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Lars Christian Rump
Klinik für Nephrologie
Universitätsklinik Düsseldorf
KfH-Nierenzentrum
European Hypertension Excellence Centre
Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von
Hemmsubstanzen
41. Nephrologisches Seminar Seminar für Nieren- und Hochdruckkrankheiten gegr. durch Professor E. Ritz
Heidelberg, 30. März - 1. April 2017
• Entdeckung und Wirkung von Aldosteron
• Hypertonie
• Herzinsuffizienz
• Proteinurische Nierenerkrankungen
• Mechanismus und Wirkung von neuen Hemmsubstanzen
Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von Hemmsubstanzen
Bartolomeus Eustacchius – Glandulae Renibus IncumbentesTabulae anatomicae clarissimi (1563), republished 1714 in Rome by J.M. Lancisius
Andre Du Laurens (Leibarzt von Henry IV von Frankreich):
„Eustachius claims to find a gland above the kidneys. Sometimes we saw that too; often, however, we stated that there was no such gland“
Carmicheal (1989) Rev Neurosci 2: 83 - 100
Entdeckung von Aldosteron (Electrocortin) durch Simpson, Tait und Reichstein
Tait SA, Tait JF. Steroids (1998) 63:440-53.
ENaC
Na+ Na+
ENaC
Na+ Na+
Nucleus
Wirkung von Aldosteron
ENaC
Na+ Na+
Urin Blut
K+
Distaler Tubulus
Na+
H2O
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
Modifiziert nach Lother et al. (2015) Annu Rev Pharmacol Toxicol 55: 289-312
• Entdeckung und Wirkung von Aldosteron
• Hypertonie
• Herzinsuffizienz
• Proteinurische Nierenerkrankungen
• Mechanismus und Wirkung von neuen Hemmsubstanzen
Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von Hemmsubstanzen
CA
(C)
CA
(C)
ACE-H oder ARB
(A)
ACE-H oder ARB
(A)Step 1
Step 2ACE-H oder ARB + CA
(A + C)
ACE-H oder ARB + CA
(A + C)
Step 3ACE-H oder ARB + CA + Diuretikum
(A + C + D)
ACE-H oder ARB + CA + Diuretikum
(A + C + D)
Step 4
Resistente
Hypertonie
Intensivere diuretische Therapie
Niedrig dosiertes Spironolacton , höhere Dosis Thiazid
oder
α- oder β-Blocker.
Medikamentöse Therapie der Hypertonie
Spironolacton im Vergleich zu Placebo, Bisoprolol und Doxazosin (PATHWAY-2) bei resistenter Hypertonie
Williams et al. Lancet 2015; 386: 2059-68
Alle Patienten hatten RAS-Blocker + Calciumantagonist + Thiaziddiuretikum !
Änderung des Blutdrucks in Abhängigkeit vom Renin (PATHWAY-2)Williams et al. (2015) Lancet; 386: 2059-68
Alle Patienten hatten RAS-Blocker + Calciumantagonist + Thiaziddiuretikum !
Autonome Sekretion von Aldosteron durch Mutationen bei PHABoulkroun et al. (2015) Front Endocrinol (Lausanne) 6:95
Choi, Scholl et al. Science 331, 768-772 (2011)
Scholl et al. PNAS. 2012 Feb 14;109(7):2533-8
Scholl et al. Elife. 2015 Apr 24;4:e06315
Scholl et al. Nat Genet. 2013 Sep;45(9):1050-4
Beuschlein et al., N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):1019-28
Azizan et al., Nat Genet. 2013 Sep;45(9):1055-60.
Zona glomerulosa
CACNA1D
ATP1A1
KCNJ5
Nishimoto et al. (2015) Proc Natl Acad Sci U S A. 112: E4591-9
Gen- Mutationen (CACNA1D) finden sich häufig in normalen Nebennieren
• Aldosteron-produzierende Zell-Clusters (APCCs) in normalen und
PHA-Nebennieren mit hoher Expression von Aldosteron Synthase
• In 8 von 23 (35%) APCCs aber nicht im angrenzenden normalen Nebennieren-
gewebe fanden sich somatische Mutationen ( 6 CACNA1D, 2 ATP1A1)
Aldosteron im Serum und Inzidenz der Hypertonie über 4 JahreVasan et al. (2004) N Engl J Med 351: 33-41
1688 Patienten der Framingham Studie (Alter 55 Jahre)
Pathophysiologische kardiovaskuläre Effekte von Aldosteron Guichard et al. (2013) Vasc Health Risk Manag 9: 321-31
• Na+ / H2O-Reabsorption, Hypokaliämie
• Gesteigerte Sympathikusaktivität
• Inflammation, Fibrose, Proteinurie
• Inflammation, Fibrose, Kardiale Hypertrophie
• Oxidativer Stress, Endotheliale Dysfunktion, Vasokonstriktion
• Gestörte ß-Zellfunktion, reduzierte Insulinsekretion
• Insulinresistenz
• Entdeckung und Wirkung von Aldosteron
• Hypertonie
• Herzinsuffizienz
• Proteinurische Nierenerkrankungen
• Mechanismus und Wirkung von neuen Hemmsubstanzen
Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von Hemmsubstanzen
Spironolacton als Therapie der Herzinsuffizienz - Zulassung in USA 1960 -Liddle (1958) Arch Intern Med 102: 998-1004
The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure (RALES)
Pitt et al. (1999) New Engl J Med 341: 709-173
Mortalität und Hospitalisierung war um 30% geringer in der
Spironolacton- als in der Placebo-Gruppe (P< 0.001)
Mittlere Dosis 26mg/Tag
Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction (EPHESUS)
Pitt et al. (2003) New Engl J Med 348: 1309-21; Rossignol et al. (2012) Circulation 125: 271-9
Risiko zu versterben um 15% geringer in der Eplerenon- als in der
Placebo-Gruppe (P= 0.008). Positiver Effekt auch bei Pat. mit eGFR
<60ml/min oder eGFR-Verlust > 20% nach Einschluss (M1)
Mittlere Dosis 43 mg/Tag
Studien mit Spironolacton und Eplerenon bei kardialen Patienten mit und ohne Herzinsuffizienz
• 1999 RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) - NYHA III-IV
• 2003 EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart
Failure and Survival-Study) - EF < 40%
• 2011 EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and
Survival Study in Heart Failure) - NYHA II und EF < 35%
• 2014 TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure
with an Aldosterone Antagonist) - EF > 45%
• 2014 REMINDER (Impact of Eplerenone on Cardiovascular Outcomes
in Patients Post Myocardial Infarction) - Herzinsuffizienz kein Einschlusskriterium
• 2016 ALBATROSS (Aldosterone Lethal Effects Blockade in Acute myocardial Infarction
Treated with or without Reperfusion to improve Outcome and Survival at Six Months)
• Entdeckung und Wirkung von Aldosteron
• Hypertonie
• Herzinsuffizienz
• Proteinurische Nierenerkrankungen
• Mechanismus und Wirkung von neuen Hemmsubstanzen
Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von Hemmsubstanzen
Spironolacton und Proteinurie bei Chronischer Nierenkrankheit
42 Patienten mit ARB und / oder ACEI
Spironolacton 25mg zusätzlich
Bianchi et al. (2005) Am J Kid Dis 46: 45-51
Schnelle „nicht genomische“ Effekte von Aldosteron
in der glomerulären MikrozirkulationArima et al. (2003) J Am Soc Nephrol 14: 2255-63
Afferente Arteriole
Efferente Arteriole
0
20
40
60
80
100
120
B 2 mo. end B 2 mo. end
Aldosteron-Escape unter AT1-Blocker-Therapie und GFR bei diabetischer Nephropathie
Aldosteron
(pg/ml)
Mit Escape (n=26) Ohne Escape (n=37)
Schjoedt et al. (2004) Diabetologia 47: 1936-9
GFR-Verlust
5 ml/min/year 2.4 ml/min/year
Losartan 100 mg
Bessere langfristige gute Nierenfunktion trotz initial größerem eGFR-Verlust unter Spironolacton
Morales et al. (2013) Nephrol Dial Transplant 28: 405-12
Spironolacton
Aldosteron-Signaling und HemmsubstanzenLother et al. (2015) Annu Rev Pharmacol Toxicol 55: 289-312
Genomische Effekte
Schnelle „nicht-genomische“
Effekte
• Entdeckung und Wirkung von Aldosteron
• Hypertonie
• Herzinsuffizienz
• Proteinurische Nierenerkrankungen
• Mechanismus und Wirkung von neuen Hemmsubstanzen
Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von Hemmsubstanzen
Vermehrte Hospitalisierungen wegen Hyperkaliämie in Kanada nach Publikation von RALES
Juurlink et al. (2004) New Engl J Med 351: 543-51
1994:
2.4/1000 Pat.
0.3 Todesfälle/1000 Pat.
2001: 11/1000 Pat.
