する6059-Sの臨床上の有用,

性,すなわち治療効果と安全性を,Cefazolin(以下

CEZ)を対照薬として二重盲検法による比較試験を行な

ったので報告する。

I. 試験方法

1. 対象疾患

昭和54年10月から昭和55年3月までの間に標記共

同研究班の45施設に入院した細菌性肺炎,肺化膿症お

よび慢性気道感染症(慢性気管支炎および感染をともな

った気管支拡張症,肺気腫,気管支喘息など)の急性増

悪期の患者を対象とした。性別は不問としたが,年齢16

歳以上の入院患者に限定した。また下記のような症例は

対象より除外した。

1) 肺癌などの極めて重症な基礎疾患あるいは合併症

を有する症例。

2) 本試験開始前の薬剤投与により,既に症状の改善

しつつある症例,本疾患に対して既に6059-Sあるいは

CEZの投与がなされた症例,ならびに治療歴の不明な

症例。

3) Cephalosporin系あるいはPenicillin系抗生物

質に対するアレルギー,およびその既往歴を有する症

例。

4) 6059-SおよびCEZ両薬剤に対する皮内反応を

実施し,いずれか一つでも陽性に出た症例。

5) 原因菌が投与薬剤に対して明らかに耐性である症

例(S.faecalisまたはMycoplasmaなど)。

6) 妊婦および授乳中の婦人。

7) 重篤な腎および肝障害を有する症例ならびにフロ

セマイドなどの利尿剤の投与を必要とする症例。

なお,治療に際しては各施設の実情に合わせて患者の

了解を得ることとした。

2. 投与薬剤

投与薬剤ならびに1日投薬量は下記2群であり,各パ

イアルは製剤および外観上識別不能とし.いずれも1症

例分28パイアルと保存用2パイアルの計30パイアルを

1箱に収め厳封した。

被験薬剤:6059-S 1g(力価)/パイアル ×2/日

対照薬剤:CEZ 2g(力価)/パイアル2/日

両薬剤の識別を不能にするため,両薬剤ともパイアル

瓶を黄色不透明のビニールフィルムで被覆し,6059-S

のパイアルには増量剤としてマンニトールを添加した。

3. 薬剤の割付け

6059-SおよびCEZがそれぞれ160症例分ずつから

なる計320症例分の薬剤を準備し,4症例分を1組と

し,各組とも両剤が2症例分ずつになるように,コント

ローラーが無作為に割付けを行なった。使用に際して

は,番号順に従って各施設での患者受診順に投薬するこ

ととした。


コントローラーは,帝京大学内科,清水直容教授,お

よび東京女子医科大学内科,清水喜八郎教授に依嘱し,

両薬剤の識別不能性,無作為割付け,Key codeの保

管,両薬剤の含有力価Key codeの開封,および開封

後のデータの不変性,統計解析などに対する保証を得

た。

なお,試験開始前および終了後に,コントローラーが

無作為に抽出した両薬剤の1パイアル中の含有力価を,

国立予防衛生研究所で測定し,両薬剤の力価がそれぞれ

規格に合うことを確認した(Table1)。

Table 1 Stability of 6059-S and CEZ

*: Percentage of the potency to the content indicated on vial

4. 投薬方法および投薬期間

両薬剤とも1回1バイアルを250～300mlの糖液また

は電解質液に溶解し,1日2回,約1時間かけて点滴静

注することとし,間隔は8～12時間とした。投薬期間は

14日間を原則とし,最低7日間は投薬を行なうことと

した。

なお,投与薬剤を無効と判定して他の薬剤に変更する

場合の無効の判定は,当該薬剤投薬開始少なくとも72時

間を経過した後に行なうこととした。また,副作用のた

めに投薬継続ができない場合,症状が悪化した場合,上

記対象から除外する患者の条件が投薬開始後判明した場

合,その他主治医が中止の必要を認めた場合(完全に治

癒した場合を含む)は,主治医の判断で投薬を中止する

こととし,これら投薬中止の場合も,投薬中止時に所定

の検査を可能な限り実施し,中止の理由,中止時の所見

および中止時までの投与薬剤に対する評価を調査表に記

載することとした。

5. 併用薬剤

比較試験期間中は,他の抗菌性物質,副腎皮質ステロ

イドは併用しないことを原則とし,非ステロイド系消炎

剤,消炎酵素剤,解熱剤はできるだけ併用を避け,新た

に併用を開始しないことを申し合わせた。やむを得ず使

用した場合には,調査表にその理由および内容を必ず記

載することとした。また補液,強心剤投与,酸素吸入な

どの一般的処置,ならびに基礎疾患に対する処置につい

ても,それがなされた場合にはその内容を調査表に必ず

記載することとした。

6. 症状,所見の観察,および臨床検査の実施

1) 症状,所見の観察項目,観察基準,および観察時

川

観察項目および観察基準は下記のとおりとし,少なく

とも投薬前,投薬開始後4日目,8日目および15日目

は脱落せぬように調在表に記載することとした。また何

らかの理山で7～14日未満で投薬を中止した場合,ある

いは他剤に変更した場合も可能な限り15日目まで観察

を行ない,その経過を調査表に記載することとした。

(1) 体温:1口4回測定(実測nω

(2) 咳嗽:++(睡眠が障害される程度)・+・-・の3

段階

(3) 喀痰量:mlで記載。少量になれば個数。(++,+

で表示する場合は,そのおおよその目安を記載する)。

(4) 喀痰疫性状:膿性(P)・粘膿性(PM)・粘性(M)の

3段階

(5) 喀痰血性:+・-の2段階

(6) 呼吸困難:++(起坐呼吸を要する程度)・+・-

の3段階

(7) 胸痛:++・+・-の3段階

(8) 胸部ラ音:++・+・-の3段階(程度は主治医の

判断による)

