Steffen BöttcherAbteilung II

Dienstag, 02.12.2008

32-jährige Patientin mit Splenomegalieund Thrombozytopenie

-ein Fallbericht der Station 65.

Anamnese

• Vorstellung KH Nürtingen aufgrund zunehmender Schmerzen im Mittelbauch, Nachweis einer deutlichen Splenomegalie sowie einer ausgeprägten Thrombozytopenie (PLT < 10.000/µl)

• keine Blutungs-, Infektzeichen, kein Fieber, keine B-Symptome

• HWI sowie „Nierenentzündung“, antibiotisch behandelt mit Cefaclor und Norfloxacin

• keine Medikamenteneinnahme, keine Allergien, kein Nikotin / Alkohol

• Z.n. Appendektomie in der Kindheit

Mitte September 2008

Körperliche Untersuchung

• guter AZ, EZ (164cm, 60kg)

• keine Petechien, keine Hämatome

• keine Lymphadenopathie

• unauffälliger kardiopulmonaler Untersuchungsbefund

• Milz ca. 3cm unter Rippenbogen tastbar, druckschmerzhaft

• Klopfschmerz über den Nierenlogen

• WS / Gelenke unauffällig

• keine Ödeme, keine Varicosis, Pulsstatus unauffällig

• Neurologie unauffällig

Labor bei Aufnahme

Leukos: 6630/µlHb: 11.2 g/dlPLT: 20.000/µl

Quick: 93 %aPTT: 35 sFibrinogen: 391 mg/dlAT III: 104 %

Krea: 0.7 mg/dlBili: 0.9 mg/dlGOT: 13 U/lGPT: 13 U/lLDH: 127 U/lAP: 62 U/lgGT: 6 U/l

CRP: 1.55 mg/dl

Leitsymptome

Splenomegalie

&

Thrombozytopenie

Differentialdiagnose - Splenomegalie

(Harrisons Innere Medizin, 17. Auflage, McGraw-Hill und ABW Wissenschaftsverlag, 2008)

Differentialdiagnose - Thrombozytopenie

Störungen der Thrombozytopoese-medikamentös/toxisch (Thiazide, Thiamazol, Alkohol) -Infekte (CMV, EBV, HIV, Mycoplasmen, Sepsis)-Aplastische Störungen (acquired pure megakaryocytic aplasia)-Reifungsstörungen (Myelodysplasie, Vit. B12 / Folsäuremangel-Knochenmarkinfiltrationen (Leukämien, Lymphome, solide Tumoren)-Hereditäre Störungen (TAR-Syndrome, Bernard-Soulier-Syndrom)

beschleunigter Thrombozytenumsatz-Immunthrombozytopenien (primär, sekundär)-DIC-HUS/TTP-HIT-Extrakorporale Zirkulation-Herzklappen- und Gefäßprothesen

Hypersplenismus-Portale Hypertension (Milzvenen-, Pfortaderthrombose, Leberzirrhose, Rechtsherzinsuffizienz, Budd-Chiari-Syndrom)

Pseudothrombozytopenie

(Beutler et al, Hematology, 5th ed, McGraw-Hill, New York, 1995.)

Inzidenz: ca. 1:1000 – 1:50

Auto-Antikörper gegen ein Epitop des GP IIa/IIIb – Komplexes

EDTA � Konformationsänderung � Exposition des Epitops

Thrombozyten-Bestimmung in Citrat- oder Heparin-Blut

Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie

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http://www.ouhsc.edu/platelets/ditp.html

Primäre ITP: erworbene Thrombozytopenie unklarer Ätiologie mit normaler/gesteigerter Megakaryopoese

Sekundäre ITP: bekannte Grunderkrankung (Lymphome, Autoimmunerkrankungen, HIV, Medikamente, nach KMT)

Immunthrombozytopenie (ITP)