2.0 Todesfälle/1000 Pat.
Jeunemaitre et al. (1987) Am J Cardiol 60: 820-7; Pitt et al. (1999) New Engl J Med 341: 709-173
Inzidenz der Gynäkomastie unter Spironolacton
Herzinsuffiziente Patienten in RALES:
Placebo 1% vs. Spironolacton 10% (P<0.001)
7%
52%
17%
Essentielle Hypertoniker
Spironolacton, Eplerenon und Finerenon (BAY 94-8862) unterscheiden
sich bezüglich Potenz, Selektivität, Lipophilie und Polarität
Pitt et al. (2012) Eur J Heart Fail 14: 668-75; Kolkhof et al. (2015) Curr Opin Nephrol Hypertens 24: 417-24
steroidal nicht-steroidal
Liganden spezifische Konformationsänderungen definieren den Effekt
durch unterschiedliche Aktivierung von CoregulatorenAmazit et al. (2015) J Biol Chem 290: 21876-89; Imai et al. (2013) Physiol Rev 93: 481-52
Unterschiedliche Bindungsstellen von steroidalen (Spironolacton)und nicht-steroidalen (Finerenon) MR-Blockern am Rezeptor
Spironolacton(Pink, Rot und Gelb)
Finerenone(Gold, blau und Rot)
Finerenon reduziert Herzhypertrophie, Inflammation und Proteinurie
stärker als Eplerenon bei gleichem Effekt auf die Natriumausscheidung
Kolkhof et al. (2014) J Cardiovasc Pharmacol 64: 69-78
Natriurese Kardiale Hypertrophie
ProteinurieMCP-1 Expression
Kardiale Gen-Expression unter Finerenon (10 mg) im Vergleich zu
Eplerenon (200 mg) im Model der druckinduzierten Herzhypertrophie
Grune et al. (2016) J Cardiovasc Pharmacol 67: 402-1
28.4 + 3.7 mg38.4 + 4.3 mg
39.3 + 3.1 mg
Differentielle kardiovaskuläre und renale Effekte von
Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) Blocker
1) Zelltyp-abhängige Effekte von Aldosteron
2) Physiko-chemikalische Eigenschaften der MR-Blocker mit unterschiedlicher Gewebeverteilung und Zellpenetration
3) Unterschiedliche Rezeptorbindung und Konformationsänderung des MR-Komplexes
4) Differentielle Genexpression nach Bindung steroidaler und non-steroidaler MR Blocker an den Rezeptor
Steroidale MR Blocker Non-steroidale MR Blocker
Effekt von Finerenon vs. Spironolacton bei NYHA II-III und EF< 40% und milder bis moderater CKD
Pitt et al. (2013) Eur Heart J 34: 2453-53
Mittlere Spironolacton Dosis 37mg/ Tag
ARTS-HF: Eplerenon vs. Finerenon bei Herzinsuffizienz, Diabetes und CKDFilippatos et al. (2016) Eur Heart J 37: 2105-2114
Phase-2b Studie: Finerenon (2.5-5, 5-10 … 10-20mg) vs. Eplerenon (12.5-50mg) für 90 Tage
Primärer Endpunkt: BNP Abfall > 30% (n.s.).
Explorativer Endpunkt: (Tod, kardiovaskuläre Hospitalisierung, Verschlechterung der Herzinsuffizienz).
Ergebnis: HR = 0.56 für Finerenon (5-20mg) vs. Eplerenon (12.5-50mg)
Eplerenon (12.5-50mg/d)
Finerenon (2.5-5mg/d)
Finerenon (10-20mg/d)
Finerenon (15-20mg/d)
Finerenon (7.5-15, 5-10 mg/d)
ARTS-DN: Effekt von Finerenon auf die Albuminurie bei
diabetischer NephropathieBakris et al. (2015) JAMA 314: 884-94
Hyperkaliämie > 5.6 mmol/L0 2 0 1 1 0 2 2
• 64.2 Jahre; 40% mit eGFR < 60 ml/min, Albuminurie (ACR) 160- 250 mg/g
• Finerenone (1.25, 2.5, 5, 7.5, 10, 15, 20 mg/Tag; n=92 -123) oder Placebo (n=94)
• Alle hatten ACE-Hemmer oder AT1-Blocker
Effekt von Finerenon auf Blutdruck und eGFR bei diabetischer Nephropathie
Bakris et al. (2015) JAMA 314: 884-94
• Simpson und Tait entdecken Electrocortin (Aldosteron) - Na/H2O, K+
• Multiple kardiovaskuläre und renale Effekte durch langsame genomische und
schnelle „nicht-genomische“ Effekte von Aldosteron
• MR-Blocker bei resistenter Hypertonie - PATHWAY-2 Studie
• APCCs in normalen Nebennieren mit Mutationen (z.B. CACNA1D)
• MR-Blocker bei NYHA II-IV und HFrEF< 35% mit und ohne Myokardinfarkt (MI)
• Stellenwert der MR-Blocker bei HFpEF (EF> 45%) und MI ohne HF unklar
• Antiproteinurische und nephroprotektive Wirkungen von steroidalen MR-Blockern
• Einsatz steroidaler MR-Blocker problematisch wegen eGFR, K+ und Gynäkomastie
• Nicht-steroidale MR-Blocker vielversprechend – Beweis steht noch aus
Aldosteron: Mechanismen und Wirkungen von Hemmsubstanzen