(9) 脱水症状;++・+・-の3段階

(10) チアノーゼ:++・+.-の3段階

なお,愁訴は++・+・-の3段階とし,患者より訴え

のある場合に限り記載することとした。

2) 臨床検査項目および検査時期

臨床検査については,Table2に示した項目につい

て,少なくとも投薬前,投薬開始後8日目および15日

目に実施することとした。また投薬前の血液培養検査も

可能な限り実施することとした。

7. 起炎菌の検索

投薬開始前,投薬中(8口口)および投薬後(15日

目)の菌検索は可能な限り行ない,その消長を検討する

こととした。

喀痰培養は各施設の方法により行ない,分離し得た分

離菌は調査表にすべて記載し,そのうちの起炎菌と推定

されるものに,丸印を付記することとした。丸印を付し

た分離菌はそれぞれ,東北地区は東北大学抗酸菌病研究

所内科に,北海道地区は北海道大学第二内科に送付し,

両施設において,同定および6059-S,CEZのMICを,

日本化学療法学会標準法に従って測定することとした。

8. 重症度および総合臨床効果判定

1) 重症度:各症例を担当した主治医が,重症,中等

症,軽症の3段階に区分して判定した。


Table 2 Schedule of laboratory tests

*: To be evaluated as much as possible

2) 総合臨床効果:各症例を担当した主治医が,1例

毎に投薬期間をとおして,症状,所見の推移を総合的に

評価し,その臨床効果を,著効,有効,やや有効,無効

の4段階に区分して判定した。

9. 副作用

副作用出現時には,その症状,程度,出現時期,処

置,投薬継続の可否,経過などをできる限り詳細に調査

することとした。

10. 有用性の判定

各症例を担当した主治医が,投与薬剤の有効性および

安全性を勘案したうえで,当該薬剤の有用性を,極めて

有用,有用,やや有用,有用でない,使用すべきでない

の5段階に区分して判定した。

11. 小委員会による判定

各研究施設において本試験が終了した後に,主治医に

よる効果判定および有用性判定の記載箇所を切り取った


全症例の調査表および胸部レ線フィルムを基にして,以

下の判定を行なった。

1) 除外,脱落症例の決定

小委員会においては,当初定められた対象疾患(細菌

性肺炎・肺化膿症群および慢性気道感染症)に対する両

薬剤の治療効果を厳密に比較することを目的とし,それ

に適合しないと判断される症例については,有効性の解

析対象から除外することとした。

2) 胸部レ線フィルムの読影

各研究施設から集められた胸部レ線フィルムについ

て,その薬剤番号,息者氏名,撮影年月日を伏せて順序

不同とし,1枚ごとに,松本らが定めた基準8)に従い,

病巣の広がり,陰影の性状および空洞の有無の所見をも

とに,0点(正常)～10点(最重症)の11段階に分け

Table 3 Case distribution


て採点した。全フィルムの採点終了後,これを各症例毎

に撮影年月日の順に整理し,読影の客観性を期した。

3) 細菌性肺炎,肺化膿症症例における雷症度および

総合臨床効果の判定

細菌性肺炎,肺化膿症症例については,投薬開始前の

胸部レ線フィルムの点数と調査表に記載された臨床症

状,検査所見から爪症度(重症,中算症,軽症の3段

階)を判定した。さらに,投薬前後の胸部レ線点数の改

善度および臨床症状,検査所見の推移を勘案したうえ

て,総合臨床効果(著効,有効,やや有効,無効の4段

階)の判定を有なった。

なお,慢性気道感染症症例については,主治医判定に

よる重症度および総合臨床効果をそのまま小委員会判定

として採用することとした。

4) 細菌学的効果の判定

起炎菌の判定は,喀痰定量培養法をはじめとして,で

きる限り行なうことに努めたが,常在菌ばかりが検出さ

れた場合などで,起炎菌が明確でなくても,喀痰の性状

が膿性て5ml以上てあれば何らかの起炎菌の存在を推

定し,喀痰所見の推移から,細菌学的効果を下記基準に

より,消失,菌交代,減少,不変,不明の5段階に区分

して判定した。

(1) 消失:(i)起炎菌が消失し,喀痰の量.性状が改

善したもの。

(ii) 喀痰の量,性状の改善から,起炎菌が消失したと

推定されたもの。

(2) 菌交代:起炎菌は消失したが,異菌種が検出さ

れ,喀痰の重,性状の推移から.起炎性をもつと推定さ

れたもの。

(3) 減少:(i)起炎菌が同一菌種として再検された

が,喀痰の量,性状の推移に改善の傾向が認められたも

の。

(ii) 喀痰の重.性状の推移から,起炎菌が減少したと

推定されたもの。

(4) 不変:(i)起炎菌が同一菌種として再検され,喀

痰の重,性状に改善傾向が認められなかったもの。

(ii)喀痰の量.性状の推移から,起炎菌の消長が不変

であると推定されたもの。

(5) 不明:上記の判定が不能のもの。

5) 副作用の有無および臨床検査値の異常変動の有無

の判定

(1) 副作用:主治医により記載された副作用の内容お

よび臨床検査値から,投与薬剤の影響の有無を判定し

た。

(2) 臨床検査値の異常変動:各症例毎の臨床検査値

を,それぞれの施設の正常値と対比し,投与薬剤による

Table 4 Factors responsible for exclusion from evaluation


異常変動の有無を判定した。

12. 症状,所見の項目別改善率

主治医が調査表に記載した個々の症状,所見につい

て,投薬前と比較して少なくとも1段階改善すれば改善

とみなして,4日目,8日目および15日目の項目別改

善率を求めた。各症状および所見の程度を下記のとおり

の3～4段階に分類して判定した。

体温:≧39.0℃,38.0～38.9℃,37,0～37.9℃,

37℃>

咳嗽:++,+,-

喀痰量:≧40ml, 5～39ml, 5ml>

喀痰性状:P,PM,M

呼吸困難:++,+,-

胸痛:++,+,-

胸部ラ音:++,+,-

WBC:≧20,000, 12,000～19,900, 8,000～11,900,

8,000>

ESR:≧60, 40～59, 20～39, 20>

CRP:≧+++,++←,± ～+,-

13. データの解析

すべてのデータを固定したうえで,コントローラーに

よりKey codeが開封され,同委員会の薬効評価シス

テム9)に定められている方法に従って,解析を行なっ

た。これらの解析結果は,MANN-WHITNEYのU検定,

x2検定,直接確率計算法などの統計的手法によって,

両薬剤の群間比較を行ない,危険準5%以下を「有意薙

あり」とし,危険率10%以下を「有意の傾向あり」と

して参考に供した。なお一部項目については,塩野義製

薬解析センターで別価に解析を行なった。

II. 試験成績

本比較試験において,検討薬剤が投与された症例は

Table3に示すとおり総計264例で,その内訳は6059-

S群132例,CEZ群132例であった。このうち,コン

トローラーあるいは小委員会においてTable4に示す症

例が有効性の解析対象から除外された。

コントローラーでは,CEZ併用の1例,ステロイド

併用の4例および投与前の肝機能検査値が異常であるこ

とが投与後判明したため3日目で投与を中止した1例の

計6例(6059-S群4例,CEZ群2例)が除外され,

258例(6059-S群128例,CEZ群130例)について主

治医判定による臨床効果および有用性の解析を行なっ

た。

小委員会では,プロトコールに従い,CEZの併用,

ステロイドの併用などの規定外投与の6例と,マイコブ

Table 5 Ceassification of disease conditions assigned to comparative evaluation

34 CHEMOTHERAPY JAN, 1982

ラズマ肺炎,原発性異型肺炎,肺癌で感染症状の存在が

不明確な症例など対象外疾患の38例の計44例(6059-

S群20例,CEZ群24例)が除外され,220例(6059-S

群112例,CEZ群108例)について臨床効果の解析を

行なった。

なお,解析から除外された症例においては両薬剤間の

除外理山別の症例分布に有意の差は認められなかった。

副作用の有無および臨床検査値の異常変動の有無につ

いては.検討薬剤が投与されると同時ひこCEZが併用さ

れた1例を除いた263例(6059-S群131例,CEZ群

132例)について検討した。

1. 背景因子

本比較試験において集積された総計264例のうち,

CEZが最初から併用された1例を除いた解析対象全症

Table 6 Background factors of patients assigned to comparative evaluation

-: Absent +: Present

VOL30 NO.1 CHEMOTHERAPY35

例の263例および小委員会採用の220例について,それ

ぞれ患者の背景因子を検討した。

1)診断名

対象とされた疾患はTable 5に示すとおり多種にわた

るが,これらの疾患別症例分布については両薬剤群間に

有意の差は認められなかった。なお,以下の有効性に関

する解析に際しては,コントローラーでは細菌性肺炎,

肺化膿症群,慢性気道感染症群(慢性気管支炎,感染を

ともなう気管支拡張症,肺気腫,肺線維症および肺結核

の二次感染),マイコプラズマ肺炎,原発性異型肺炎群

およびその他疾患群(膿胸,肺癌の二次感染,胸膜炎)

の4疾患群に層別して解析した。小委員会においては,

細菌性肺炎,肺化膿症群と慢性気道感染症群の2疾患群

についてだけ解析した。

Table 7 Background factors of patients evaluated by committee members

-:Absent+:Present


Table 8 Symptoms and signs prior to evaluation

DII・Data: unavailable

VOL. 30 NO. I CHEMOTHERAPY 37

Table 9 Symptoms and signs prior to evaluation of the cases evaluated by committee members

*: Data unavailable


2) 性,年齢,重症度,投薬日数ならびに基礎疾患.

合併症,先行抗生剤および併用薬剤の有無

成績はTable6,7に示すとおりであり,全症例ある

いは小委員会採用症例のいずれかにおいても,検討した

これらの全項日について両薬剤群間に有意の差は認めら

れず,ほぼ均等に分布していた。

3) 投薬前の症状,所見の程度

投薬前の体温,咳嗽,喀痰量,喀痰性状.喀痰血性,

呼吸困難,胸痛,胸部ラ音,脱水症状,チアノーゼ.白

血球数,赤沈およびCRPの程度をTable8,9に示し

た。全症例および小委員会採用例ともに,胸痛および脱

水症状においてCEZの方が程度が重く,両薬剤群問に

有意の差,あるいは有意の傾向が認められた。その他の

項目では,両薬剤群間に有意の差は認められなかった。

4) 起炎菌の種類および感受性

小委員会に扮いて起炎菌と判定された喀痰分離菌は

Table10に示すとおりであった。すなわち,単独感染

ではS.aureus,K.Pneumoniae,H.influenzaeなど

が多く,計11菌種79例(6059-S群34例,CEZ群45

例),混合感染は計12例(6059-S群6例,CEZ群6

例)であったが,起炎菌の種類別分布については両薬剤

群間で有意の差は認められなかった。

これらの起炎菌のうち,6059-SおよびCEZ両薬剤の

MIC値が測定された36株について,臨床効果との相

関が比較的高いとされている接種菌重106cells/mlにお

けるMIC値の累積分布としたものをFig.2に.両薬剤

群間の感受性相関としたものをFig.3に示した。MIC

他の分布でみると,6059-Sでは12.5μg/ml以下の濃

度で83.3%(30/36)の菌株が発育阻止されたのに対し

て,CEZでは61.1%(22/36)であり,6059-Sの方が

MICは低値に分布していた。感受性相関でみると,グ

ラム陽性球菌のS.aureusではCEZの方が優れた抗菌

力を示したが,グラム陰性桿菌のK.pneumoniae,H.

influenzaeなどでは6059-Sの方が優れた抗菌力を示

した。

2. 総合臨床効果

Table 10 Frequency of isolation of pathogens


Fig.2 Distribution of MIC

〔36 strains were tested: inoculum size 106/ml•l

S. aureus 9* P. vulgaris 1

S. pneumoniae 4 E. coli 2

S. faecalis 1 Serratia 3

K. pneumoniae 7 Enterobacter 2

H. influenzae 6 Citrobacter 1* : Number of strains

1) 小委員会判定

小委員会において判定された細菌性肺炎,肺化膿症群

の総合臨床効果をTable11,Fig4に示した。著効,有

効を合わせた有効例は6059-S群で75例中64例(85.3

%),CEZ群で77例中65例(84.4%)であり,著効,

有効を合わせた有効率(以下,有効率と称する)で,両

薬剤群間に有意の差は認められなかった。

次に,これを重症度別に層別した場合の成績はTable

12,Fig.5に示すとおりであった。すなわち,軽症例に

おいては,6059-S群では14例中著効3例(21.4%),

有効10例(71.4%)で有効率92.9%であるのに対し,

CEZ群では17例中著効10例(58.8%),有効7例(41.2

%)で有効率100%であり,CEZ群の方が6059-S群

に比べU検定において有意に優れた成績であった(P

<0.05)。中等症例においては,有効率が6059-S群で

は83.3%(45/54)であり,CEZ群では84.9%(45/

Fig.3 Correlogram of MIC between 6059-S

and CEZ

〔36 strains were tested: inoculum size 106 cells/ml•l

S. aureus 9* P. vulgaris 1

S. pncumoniae 4 E.coli 2

S. faccalis 1 Semitia 3

K. pncumoniae 7 Entcrobacter 2

H. influenzae 6 Citrobacter 1

* : Number of strains

53)で両薬剤群間に有意の差は認められなかった。重症

例においては,6059-S群の有効率が85.7%(6/7)で

あるのに対して,CEZ群では42.9%(3/7)であった。

Fig. 4 Overall assessment on clinical efficient

by committee member

Table 11 Overall assessment on clinical efficacy by committee members


Table 12 Clinical efficacy on acute bacterial pneumonia and lung abscess: classification by severity of diseases condition (Evaluation by committee members)

Fig.5 Clinical efficacy on acute bacterial pneu-monia and lung abscess:classification by seve-rity of disease condition (Evaluation by com-mittee members)

2) 主治医判定

主治医による総合臨床効果を,コントロ― ラー採用の

計258例について,疾患群別に層別した場合の成績を

Table13,Fig6に示した。

細菌性肺炎,肺化膿症群の155例(6059-S群77例,

CEZ群78例)では,著効,有効を合わせた有効例は

6059-S群で77例中65例(84.4%),CEZ群で78例中

65例(83.3%)であった。慢性気道感染症群の68例

(6059-S群37例,CEZ群31例)では,著効,有効例

は6059-S群で37例中25例(67.6%),CEZ群で31

例中21例(67.7%)であった。マイコプラズマ肺炎,

原発性異型肺炎群の28例では,6059-S群で11例中7

例(63.6%),CEZ群で17例中12例(70.6%)が有効

以上であったが,その他疾患群では両薬剤とも有効例は

みられなかった。これらの層別した疾患群のいずれにお

いても両薬剤群間の有効率に有意の差は認められなか?