� Ausschlussdiagnose

� (begrenzte) Suche nach einer Grunderkrankung

Therapie: akut: IVIG 2g/kgKG über 2-3 d + Methylprednisolon 1-2g für 3 d

Primärtherapie: Prednison 1-2 mg/kgKG/d für 2 Wochen

Rezidivtherapie: Splenektomie, Immunsuppressiva, Thrombopoetika

Diagnostischer Algorithmus bei Thrombozytopenie

PLTs < 150.00/µl

Hb und Leukos

normal pathologisch

KM-Aspiration u. –StanzePeripherer Blutausstrich

Normaler zytologischer Befund /PLTs normal oder vergrößert

In Betracht zu ziehen:-Medikamentenassoziierte Thrombozytopenie-Infektassoziierte Thrombozytopenie-ITP

Fragmentozyten

Mikroangiopathische hämolytische Anämie-TTP-HUS-DIC

Plättchenaggregate:Pseudo-

thrombozytopenie

(modifiziert aus Harrisons Innere Medizin, 17. Auflage, McGraw-Hill und ABW Wissenschaftsverlag, 2008)

Klinischer Verdacht aufhämatologische Systemerkrankung

Weitere Diagnostik (1)

Differenzialblutbild: normale Zellverteilung. Einzelne Riesentrombozyten. Keine Fragmentozyen. Keine Thrombozytenaggregate.

Hämolyseparameter: Haptoglobin 127 mg/dl, freies Hb i. Plasma 3.18 mg/dl, Coombs Test negativ.

Serum-El‘pho: geringe Hypergammaglobulinämie mit 22.2%

Thrombozytäre Autoantikörper: neg.

Virusserologien: CMV IgM neg., EBV VCA IgM neg., HHV-6 IgM neg., HBs-Agneg., anti-HBs neg., anti-HBc neg., anti-HCV neg., HIV Ag/Ak neg.

Autoantikörper: ANAs neg., Anti-Phospholipid-AK neg.

Laboruntersuchungen: Vit. B12 22 ng/dl, Folsäure 328 ng/dl

Weitere Diagnostik (2)

bei V.a. hämatologische Systemerkrankung ���� KMP

Sonographie-Abdomen: Leber: grenzwertig groß (15.6 cm in MCL), Oberfläche glatt, homogenes Binnenmuster, normale Gefäßstrukturen. Milz: vergrößert (19.7 cm x 12.9 cm x 7.7 cm), verplumpt, normale Parenchymstruktur.

GK-CT: Thorax: am ehesten unspezifische axilläre Lymphknoten bis 1.1 cm Größe. Abdomen: Leber homogen, leicht vergrößert. Ausgeprägt inhomogen kontrastierte Milz mit fraglich hypodensen Läsionen, vergrößert (18.5 cm).Interaortokaval Lymphknoten bis 1.4 cm Größe. Deutliche Dichteanhebung der femoralen Markräume.

Weitere Diagnostik (3)

1. KMP ���� Punctio sicca ( PLTs 6.000/µl)

Therapieversuch mit IVIG: 1g/kgKG für 2 Tage� binnen 2 Tage Anstieg der Thrombozyten auf 43.000/µl� keine Steroid-Gabe !

2. KMP ���� Punctio sicca, KM-Stanze

Zytologie: Abrollpräparat zur suffizienten Diagnostik nicht ausreichend.

Histologie: …(OA Dr. Adam)

Pathologie

ambulante Wiedervorstellung 10 Tage nach Entlassung� erneuter Thrombozytenabfall auf 12.000/µl

stationäre Wiederaufnahme� PLTs 8.000/µl� IVIG 1g/kgKG für 2 Tage, Anstieg der PLTs auf 41.000/µl

Weiterer Verlauf (1)

���� hochgradiger V.a. splenisches Lymphom mit sekundärer ITP

���� Indikation zur diagnostischen ggfs. therapeutischen Splenektomie

Verdachtsdiagnose - Splenisches Marginalzonen-Lymphom

Epidemiologie: < 5% aller NHL, Altersmedian 65 Jahre, m=w

Pathogenese: unklar, Ausgang von Post-Keimzentrums-Memory-B-Zellen

Klinik: Splenomegalie, Lymphozytose, Zytopenien (Hypersplenismus, sek. ITP)häufig geringe monoklonale Gammopathie, leichtgradiger KM-Befallselten Lymphadenopathie oder extralymphatischer Befallselten B-Symptome oder LDH-Erhöhungen