た。

次に,細菌性肺炎,肺化膿症群および慢性気道感雑

群について重症度別に層別した場合の成績をTable14,

Fig.7,8に示した。細菌性肺炎,肺化膿症群では,い

ずれの重症度においても両薬剤群間の有効率に有意の差

は認められ弘この成績は前記の小委員会判定での成績

とやや異なる結果であった。慢性気道感染症群において

も重症度別の有効率は両薬剤群間に有意の差を認めなか

ったが,軽症例ではCEZ群の有効率が高く,逆に重症

例では6059-S群の有効率が高かった。


Table 13 Overall assessment on clinical efficacy by physicians

* Unevaluable cases included

3. 起炎菌別総合臨床効果

小委員会採用の220例のうち,投与前起炎菌が確定し

た症例はS.aureus,S.pneumoniaeなどのグラム陽性

球菌が27例(6059-S群13例,CEZ群14例),K.Pn-

eumoniae,H.influenzaeなどのグラム陰性桿菌が45

例(6059-S群17例,CEZ群28例),2種以上の混合

感染が11例(6059-S群6例,CEZ群5例)で,これ

ら症例での起炎菌別の小委員会判定による総合臨床効果

はTable15,Fig.9に示すとおりであった。著効,有効

を合わせた有効例は,グラム陽性球菌においては6059-

S群で13例中11例(846%),CEZ群で14例中12例

(85.7%)であり,グラム陰性桿菌においては6059-S

群で17例中11例(64.7%),CEZ群で28例中22例,

(78.6%)であった。混合感染においても両薬剤群とも

に80%以上の有効率であり,起炎菌別の有効率で両薬

剤群間に有意の差は認められなかった。また,コントロ

ーラー採用の258例について同様に起炎菌別の主治医判

定による総合臨床効果を検討したが,グラム陽性球菌,

グラム陰性桿菌および混合感染のいずれにおいても有効

率で両薬剤群間に有意の差は認められなかった(Table

16,Fig10)。

4. 細菌学的効果

起炎菌の消長および喀痰所見の推移から小委員会にお

いて細菌学的効果が判定された症例は176例(6059-S

群88例,CEZ群98例)で,その疾患群別の成績は

Table17,Fig11に示すとおりであった。菌の消失率

を比較すると,細菌性肺炎,肺化膿症群においては,

6059-S群で50例中42例(84。0%),CEZ群で54例中

46例(85.2%)が菌消失し,慢性気道感染症群におい

ては6059-S群で33例中18例(54.5%),CEZ群で30

例中13例(43.3%)が菌消失した。これらの疾患群別

の菌消失率においては両薬剤群間に有意の差は認められ


Fig.6 Overall assessment on clinical efficacy by

physicians


Fig.7 Clinical efficacy on acute bacterial pneumo-nia and lung abscess: classification by severity of disease condition(Evaluation by physicians)

Fig.8 Clinical efficacy on chronic respiratory tract infections: classification by severity of disease condition (Evaluation by physicians)

* : Unevaluable cases included

Fig. 9 Clinical efficacy on respiratory tract in-fections: classification by causative pathogen:

(Cases evaluated by committee member)

(Unevaluable cases were excluded from analysis)

*

VOL: 30 NO. 1 CHEMOTHERAPY 43

Table 14 Clinical efficacy on respiratory tract infections: classification by severity of disease condition (Evaluation by physicians)

(1) Acute bacterial pneumonia and lung abscess

(2) Chronic RTI


なかった。

次に,起炎菌の菌種別にみた細菌学的効果の成績を

Table18,Fig12に示した。S.aureus,S.pneumoniae

などのグラム陽性球菌においては,6059-S群では13例

中10例(76.9%)が菌消失し,CEZ群では14例中12

例(85.7%)が菌消失した。一方,グラム陰性桿菌にお

いては,6059-S群はK.pneumoniaeで80.0%,H.

influmzaeで100%,その他のグラム陰性桿菌で55.6%,

グラム陰性桿菌合計で72.2%の菌消失率を示したのに

対し,CEZ群ではそれぞれ62.5%,72.7%,36.4%,

56.7%であった。しかし,推計学的には両薬剤群間の

菌消失率に有意の差は認められなかった。

細菌性肺炎,肺化膿症群および慢性気道感染症群につ

いてグラム陽性球菌,グラム陰性桿菌別に細菌学的効果


Table 15 Clinical efficacy on respiratory tract infections : classification by causative pathogens (Cases evaluated by committee members)

(Unevaluable cases were excluded from analysis) 6059-S: Enterobacter 4, Citrobacter 1, Pseudomonas 2, Serratia 1

CEZ: Enterobacter 3, E. coli 2, Proteus 1, Pseudomonas 3, Serratia 2


Table 16 Clinical efficacy on respiratory tract infections classification by causative pathogens (Cases evaluated by controllers)

(Unevaluable cases were excluded from analysis) 6059-S: Enterobacter 4, Citrobacter 1, Proteus 1, Pseudomonas 2, Serratia 1*CEZ: Enterobacter 3, E. coil 2, Proteus 1, Pseudomonas 3, Serratia 2


Table 17 Bacteriologic results on respiratory tract infections (Cases evaluated by controllers)


Fig.10 Clinical efficacy on respiratory tract infec-tions: classification by causative pathogens (Cases evaluated by controllers)


を検討した結果はFig.13に示すとおりである。両疾患

群ともに,いずれの項目においても両薬剤群間の菌消失

率に有意の差は認められなかった。

5. 症状,所見の改善率

小委員会採用の220例において,体温,咳嗽,喀痰の

量ならびに性状,呼吸困難,胸痛,胸部ラ音,白血球

数,赤沈およびCRPの10項目について,投薬前と比

Fig.11 Bacteriologic results on respiratory tract infections (Cases evaluated by controllers)


較した4日目,8日目および15日目の改善率として疾

患群別にまとめたものをFig14,15に示した。なお,,

検討症例は投薬前に症状,所見を有する症例に限った。

細菌性肺炎,肺化膿症群では,喀痰量の4日自の改善率


Table 18 Bacteriologic results: classification by causative pathogens (Cases evaluated by controllers)


6059-S: Enterobacter 4, Citrobacter 1, Proteus 1, Pscudomonas 2, Serratia 1* CEZ: Enterobacter 3, E. coil 2, Proteus 1, Pseudomonas 3, Serratia 2


Fig 12 Bacteriologic results: classification by caus-ative pathogens (Cases evaluated by control-lers)


でCEZ群が有意に優れ(P<0.05),呼吸困難の4日目

および8日目の改善率では6059-S群の方が優れた傾

向(P<0.1)あるいは有意に優れていた(P<0.05)。

CRPの4日目の改善率ではCEZ群の方が優れた傾向

(P<0.1)を示した。慢性気道感染症群ては,喀痰性状

の15日目改善率で6059第S群の方が優れた傾向にあっ

た(P<0.1)。その他の項目においては両薬剤群間に有


Fig.13 Bacteriologic results according to disease condition and pathogens (Cases evaluated by controllers)


Table 19 Changes in distribution of severity of chest X-ray findings: classification by a 11 degree scale (Acute bacterial pneumonia and lung abscess. Evaluation by committee members)


Fig.14 Improvement profile of signs, symptoms and results of laboratory tests (Acute bacterial pne-umonia and lung abscess evaluated by committee members)

6. 胸部レ線効果

小委員会採用の細菌性肺炎,肺化膿症の152例につい

て,小委員会判定による胸部レ線所見の各評価時期にお

ける点数の分布および投薬前と比較した改善度について

検討した。

投薬前,投薬後4日目,8日目および15日目におけ

る胸部レ線点数の分布はTable19,Fig16に示すとお

りであり,いずれの評価時期においても両薬剤群間に有

意の差は認められなかった。レ線所見の改善度について

は,胸部レ線点数が投薬前と投薬終了後の間で,3点以上


Fig.15 Improvement profile of signs, symptoms and results of laboratory tests (Chronic RTI evalu-ated by committee members)

の改善をみたものを著明な改善,2点の改善をみたもの

を中等度の改善,1点の改善をみたものを軽度の改善,

点数の動きがなかったものを不変,1点以上の増加をみ

たものを悪化と判定して検討した(Table20,Fig.17)。

6059-S群では,中等度以上の改善を認めた例は68例

中57例(83.8%),そのうち著明な改善を示したものは

34例(50.0%)であり,CEZ群66例では,中等度以

上の改善を認めたもの55例(833%) ,そのうち著明な

改善を示したもの35例(53.0%)で ,両薬剤群間に有


VOL.30 NO.1 CHEMOTHERAPY 51

Table 20 Effect on chest X-ray findings (Acute bacterial pneumonia and lung abscess. Evaluation by cummittcc mernbcrs)

Fig. 16 Change in distribution of severity of chestX-ray finding: classincation by a 11 degree

scale (Acute bacterial pneumonia and lungabscess. Evaluation by committee members)

7.副作用および臨床検査値の異常変動

1)副作用

解析対象例263例のうち,自他覚的な副作用を認めた

症例は,6059-S群では131例中5例(3.8%),CEZ群

では132例中3例(2.3%)であり,その発現頻度に有

意の差は認められなかった(Table 21)。

副作用の内訳は,6059-S群では発疹2例,下痢,胸

痛およびしびれ感が各1例であり,CEZ群では発疹1

例,悪心,嘔気が2例であった。副作用のため薬剤の投

与が中止された症例は計3例であり,6059-S群での発

疹の1例としびれ感の1例およびCEZ群での発疹の1

例であった。

2)臨床検査値の異常変動

血液所見,肝機能検査,腎機能検査および尿検査など

について,投薬前後における検査値の異常変動を検討し

た(Table 22)。検査値の異常変動を認めた症例は,

6059-S群で131例中25例(19.1%),CEZ群で132例

中33例(25.0%)であり,その発現例数に有意の差は

認められなかった。

検査値異常の種類としては,S-GOT, S-GPT, Al-P

Fig. 17 Effoct on chost X-ray findings (Acute bac-

terial pneumonia and lung abscess. Evalua-

tion by commitee members)

上昇の肝機能検査値の異常が最も多く,6059-S群では

15例(11.5%),CEZ群では17例(12.9%)にみられ

た。次いで好酸球の増多が6059-S群で5例(3.8%),

CEZ群で11例(8.3%)にみられた。その他の異常と

しては,血液所見の異常が6059-S群て2例(1.5%),

CEZ群で4例(3.0%),直接クームステスト陽性が

6059-S群で2例(1.5%),CEZ群て3例(2.3%),

BUNの上昇が6059-S群で2例(1.5%)にみられた。

このうち,投与が中止された症例はS-GOT, S-GPT

が上昇したCEZ群の3例だけであった。なお,これら

の検査項目別の異常値の発現頻度においては両薬剤群間

に有意の差は認められなかった。

8.有用性

有効性ならびに安全性を勘案し,各症例ごとに主治医

により判定された投与薬剤に関する有用性を比較した結

果をTable 23, Fig. 18に示した。有用以上の評価を受

けた症例は,6059-S群では128例中101例(78.9%),

CEZ群では130例中97例(74.6%)であり,両薬剤群

間に有意の差は認められなかった。

疾患群別にみても,細菌性肺炎,肺化膿症群において


Table 21 Adverse reactions evaluated based on signs and symptoms

( ): %

[ ]: Treatment discontinued due to Adverse rcactions

Table 22 Abnormal laboratory findings

( ): %

[ ]: Treatment discontinued due to abnormal laboratory findings

は,有用以上が,6059-S群で77例中66例(85.7%),

CEZ群で78例中63例(80.8%)であり,慢性気道感

染症群においては6059-S群で37例中28例(75.7%),

CEZ群で31例中23例(74.2%)であり,いずれの場

合でも両薬剤群間に有意の差は認められなかった。

III. 考察

近年,グラム陰性桿菌への抗菌スペクトラムの拡大と

抗菌力の増強および β-lactamaseに対する安定性の強

化を特徴とする,いわゆる第3世代のCephalosporin系

誘導体が種々開発されつつある。

6059-Sは,塩野義製薬研究所で開発されたOxace

phem系に属する新しい注射用抗生物質であるが,従来

のCephalosporin系抗生物質と比較して,その化学構

造に大きな特徴を有している。まず第一に従来の β-lac

tam骨格の硫黄原子が酸素原子に置換されていることで

あり,第二に7α 位にmethoxy基が導入された(}

phamycin様構造をも有することであるが,その他にも

いくつかの化学的修飾がなされている1)。この化学構造

上の特徴が生物学的活性に反映され,種々の特性を有す

る結果となっている2)。抗菌力については,グラム陽性


Table 23 Usefulness based on the evaluation of physicians in charge

* : Unevaluable cases included

球菌に対しては比較的弱いが,グラム陰性桿菌に対して

は広範囲で強力な抗菌力を示し,特に従来のCephalos-

porin系薬剤には耐性であるEnterobacter,Citrob-

acter, indole positive. Proteus, SerratiaおよびPseu-

domonasなどのグラム陰性桿菌,さらに β.fragilis

などの嫌気性菌に対しても強い抗菌力を有している。こ

のことは,6059-Sが各種の β-lactamaseに対して極め

て安定であることに起因するものと考えられている6,7)。

体内動態についてみると,健常成人では,筋注,静注お

よび点滴静注のいずれの投与経路によっても血中濃度に

は安定したdose responseがみられ,血中半減期も長

く,血中濃度の推移および尿中回収率ともにCEZのそ

れと極めて類似したパターンを示すとされている7)。

本剤に関する一般臨床試験については,昭和53年9

月から臨床第二相試験,同年11月から臨床第三相試験

がそれぞれ成人患者を対象として行なわれ,各科領域で

の各種感染症約1,300症例についてその有効性および安

全性が慎重に検討された。このうち,呼吸器感染症は

316例て,6059-Sの1日投与量は2g以下のものが70

%以上を占めていた。これら呼吸器感染症に対する

6059-Sの臨床効果を有効率(箸効十有効)でみると,

肺炎84.6%,肺化膿症69。6%,慢性気管支炎72.5%,

その他呼吸器疾患の二次感染68.6%と優れた成績であ

った。また,分離菌別臨床効果でみると,S.aureus,

S.pneumoniaeなどのグラム陽性球菌が分離された症

例では92.7%,H.influenzae, K.pneumoniaeなどの

グラム陰性桿菌が分離された症例ては77.5%の有効率

を示した。分離菌別細菌学的効果においては,グラム陽

性球菌では98.1%,グラム陰性桿菌では86.1%の菌消

失率を示し,上記した本剤の有する特徴が反映した優れ

た成績が認められている7)。

さらに,他剤との比較試験については,複雑性尿路感


Fig. 18 Usefulness based on the evaluation of

physicians in charge

<Total>

(Acutv bacterial pneumonia and lung abscess)

<Chronic RT>


染症において5倍量のSulbenicillin(SBPC)を対照と

するwell controlled法による比較試験が実施され,

6059-Sの有用性が確認されている10)。

今回,著者らは東北地区および北海道地区の45施設

において,下部呼吸器感染症に対する6059-Sの治療効

果,安全性および有用性を,CEZを対照薬とする二重

盲検法により比較検討した。

対照薬として選んだCEZは,既存の注射用Cepha-

10sporin系薬剤のうちでも特にグラム陰性桿菌に対し

て強い抗菌力を示すことが知られ,呼吸器感染症に対す

る臨床評価も確立されており,呼吸器感染症に対する有

用性が大きいとされている薬剤である。

対象疾患としては,下部呼吸器感染症のうちでは発生

頻度が比較的高いと考えられ,さらに,薬効評価方式が

ある程度確立されている細菌性肺炎,肺化膿症と,6059

-Sの抗菌力の面での特徴を発揮させるため,グラム陰

性桿菌が起炎菌としての頻度が高いと考えられる慢性気

道感染症の急性増悪を選んだ。

投与量に関しては,CEZの場合,試験実施施設の呼

吸器専門諸家が,中等症以上の細菌性肺炎,肺化膿症お

よび慢性気道感染症に対して満足すべき臨床効果が期待

できるとする1日49(2g×2)とした。一方,6059-S

の場合は,抗菌力,血中濃度および上述した一般臨床試

験の結果からみて,CEZの1日49とほぼ同等の治療

効果が得られると判断された1日29(19×2)とした。

投与方法は,両薬剤の体内動態を考慮して約1時間で

点滴静注することとした。

本比較試験成績の解析に採用された症例の鼠験開始時

の背景因子を両葉剤群間で比較すると,検討したいずれ

の項日において1,ほとんど有意差がなく,わずかに投与

前の胸痛および脱水症状において程度の高いものが,

CEZ群に多くみられたのみであり,両群はよく類似し

た均質な集団と考えられた。

投与前に分離された起炎菌のうち,6059-Sおよび,

CEZのMIC値をを測定し得た36株についての試験管内

抗菌力の比較では,6059-Sの方が優れた成績であった

(Fig2)。また,各菌種別に比較した成績では,グラム

陽性球菌(S.aureus,S.pneumoniae)に対してはCEZ

の抗菌力が優れていたが,K.pneumoniae, H.influenzae

などのグラム陰性桿菌,特に、Enterobacter. Serratia,

P.vulgarisに対してはCEZに比べて6059-Sの方が

はるかに優れており,従来の報告と一致した成績であ

り3,7),本剤の特徴がよく示されていた(Fig3)。

本比較試験における両薬剤の紙菌学的効果をグラム陽

性球菌とグラム陰性桿菌とに分けて集計した成績では,

両薬剤群問の菌消失率に推計学的な有意差は認められな

かったが,菌消失率は,グラム陽性球菌では6059-S群

で76.9%であるのに対しCEZ群て85.7%と後者で高

く,一方,グラム陰性桿菌では6059第S群で72.2%で

あるのに対しCEZ群では56.7%と前者で高く,試験

管内抗菌力の結果とほぼ一致する成績が得られた。しか

し,起炎菌別の総合臨床効果では,細菌学的効果でみら

れたようなグラム陰性桿菌に対する6059-Sの優位性を

示すまてには至らなかった。

今回の比較試験での主治医判定による総合臨床効果

は,細菌性肺炎,肺化膿症群では6059-S群で84.4%

CEZ群て83.3%の有効率であり,慢性気道感染症群で

は6059-S群で67.6%,CEZ群で67.7%の有効率で

あり,いずれも両薬剤群間に有意差は認められなかっ

た。

なお,これまでにCEZの同量(49/日)を対照薬とし

て実施された他の新Cephalosporin系注射剤の下部呼

吸器感染症に対する二重盲検比較試験の成績では1114),

CEZの総合臨床効果における有効率は,細菌性肺炎群

では67.7～77%,慢性気道感染症群では36～5島3%

の範囲であり,今回のCEZの有効率(細菌性肺炎群で

83.3%,慢性気道感染症群で67.7%)は,これら既報

告での有効率に比較してかなり高率であった。起炎菌,


重症度などをはじめとする対象患者の背景因子の蓮によ

るものか,あるいはその他の原因によるものかは明らか

にし得ないが,注目される点である。

細菌性肺炎,肺化膿症群を軽症,中竿症,重症に層別

し,6059-SおよびCEZの臨床効果を主治医判定によ

る有効率で比較すると,いずれの腰においても両薬剤群

間に有意の差は認められなかった。小委員会による効果

判定結果では,軽症例における有効率ではCEZ群が有

意に優れ(P<0.05),逆に重症例では,推計学的な有意

差は認められなかったが,6059-S群の右効率が85.7%

(6/7)であるのに対し,CEZ群は42、9%(3/7)てあ

った。

慢性気道感染症は全例で68例であり,重症度別の胴

別を行なった場合,中等症が49例と大部分を占め,軽

症は11例,重症はわずか8例に過ぎなかった,従って

両薬剤の重症度別臨床効果を軽症群と重症群について比

較するのは少数例のため困難ではあるが,軽症の場合に

はCEZの有効率が高く,逆に重症度が増すにつれて,

6059-Sの有効率がCEZのそれを上回る傾向がうかが

われた。

下部呼吸器感染症において,急性肺炎でも治療の途中

で菌交代を起こして再増悪する例や各種の慢性呼吸器疾

患に合併する二次感染などの重症例では起炎菌としてグ

ラム陰性桿菌の頻度が高くなるといわれている鋤の今回

細菌性肺炎,肺化膿症群,慢性気道感染症群のいずれの

重症例においても,6059-S群の方が有効率が高い傾向

がうかがわれたことは,グラム陰性桿菌が関与する,基

礎疾患を育する難治性下部呼吸器感染症に対する6059-

Sの有川性を示唆するものと考えられる。

小委員会採用の細菌性肺炎,肺化膿症群152例での重

症度および総合臨床効果について,主治医判定による成

績と小委員会判定によるそれとを比較した結果はTable

24,25に示すとおりである6爪症度では,両名の判定

が一致した例は152例中116例(76.3%)で,小委員会

の方が1段階重い判定をした例が22例(14.5%),1段

階軽い判定をした例が14例(9,2%)で,2段階以上の

差がみられたものは全く存在せず,両者の判定はよく合

致していた(P=0.01)。総合臨床効果では,両者の判定

が一致した症例は152例中97例(63.8%),小委員会が

主治医より1段階上の判定をした例が23例(15.1%),

逆に1段階下の判定をした例が26例(17.1%)であり

全体的には両者の判定はよく一致していた。両者の判定

で2段階以上の差がみられた症例は4例で,その内訳

は,主治医が著効あるいは有効と判定し小委員会で無効

と判定したものが2例あった。この主治医判定と小委員

会判定が異なる理由は,細菌性肺炎の効果判定の際に重

Table 24 Correlation between severity of disease condition evaluated by committee members and those by physicians (Acute bacterial pneumonia and lung abscess)

Table 25 Correlation between overall assessments on clinical efficacy evaluated by committee members and those by physicians (Acute bacterial pneumonia and lung abscess)


要な因子となる胸部レ線所見の改善の判定基準に差があ

るためと推察された、,すなわち,主治医判定では1例ご

との判定となり,その他の臨床症伏の経過が判定につよ

く反映されるのに対し,小委員会では一定の解価基準に

従って点数化することにより客観的に判定され,効果判

定でもこの胸部し線191見点数が重視されることによるも

のと考えらねた。

細菌性肺炎,肺化膿症における投薬後4日日1811目

および15口口ての胸部し線点数の分布ならびに投薬前

と比較した改善度については,両薬剤群間に有意の善は

認められなかった。胸部レ線点数の推移をみるため,点

数を1～2点,3～4点,5～6点および7～10点の5

段階に区分し,投薬後4日目,8日目および15日目の

分布をみたものがFig.19である。15日目までに胸部レ

線点数が0点にまで改善する例は,投与前点数が4点以

下の例に多く6059-S群で42.0%(21/50),CEZ群で

44.9%(22/49)であった。一方,投与前点数が5点以

上の例では,0点にまで改善する例は少なく,6059-S

群で12.0%(3/25),CEZ群で10.7%(3/28)であっ

た。このことは,病巣が広範囲なものほどレ線上の陰影

の消失に時間を要するものと考えられる。そのため,薬

剤の効果を判定するためには,15日口の陰影の有無よ

り,その改善度を重視すべきであろう。

副作用の発現とその種類,程度および臨床検査値に1及

ぼす影響について詳細に検討したが,副作用の発現頻度

は6059-S群で131例中5例(3.8%),CEZ群で132

例中3例(2.3%)であり,両薬剤群間に差異を認めず,

副作用の種類も従来の注射用Cephalosporin系薬剤で

報告されている発疹や胃腸症状がその主なものであっ

た。小委員会判定による臨床検査値の異常は,S-GOT

およびS-GPTの肝機能検査値の上昇が主で,その他に

Fig. 19 Changes in distribution of severity of

chest X-ray findings

は,RBC,Hbなどの赤血球パラメーターの減少,好酸

球増多,クームス直接試験陽性などが散見されたが,こ

れらの検査値異常の種類と発現率には両薬剤群間で有意

の差は認められなかった。

有効性と安全性を勘案して.主治医により判定された有

川性の検酎では,有用以上の判定がなされた例は6059-

Sで78.9%,CEZで74.6%であり,両薬剤群間の有

用率に有意差は認められなかった。

以上,下部呼吸器感染症を対象疾患として,6059-S

1日2g投与とCEZ1日4g投与による有効性。安全

性および有川性を二重盲検法により比較検討した結果,

細菌性肺炎,肺化膿症群での小委員会判定による重症度

別総合臨床効果で軽症例においてCEZ群の方が有意に

優れた成績を示した以外には,その他の検討項目におい

て両薬剤群間に有意の差は認められなかった。多数の専

門諸家によって対象疾患に対するCEZの有用性が臨床

上高く評価されているという事実を考慮すると,6059-

Sは呼吸路感染症に対して有用な薬剤であると判断され

文献

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β-lactam antlbiotics. Part 10. Synthesis of

7 ƒÀ-[2 -carboxy- 2 - (4 -hydroxyphenyl) aceta-

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trazol-5-y1) thio]--methyl]-1-oxa-1-dethia-3-

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の臨床評価-Cefazolinを対照とする二重盲検比

較試験-。Chemotherapy 27 (S-3): 399～421,

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他: 肺癌に合併する呼吸器感染症の意義。肺癌

20: 1～9, 1980

COMPARATIVE TEST OF THE EFFECTIVENESS

OF 6059-S AND CEFAZOLIN ON RESPIRATORY TRACT

INFECTION BY DOUBLE BLIND METHOD

KIYOSHI KONNO, KOTARO OIZUMI and AKIRA WATANABE

Division of Internal Medicine, The Research Institute for Tuberculosis & Cancer ,Tohoku University

AKIRA SAITO and KIYOFUMI ISHIKAWA

The Second Department of Internal Medicine, Hokkaido University, School of Medicine

FUMIO NAGAHAMA, TAKEHITO NAKABAYASHI, SHINYA YASUDA and TAKAHISA SAITO

Department of Respiratory Disease, Sapporo National Hospital

YOMEI HIRAGA, KOHKI KIKUCHI and MASARU NAKAHASHI

Department of Respiratory Disease, Sapporo Railway Hospital

MASATSUGU ABE

Department of Respiratory Disease, Hakodate Municipal Hospital

HARUHITO KURIHARA

Department of Internal Medicine, Hokkaido Shakaijigyo Kyokai Hakodate Hospital

TSUYOSHI KIKUIRI

The Second Department of Internal Medicine, Muroran Municipal General Hospital

MIKIHITO MATSUDA

Department of Internal Medicine, Nihonseikosho Memorial Hospital

AKIRA UJIIE

Department of Internal Medicine, Tomakomai Municipal General Hospital

CHOEI ITO

Department of Internal Medicine, Ohji General Hospital


OSAMU YAJIMA

Internal Medicine, Yajimn Clinic

MAKIO ISHII and MATSUZO TOSAKA

Department of Internal Medicine, Kushiro Municipal General Hospital

YOSIIINOBU TAKASHIRO and AKIRA MIWA

Department of Internal Medicine, Kushiro Red Cross General Hospital

MIKIIIIKO TANGO

Department of Internal Medicine, Otaru Municipal Hospital

YOSHIAKI ICHISIIIMA

Department of Internal Medicine, Otaru Municipal Second Hospital

YOSHIO KINOSHITA

The Second Department of Internal Medicine, Sapporo Teishin Hospital

HIROSHI KON and TAKASHI NAKAZATO

Department of Internal Medicine, Hokkaido Social Insurance Central Hospital

HIROSHI TAKAGI

Department of Internal Medicine, Tonan Hospital

YASUSHI KANAYA

Department of Internal Medicine, Kanaya Hospital

MASUMI TOMIZAWA

Department of Internal Medicine, Hokkaido Health Insurance Hokushin Hospital

ICHIRO NAKAYAMA

The First Department of Internal Medicine, Sapporo Railway Hospital

YOHKO MORIYAMA and TOKIO WAKAMATSU

Department of Internal Medicine, Iwamizawa Municipal General Hospital

YUUICHI SASAKI

Department of Internal Medicine, Iwamizawa Rosai Hospital

HIROYUKI TOKUNAKA

Department of Internal Medicine, Bibai Rosai Hospital

TAKANORI SAKURABA

Department of Internal Medicine, Takikawa Municipal Hospital

KAZUO SHIMOYAMA

Department of Internal Medicine, Asahikawa Red Cross General Hospital

JIRO KANNO and YUKIO KONISHI

Department of Internal Medicine, Asahikawa Welfare General Hospital

SHINICHI OSHIMA and HAJIME FUKAE

Department of Internal Medicine, Dohoku National Hospital


HIDETOSHI SHIBAKI, TAKAHIKO KONNO, SHIGEMI HIYAMA and MASAMI HORIKAWA

Department of Internal Medicine, Kitami Red Cross General Hospital

KIYOSHI KAWAMORITA

The Second Department of Internal Medicine, Hachinohe Municipal Hospital

TSUKASA YOSHIDA, HIROMI YAOI and TATSUO WATANABE

Department of Respiratory Disease, Iwate Prefectural Central Hospital

SABURO SHINDO

Department of Respiratory Disease, Ichinoseki hospital

MAMORU FURUTA

The Third Department of Internal Medicine, Akita Municipal General Hospital

ARATA FUKUI and SACHIO YAMADA

The First Department of Internal Medicine, Ohdate Municipal General Hospital

KIICHI KAISHIO

Department of Internal Medicine, Yuri Kumiai General Hospital

KAZUO SATOH

Department of Internal Medicine, Satoh Hospital

TOKUJI HONDA and ICHIRO YOSHIDA

Department of Internal Medicine, Sennan Hospital

KOSAKU NAGAI

Department of Internal Medicine, Furukawa Municipal Hospital

NORIKO KOMATSUDA

Department of Internal Medicine, Miyagino Hospital

TERUO HASUIKE

The First Department of Internal Medicine, Tohoku Central Hospital

MORIAKI NISHINA, TADAO ISHIKAWA and RYOSUKE SAEKI

Department of Internal Medicine, Sanyudo Hospital

IZUMI HAYASHI

Department of Respiratory Disease, Iwaki Municipal General Hospital

TSUGUSHI ITOH

Department of Respiratory Disease, Takeda General Hospital

SHIGERU TAMAKI

Department of Internal Medicine, Fujita General Hospital

SHIGEMI KOHSAKA and KENKICHI SHIKANAI

Department of Internal Medicine, Seirei Mikatahara Hospital

6059-S is a new antibiotic synthesized in 1976 in Shionogi Research Laboratory, Shionogi and Co.

Ltd., Osaka, Japan.

This new type of antibiotic is a derivative of oxacephem, in which a sulphur atom in cephem nuc-

leus is replaced by an oxygen, and a methoxy group and a malonylamino group are introduced at 7ƒ¿-


and 7ƒÀ-positions, The 7ƒÀ-malonylamino group has been shown to provide specific protection against

cephalosporinase and the 7a-methoxy group against penicillinase. Thus, an introduction of two groups

at different configurations of 7-position of oxacephem nucleus, 6059-S aquires a potent activity and a

widely expanded antimicrobial spectra against gram-negative bacilli including indole positive Proteus,

Enterobacter, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa and anaerobes such as Bacteroides fra.

gins.

The efficacy and usefulness of 6039-S in treatment of respiratory tract infections were evaluated by

a cooperative randomized double technique, using cefazolin as a drug of reference in 45 institutions

and clinics in Tohoku and Hokkaido districts in Japan.

Patients over 16 years of age with acute bacterial pneumonia, lung abscess or with acute infections

exacerbation of chronic obstructive pulmonary diseases were included in this trial.

These patients, received one gram of 6059-S or two grams of cefazolin by intravenous drip in-

fusion twice a day for 14 days.

Of a total of 261 patients included in this study, 132 patients received 6059-S and the remaining

132 cefazolin. All of these patients were evaluated with respect to side effects, renal, hepatic or he-

matologic dysfunction caused by administration of the drugs. Six patients were excluded by control-

lers and 44 patients by committee members from evaluation of efficacy.

At the start of treatment background factors such a composition of population, sex, age, severity

of infections, underlying diseases and infecting microorganism, were similar in both treatment groups.

No statistically significant difference was found between two groups except that patients with severe

chest pain, dyspnea and dehydration were assigned rather to cefazolin than to 6059-S group

In patients with pneumonia and lung abscess, "cure rate'', calculated from the results of evaluations

made by committee members, was 85.3% in 6059-S group, whereas that in cefazolin group was 84.4

%. Thus, there was no difference in cure rate between two groups.

In patients with mild pneumonia and lung abscess, cure rate with 6059-S was 92.9%, while

that with cefazolin 100% this difference was statistically significant (MANN-WfilTNEY's U-test P<0.05).

In contrast, in the patients with severe pneumonia and lung abscess, cure rate with 6059-S was

85.7%, whereas that with cefazolin 42.9%. Thus, in patients with severe infections there was a

difference of 40% in cure rate hetween 6059-S and cefazolin groups, although the difference was not

statistically significant.

Cure rate was also calculated from the results of evaluations made by a physician in charge.

In patients with pneumonia and lung abscess, cure rate was 84.4% in 6059-S group and 83.3%, in

cefazolin group.

In patients with respiratory tract infections associated with chronic obstructive pulmonary diseases,

cure rate was 67.6% in 6059-S group, whereas that in cefazolin group 67 .7%.

In both types of infections, acute pneumonia or lung abscess and acute infectious exacerbation of

chronic obstructive pulmonary diseases, no statistically significant difference in cure rate was found

between two treatment groups.

Bacteriological efficacy as evaluated by eradication rate was compared between 6059-S and cefazolin .

The rate of eradication of gram positive cocci was 76.9% in 6059-S group and 85 . 7% in cefazolin

group. Conversely, eradication rate of gram negative bacilli was 72.2% in 6059-S group and 56.7%

in cefazolin group. Thus, 6059-S was shown to be superior to cefazolin in eradication of gram

negative bacilli.

Incidence of undesirable symptoms and signs and of deterioration of hematologic data and the re-

sults of hepatic and renal function tests was rare in both treatment groups, and thus safety of 6059-

S was confirmed in clinical trial.

With due consideration given to adverse effects, efficacy and usefulness of 6059-S in the treatment

of respiratory tract infections were evaluated by physicians in charge. 6059-S was evaluated as very

useful or useful in 78.9% of patients treated and cefazolin in 74 .6% of patients.

From the results of this trial, it was concluded that 6059-S was as effective and as useful as cefa-

zolin in the treatment of respiratory tract infections at a dose 1/2 that of cefazolin.

呼吸器感染症に対する6059-sとcefazolinの 二重盲...

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