Diagnose: klinisch + Differenzial-BB + KM-Histologie oder histologisch nach Splenektomie

Therapie & Prognose: - indolenter Verlauf, medianes OS 10 Jahre- wait & see, Therapie bei Symptomen- Splenektomie (häufig sehr gutes Ansprechen mit

Langzeit-Überleben)- Radiatio- Chemotherapie

Weiterer Verlauf (2)

Durchführung der Splenektomie am 22.10.2008

� zwischenzeitlich erneuter Abfall der Thrombozyten auf 26.000/µl

� Intraoperative Gabe von 4 Pool-TKs

� Komplikationsloser postoperativer Verlauf

� Prompter Anstieg der Thrombozytenzahlen auf 105.000/µl noch am OP-Tag

� Weitere Normalisierung der Thrombozytenzahlen bis auf 156.000/µl

� Erstmalig pathologisch erhöhte LDH 297 U/l

� Erneuter Thrombozytenabfall, 88.000/µl am Entlasstag, LDH 354 U/l

Weiterer Verlauf (3)

Stationäre Wiederaufnahme

Labor: PLTs 26.000/µl, Hb 8.3 mg/dl, Leukozyten 13.600/µl, LDH 490 U/l

(initiales Labor: Hb 11.2 g/dl, PLT 20.000/µl)

Splenektomie

Therapiestart

Weiterer Verlauf (4)

StagingGK-CT: axilläre Lymphknoten im Vgl. zur VU etwas größenprogredient mit vermehrter KM-Aufnahme und rundlicher Konfiguration und erscheinen somit suspekt. Zunehmende Hepatomegalie.

KMPZytologie: Hyperzelluläres KM, alle drei Zellreihen reifen weitgehend regelgerecht aus. Daneben finden sich am ehesten lymphatische Zellen (35%) mit schmalem Zytoplasmasaum, teils mit Nukleoli. KM-Infiltration durch ein NHL.

Histologie (Milz, KM): … (OA Dr. Adam)

Pathologie

hepatosplenisches ����� - T-Zell-Lymphom (Epidemiologie)

• extrem selten

• < 5% aller peripheren T-NHL1

• erstmals zu Beginn der 90er Jahre beschrieben2

• m>>w

• Altersmedian 34 Jahre3

1 Jaffe ES, WHO classification of tumors, 20082 Farcet JP, Blood, 19903 Belhadj K, Blood, 2003

hepatosplenisches ����� - T-Zell-Lymphom (Pathogenese)

• Immunsuppression (post transplantation lymphoproliferative disorder)1,2,3

• Autoimmunerkrankungen (SLE4, M. Behcet5)

• chronische Antigenstimulation (EBV, Malaria)4

1 Roncella S, Haematologica, 20002 Khan WA, Am J Clin Pathol, 20013 Ambramson JS, NEJM, 20084 Belhadj K, Blood, 20035 Amado A, Leuk Lymphoma, 2008

hepatosplenisches ����� - T-Zell-Lymphom (Klinik)

• Splenomegalie (97.5%, 39/40)

• Thrombozytopenie (85%, 35/41)

• Anämie (84%, 32/38)

• Hepatomegalie (80%, 32/40)

• KM-Infiltration (72%, 26/36)

• LDH-Erhöhung (62%, 16/26)

• Lymphozytose (50%, 16/32)

1 Weidman E, Leukemia, 2000

hepatosplenisches ����� - T-Zell-Lymphom (Therapie)

(Belhadj K, Blood, 2003)

Bisherige und geplante Therapie

CHOP-14 (ggfs. mehrere Zyklen)

DHAP + Leukapherese

HD-BEAM + PBSCT

ggfs. allogene Stammzelltransplantation

Eskalation

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !