2.7.6.34 ra (m02-497 5.3.5.4-11 2.7.6.34.1 2.7.6.34-1 (m02 ......アダリムマブ 2.7.6.34...

アダリムマブ 2.7.6.34 個々の試験のまとめ (M02-497：5.3.5.4-11 項)

2912

2.7.6.34 標準的 RA 療法で効果不十分な活動性 RA 患者を対象として，アダリムマブの安全性

と有効性を検討する非盲検多施設臨床試験 (M02-497：5.3.5.4-11 項)

2.7.6.34.1 試験方法

表 2.7.6.34-1 試験の概要 (M02-497：5.3.5.4-11 項) (1/4)

治験の標題： An Open-Label, Multicenter Study to Assess the Safety and Efficacy of the Fully Human Anti-TNFα Monoclonal Antibody adalimumab (D2E7) when Added to Inadequate Standard Anti-Rheumatic Therapy in Patients with Active Rheumatoid Arthritis 施設数施設： 448 施設 (欧州 11 ヵ国及びオーストラリア) 治験調整医師： Prof. Dr. , , , , Germany公表文献 (参考資料)：抄録（ポスター発表）11 件･Bombardieri S, Moutsopoulos HM, McKenna F, Michel B, Webber DG, Kupper H. Rapid response to

adalimumab (Humira®) after first dose: The REACT Trial. Ann Rheum Dis 2004;63(Suppl I):261 (Poster FRI0042).

･Bombardieri S, Tzioufas AG, McKenna F, Michel BA, Webber DG, Kupper H. Efficacy evaluation of adalimumab (Humira®) in patients with single and multiple prior biologics in the REACT Trial. Arthritis Rheum 2004;50(9)(Suppl):S187-8. Poster Presentation 365 at the 2004 Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology, 16-21 October 2004, San Antonio, Texas.

･Bombardieri S, Tzioufas AG, McKenna F, Beat MA, Spencer-Green GT, Kupper H. Efficacy evaluation of adalimumab (Humira®) by dose and administration route of concomitant methotrexate in widespread clinical practice (REACT Trial). Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl III):428 (Poster SAT0061).

･Bombardieri S, Tzioufas AG, McKenna F, Ozer U, Kupper H. adalimumab (Humira®) is effective in treating patients with rheumatoid arthritis who previously failed etanercept and/or infliximab in real-life clinical settings. Arthritis Rheum 2005;52(9)(Suppl):S144. Poster Presentation 294 at the 2005 Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology, November 12-17, 2005, San Diego, California.

･Burmester GR, Alten R, Tony H, Liman W, Gromnica-Ihle E, Stierle HE et al. Safety and efficacy of adalimumab (Humira®) in patients with rheumatoid arthritis in Germany: REACT Study. Ann Rheum Dis 2004;63(Suppl I):266 (Poster FRI0061).

･Burmester GR, Monteagudo Saez I, Malaise MG, Canas da Silva J, Webber DG, Kupper H.adalimumab (Humira®) is effective in patients who have previously been treated with TNF-antagonists (etanercept and/or infliximab) in widespread clinical practice: 12-week outcomes in the REACT Trial. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl III):423-4 (Poster SAT0047).


2913

表 2.7.6.34-1 試験の概要 (M02-497)：5.3.5.4-11 項) (2/4)

･Burmester GR, Monteagudo Saez I, Malaise MG, Kary S, Kupper H. adalimumab (Humira®) is effective and safe in treating rheumatoid arthritis (RA) in real-life clinical practice: 1-Year results of the REACT study. Arthritis Rheum 2005;52(9)(Suppl):S541. Poster Presentation 1436 at the 2005 Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology, November 12-17, 2005, San Diego, California.

･Burmester GR, Monteagudo Sáaz I, Malaise M, Canas da Silva J, Webber DG, Kupper H. Efficacy and safety of adalimumab (Humira®) in European clinical practice: The REACT Trial. Ann Rheum Dis 2004;63(Suppl I):90 (Oral Presentation FRIOP0105).

･Mariette XL, Bijlsma JWJ, Herold M, Eiselstein J, Spencer-Green GT, Kupper H. adalimumab (Humira®) is as effective when used in combination with other DMARDs as with methotrexate in treating rheumatoid arthritis: The REACT Study. Arthritis Rheum 2004;50(9)(Suppl):S183. Poster Presentation 354 at the 2004 Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology, 16-21 October 2004, San Antonio, Texas.

・Mariette X, Bijlsma JWJ, Herold M, Unnebrink K, Kupper H. adalimumab (Humira®) is as effective when used with other concomitant DMARDs as when used with methotrexate in treating rheumatoid arthritis in widespread clinical practice: The REACT Study. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl III):424 (Poster SAT0048).

･Mariette X, Bijlsma JWJ, Herold M, Eiselstein J, Spencer-Green GT, Kupper H. Efficacy evaluation of adalimumab (Humira®) in combination with single and multiple disease-modifying antirheumatic drugs in the REACT Trial. Ann Rheum Dis 2004;63(Suppl I):278 (Poster FRI0099).

治験期間：治験開始日：2002 年 9 月 25 日治験終了日：20 年月日

開発のフェーズ：第 IIIb 相

目的：主要目的：関節リウマチ治療中の患者でのアダリムマブの安全性を評価する。副次的目的：既存の標準的抗リウマチ療法が効果不十分な中等症及び重症の活動性関節リウマチ (RA) 患者

における，アダリムマブの上乗せ治療による有効性を評価する。

被験者数 (計画時と解析時)：計画：4000 例解析：6610 例


表 2.7.6.34-1 試験の概要 (M02-497)：5.3.5.4-11 項) (3/4)

診断と主要な組み入れ基準：被験者は米国リウマチ学会 (ACR) 基準により 3 ヵ月以上前に RA と診断されており，試験登

録時に疾患活動性スコア (28 関節) (DAS28) が 3.2 以上の活動性 RA であり，かつ登録前の

DMARDs に対し，効果又は忍容性が不十分な年齢 18 歳以上の男女とした。シクロホスファミ

ド又はクロラムブシルなどのアルキル化剤による治療歴，30 日以内もしくは投与薬剤の 5 半減

期以下の期間内 (いずれか長い期間) の静脈内 (iv) 免疫グロブリンまたは開発中医薬品の投与

歴，あるいは開発中の生物学的療法 (例：抗 CD4 抗体) による治療歴を有する患者は除外した。

また，試験登録前 2 ヵ月以内に，既承認生物学的製剤 (例：エタネルセプト，インフリキシマ

ブ，アナキンラ) の投与を受けた例は不適格とした。

治験方法：本試験ではスクリーニング期の後に 12 週間の試験治療期を設定した。治療期の後，アダリムマ

ブの販売が承認され，製剤が一般に入手可能となるまで，アダリムマブを供給した。この間，8週間ごとに継続来院を実施することとし，試験期間中は標準的な有効性及び安全性評価を実施

した。全被験者に対し，アダリムマブ 40 mg 隔週投与を投与した。しかし，DMARDs を併用していな

い患者では，40 mg 週 1 回投与への増量によって臨床上のベネフィットを得る可能性があるた

め，DMARDs 非併用例では，投与 12 週目に十分なヨーロッパリウマチ学会 (EULAR) 反応を

達成しない場合は増量を可とした。

被験薬，用量，投与方法及びバッチ番号：アダリムマブ 40 mg/0.8 mL 皮下注射液ロット番号: FB*, FC*，FD*，FE*，FF*，FG*，FH*，FI*，FJ*，FK*，FL*，FM*，FN*，FO*，FP*，FQ*，FR*，FS*，FT*，FU*，FV*，FW*，FX*，FY*，FZ*，GA*，GB*，GC*，GD*，GE*，GF*，GG*，GH*，G*I，GJ*

投与期間:

本試験では 12 週間の試験治療期を設定した。治療期の後，アダリムマブの販売が承認され，製

剤が一般に入手可能となるまで，アダリムマブを提供した。試験参加期間は平均 7 ヵ月間であ

り，一部の患者では 2 年間に達した。

* ：新薬承認情報提供時に置き換え

2914


2915

表 2.7.6.34-1 試験の概要 (M02-497)：5.3.5.4-11 項) (4/4)

評価基準：安全性：有害事象は全試験期間を通じモニタリングした。試験期間中の指定された時点に，標準的な臨

床検査，バイタルサイン，身体所見を実施した。スクリーニング時に心電図 (ECG)，胸部 X 線，

皮膚ツベルクリン反応検査 (精製ツベルクリン) 及び肝炎検査を実施した。試験期間中に抗核抗

体の測定を実施し，抗核抗体が陽性となった場合には、抗 dsDNA 測定を実施した。有効性：有効性評価項目は以下のとおりとした。 DAS28 のベースラインからの変化 ; ACR20/50/70 反応; EULAR 反応性 ; 疼痛関節数 (TJC) 及び腫脹関節数 (SJC) (28 関節) のベースラインからの変化 ; 血沈検査 (ESR) のベースラインか

らの変化 ; C 反応性蛋白 (CRP) のベースラインからの変化 ; 医師による疾患活動性評価 (視覚アナログスケール [VAS] ) のベースラインからの変化 ; 患者による疾患活動性評価 (VAS) のベースラインからの変化 ; 患者による疼痛度評価のベースラインからの変化 (VAS) ; HAQスコアのベースラインからの変化 ; Arthritis Impact Measurement Scales 2 - Short Form (AIMS2–SF) のベースラインからの変化 (フランスのみ) 統計手法：有効性及び安全性の解析は，1 回以上のアダリムマブ投与を受けた被験者の集団について実施し

た (N＝6610)。本試験は検証的試験ではないため，治験実施計画書に適合した対象集団の解析

は計画せず，実施していない。全解析は要約統計量によって記述的に示した。人口統計学的および基準値の特性: 人口統計学特性及びベースライン変数のうち，連続データは例数，平均値，標準偏差，最小値，

第 1 四分位値，中央値，第 3 四分位値および最大値を算出し，分類データは頻度と構成比を算

出した。有効性: 有効性の結果は，欠損値等を解析から除く手法 (Observed) と last observation carried forward (LOCF) を適用した。全来院時の値及びベースラインからの変化を要約した。安全性: 治療期全体で発現した有害事象 (AE) を要約した。治療期全体で発現した AE とは，発現日が

アダリムマブの初回投与から最終投与の 70 日後までの範囲にある事象と定義した。AE は器官

別大分類 (SOC) 及び基本語 (PT) (ICH国際医薬用語集 [MedDRA] バージョン 8.0) 別に作表し

た。重症度及び治験薬との因果関係別の要約を作成した。重篤又は高度，あるいは早期中止に

至った事象など，特定の AE (例 : 悪性腫瘍，重篤な感染症) については一覧を作成し，詳細に

記載した。他の安全性評価項目 (臨床検査データなど) は，要約統計量によって記述した。また，

異常値についてはシフトテーブルを作成した (分析した検査機関での正常範囲を使用)。実施スケジュールを以下に示した。


試験スケジュール

試験登録

I

–3 日目

II 0 日目 2 週目 6 週目 12 週目

継続来院f / 早期終了

組み入れ／除外基準 ○

人口統計学的特性 ○

文書同意取得 ○

RA 関連／RA 関連以外の既往歴 ○ ○

前治療薬および併用薬 ○

併用薬の変更

身体所見検査 ○ ○ ○

バイタルサイン ○ ○ ○ ○

体重及び身長 ○

CXRa, b ○

PPDb ○ 結果判定

ECGc ○

妊娠検査d ○

一般臨床検査，CRP，尿検査 ○ ○ ○ ○

B＋C 型肝炎血清学的検査 ○

ESR ○ ○ ○ ○ ○

抗核抗体及び抗dsDNAe ○ ○ ○

RF ○

28 関節評価／HAQ／VAS ○ ○ ○ ○ ○

有害事象 a 試験登録前 3 ヵ月間に CXR (胸部 X 線検査) が実施されていない場合にのみ実施。 b 試験登録時の胸部 X 線検査所見または皮膚ツベルクリン反応検査が陽性の場合，試験治療法を開始する前に抗結核薬の予

防投与を開始し，投与 20 週目に胸部 X 線の再検査を実施する。 c 試験登録時の ECG で臨床的に問題となる異常を認めた場合，投与 20 週目に再検査を実施する。 d 妊娠可能な女性のすべてを対象に血清検査を実施する。 e 抗 dsDNA 検査は抗核抗体が陽性の場合に実施する。 f 試験治療期は 12 週間である。アダリムマブが承認され，一般に入手可能となるまで，8 週間毎に継続来院を実施する。試

験登録時の胸部 X 線検査又は PPD 検査が陽性の患者については，アダリムマブ療法開始から 20 週間後に胸部 X 線の再検

査のため再受診するよう要請する (その時点にアダリムマブが承認されているかどうかは問わない)。臨床検査評価：ESR を除き，すべての臨床検査の評価は 1 ヵ所の中央検査機関で実施する。

2916


2917

2.7.6.34.2 成績

(1) 被験者の内訳欧州 11 ヵ国及びオーストラリアの 448 施設で合計 6610 例が登録された。登録被験者数が多か

ったのはイタリア，スペイン，ドイツ及びフランスの施設であった。各国の被験者数は 71～1527例であった。各評価時期の来院を完了した被験者の割合は経時的に低下した。この理由は，

HUMIRA®の販売が各国で開始されたためである。被験者は試験を中止し，市販された製剤への使

用に変更された。被験者の 7.1％ (470/6610 例) が投与 12 週目までに試験を中止した。主な中止理由は有害事象の

発現であり，次いで効果不十分及び同意の撤回であった。 (2) 被験者背景 1) 人口統計学的特性

被験者の大半は白人 (98.5％)，女性 (80.7％) であった。平均年齢 53.7 歳であり，平均のBMI (ボディ・マス・インデックス) は 25.8 kg/m2であった。人口統計学的特性は通常の臨床診療で

見られるRA患者の集団と同様であった。結果の要約を表 2.7.6.34-2 に示す。

表 2.7.6.34-2 人口統計学的データの要約

人口統計学的パラメータ

アダリムマブ

N = 6610

性別，n（%）男性女性

1278 (19.3) 5332 (80.7)

人種，n（%）白人その他アジア人黒人アメリカインディアン混血

6509 (98.5)

44 (0.7) 25 (0.4) 23 (0.3) 5 (0.1) 4 (0.1)

民族，n（%）ラテン系非ラテン系

364 (5.5)

6246 (94.5)

年齢，歳 N 平均値±SD 中央値（範囲）

6610

53.7 ± 13.0

55.0 (15.0a – 86.0) 年齢，n（%）

40 歳未満

1002 (15.2)


2918

人口統計学的パラメータ

アダリムマブ N = 6610

40～64 歳 65～74 歳 75 歳以上

4125 (62.4) 1245 (18.8)

238 (3.6)

身長，cm N 平均値±SD 中央値 (範囲)

6577

163.6 ± 9.0 163.0 (118.0 – 202.0)

体重，kg N 平均値±SD 中央値 (範囲)

6583

69.1 ± 14.6 67.0 (34.0 – 175.0)

BMI, kg/m2

N 平均値±SD 中央値 (範囲)

6573

25.8 ± 5.0 25.1 (14.0 – 58.5)

a.治験実施計画書違反：年齢 18 歳以上が登録可能であったが，年齢 15 歳の被験者 1 例が登録された。

2) 前治療

前治療薬とは，アダリムマブの初回投与前に投与された薬剤と定義した。全体では，被験者の

99.4％で過去の薬剤使用が報告されており，71.8％では 6 種類以上の薬剤の使用が報告された。報

告された主な前治療薬 (10.0％を超えたもの) はメトトレキサート (MTX)，レフルノミド，サラ

ゾスルファピリジンであった。

(a) 過去の DMARDs 使用全体では，被験者の 96.9％が過去に DMARDs を使用しており，77.6％は本治験登録前に 2 種類

以上の DMARDs を使用していた。試験前の DMARDs 使用数は平均 3.0 であった (範囲 0-12)。報

告された主な DMARDs の前治療薬は MTX，レフルノミド，抗マラリア薬 (クロロキン又はヒド

ロキシクロロキン)，サラゾスルファピリジンであった。 (b) 過去の生物学的製剤／抗 TNF 製剤使用合計 1017 例に生物学的製剤 (インフリキシマブ，エタネルセプト，アナキンラ) の使用歴があ

った。このうち，899 例は抗 TNF 製剤 (インフリキシマブ，エタネルセプト) の使用経験を有し

ていた。過去の抗 TNF 製剤の平均投与期間は 368.7±302.6 日であり，範囲は 1.0-1774.0 日であっ

た。投与期間の中央値は 290.0 日間であった。生物学的製剤使用経験のある患者の大部分では，その中止理由が記録されていた。抗 TNF 製剤

(インフリキシマブ又はエタネルセプト) 治療の主な中止理由は効果不十分 (295/1017 例，29.0％)，効果の消失 (424/1017 例，41.7％)，不耐性又は副作用 (263/1017 例，25.9％) であった。なお，生

物学的製剤による過去の治療の中止理由が 2 件以上という例があった。


2919

抗 TNF 治療の終了からアダリムマブ投与開始までの平均期間は 252.9±266.9 日であり，範囲は

0.0～1939.0 日であった。期間の中央値は 122.0 日であった。 3) 併用療法全体では，被験者の 99.0％で試験期間中の併用薬が使用されており，80.4％では 4 種類以上の

併用薬が使用された。報告された主な併用薬 (被験者の 10.0％超) は MTX，葉酸，プレドニゾン

であった。

(a) DMARDs 全体では，被験者の 75.4％が試験期間中に何らかの DMARDs を併用した。併用された主な

DMARDs は MTX，レフルノミド，抗マラリア薬，サラゾスルファピリジンであった。

(b) ステロイド及び NSAIDs 試験期間中，何らかのステロイドを併用した被験者は 74.8％，NSAIDs を併用した被験者は

70.1％であった。併用された主なステロイド (被験者の 10.0％超) はプレドニゾン，プレドニソロ

ン，メチルプレドニゾンであった。併用された主な NSAIDs (被験者の 10.0％超) はセレコキシブ，

ジクロフェナク，ロフェコキシブであった。他のステロイド薬及び NSAIDs の報告頻度は 7.5％以

下であった。

(c) その他のベースライン特性胸部X線検査及び皮膚ツベルクリン反応検査

被験者の大半はベースライン時に皮膚ツベルクリン検査が陰性 (87.0％) であり，胸部 X 線は正

常 (83.9％) であった。合計 2.4％にベースライン時に石灰化した結節像を認め，3.3％に胸膜の瘢

痕像を認めた。胸部 X 線検査所見に基づき，被験者の 3.0％に結核の既往があると判断された。

皮膚ツベルクリン反応検査及び胸部 X 線検査所見の結果に基づき，被験者の 12.6％で抗結核薬の

予防投与が開始された。 (3) 有効性の結果 1) ACR20/50/70 反応率

ACR20 反応率は投与 2 週目に 41.7％，投与 6 週目に 59.0％，投与 12 週目に 68.9％であった。

試験全体での最終値の結果に基づき，ACR20 反応率の改善は試験期間中維持されたと判断され，

被験者の 67.3％が最終値で ACR20 反応に達した (表 2.7.6.34-3)。 ACR50 反応率は投与 2 週目に 12.0％，投与 6 週目に 28.0％，投与 12 週目に 40.2％であった。

ACR50 反応の改善は試験期間中維持され，かつ改善したと判断され，被験者の 45.0％が最終値で

ACR50 反応に達した (表 2.7.6.34-3)。 ACR70反応率は投与 2週目に 3.2％，投与 6週目に 10.1％，投与 12週目に 18.2％であった。ACR70

反応の改善は試験期間中維持され，かつ改善したと判断され，被験者の 24.6％が最終値で ACR70反応に達した (表 2.7.6.34-3)。アダリムマブの全投与期間中に ACR20/50/70 反応は維持されたと判断された。ACR20/50/70 反

応率の LOCF の結果は，Observed での結果と同様であった。


2920

表 2.7.6.34-3 ACR20/50/70 反応 (Observed) アダリムマブ

N = 6610

評価時期反応 ACR20 ACR50 ACR70

n (%)

投与 2 週目達成 2640 (41.7) 775 (12.0) 205 (3.2) 未達成 3686 (58.3) 5665 (88.0) 6294 (96.8) 欠測 284 170 111

投与 6 週目達成 3548 (59.0) 1704 (28.0) 621 (10.1) 未達成 2469 (41.0) 4381 (72.0) 5509 (89.9) 欠測 593 525 480

投与 12 週目達成 4151 (68.9) 2447 (40.2) 1121 (18.2) 未達成 1877 (31.1) 3646 (59.8) 5026 (81.8) 欠測 582 517 463

達成 4367 (67.3) 2943 (45.0) 1610 (24.6) 最終値

未達成 2126 (32.7) 3590 (55.0) 4938 (75.4) 欠測 117 77 62

ACR20/50/70 反応の部分集団解析

ACR20/70/50 反応の部分集団解析として，RA の罹患期間別 (2 年未満，2 年以上)，ベースライ

ン時のリウマトイド因子 (RF) 別 (陽性，陰性)，ベースライン時の DMARDs の使用数別，DMARDs併用状況別，過去の抗 TNF 製剤使用経験別の解析を実施した (表 2.7.6.34-4)。 1. RA 罹患期間 2 年未満の被験者では，投与 12 週目の ACR20/50/70 反応率が RA 罹患期間 2 年以

上の被験者に比較してわずかに高かった。 2. ベースラインでの RF 陽性例では，投与 12 週目の ACR20/50 反応率がベースラインでの RF 陰

性例に比較してわずかに高かった。ACR70 反応率に対しては，ベースラインでの RF 陰性 / 陽性の影響は認められなかった。

3. ベースライン時に何らかの DMARDs を併用中の被験者では，投与 12 週目の ACR20/50/70 反応

率がベースライン時に DMARDs 未使用の被験者より高かった。 4. ベースライン時に併用されていた DMARDs の数別では，ACR20/50/70 反応の差はほとんど認

められなかった。 5. ベースライン時に MTX 単独使用又は抗マラリア薬単独使用中の被験者では，投与 12 週目の

ACR20/50/70 反応率がサラゾスルファピリジンもしくはレフルノミド単独使用中，又は MTX 及

びレフルノミド併用中の被験者に比してわずかに高かった。 6. 抗 TNF 製剤使用経験のない被験者では，投与 12 週目の ACR20/50/70 反応率が抗 TNF 製剤経験

のある被験者より高かった。


2921

ACR20/50/70 反応の部分集団解析により，DMARDs 併用は単剤療法より良好であり，併用

DMARDs の数には有効性に対する大きな影響はなく，抗 TNF 製剤治療不成功であった被験者の

反応は良好であるが，その反応は抗 TNF 製剤未経験の被験者にやや劣ることが示された。


2922

表 2.7.6.34-4 投与 12 週目の ACR20/50/70 反応－部分集団解析 (Observed)

アダリムマブ

N=6610

ACR20 反応 ACR50 反応 ACR70 反応

部分集団レスポンダー

n (%)

欠測

n

レスポンダー

n (%)

欠測

n

レスポンダー

n (%)

欠測

n

関節リウマチ罹患期間 2 年未満 2 年以上

444 (71.2)

3684 (68.5)

45 527

278 (44.3)

2156 (39.7)

41

468

148 (23.3) 965 (17.6)

34 421

ベースライン時のリウマトイド因子状況

陽性

陰性

3062 (69.7)

1082 (66.7)

416

166

1835 (41.3)

607 (37.0)

369

148

824 (18.4)

296 (17.9)

330

133

ベースライン時の DMARDs 併用数 0

≥ 1 1 2

≥ 3

915 (59.6)

3236 (72.0) 2646 (71.9) 518 (72.5) 72 (72.7)

195 387 325 55 7

504 (32.3)

1943 (42.9) 1602 (43.2) 299 (41.3) 42 (42.0)

170 347 296 45 6

238 (15.1) 883 (19.3) 727 (19.4) 134 (18.3) 22 (21.4)

159 304 263 38 3

ベースライン時併用薬 MTXa レフルノミドa

サラゾスルファピリジン

1909 (74.0) 510 (66.2) 75 (63.0)

216 72 14

1173 (45.2) 287 (36.9) 45 (36.9)

197 64 11

550 (21.0) 112 (14.3) 19 (15.4)

175 61 10


2923

アダリムマブ N=6610

ACR20 反応 ACR50 反応 ACR70 反応


n (%)

欠測

n

レスポンダー

n (%)

欠測

n

レスポンダー

n (%)

欠測

n

抗マラリア薬a

MTX 及びレフルノミド（この 2 剤の

みの併用）

99 (72.3) 113 (67.3)

11 12

66 (48.5) 65 (38.2)

12 10

31 (22.5) 28 (16.5)

10 10

抗 TNF 使用経験あり (インフリキシマブ及び／又は

エタネルセプト) なし (インフリキシマブ又はエタネ

ルセプト経験なし)

477 (60.0)

3674 (70.2)

104

478

265 (33.0)

2182 (41.3)

95

422

102 (12.7)

1019 (19.1)

93

370

a. 他の併用 DMARDs なし.


2924

2) EULAR 反応性 EULAR 反応性「中等度以上」の達成率は，合計で投与 2 週目に 66.4％，投与 6 週目に 77.2％，

投与 12 週目に 82.8％であった。さらに，EULAR 反応性「良好」の達成率は，合計で投与 2 週目

に 12.1％，投与 6 週目に 24.0％，投与 12 週目に 33.2％であった。アダリムマブの全投与期間中に

「中等度以上」及び「良好」の EULAR 反応性はともに維持されたと判断された (平均持続期間約

7 ヵ月)。試験期間を通じて EULAR 反応性「中等度以上」の達成率は 81.5％，EULAR 反応性「良

好」の達成率 38.9％であった。EULAR の LOCF 結果は，Observed での結果と同様であった。経

時的な EULAR 反応性の要約を表 2.7.6.34-5 に示す。

表 2.7.6.34-5 EULAR 反応性 (Observed)

アダリムマブ

N = 6610

評価時点反応「中等度以上」の反応「良好」の反応

n (%)

投与 2 週目達成 4102 (66.4) 748 (12.1) 非達成 2075 (33.6) 5429 (87.9) 欠測 433 433

投与 6 週目達成 4601 (77.2) 1432 (24.0) 非達成 1357 (22.8) 4526 (76.0) 欠測 652 652

投与 12 週目達成 5011 (82.8) 2008 (33.2) 非達成 1039 (17.2) 4042 (66.8) 欠測 560 560

達成 5281 (81.5) 2516 (38.9) 最終値

非達成 1195 (18.5) 3960 (61.1) 欠測 134 134


2925

EULAR反応性の部分集団解析 EULAR 反応性の部分集団解析として，「中等度以上」を達成した被験者について RA の罹患期

間別 (2 年未満，2 年以上)，ベースライン時の RF 別 (陽性，陰性)，ベースライン時の DMARDsの数別，DMARDs 併用状況別，過去の抗 TNF 使用経験別の解析を実施した (表 2.7.6.34-6)。 1. 「中等度以上」の達成率は，RA 罹患期間に影響されなかった。一方，EULAR 反応性「良好」

の達成率は，RA 罹患期間 2 年以上の被験者に比して RA 罹患期間 2 年未満の被験者でわずか

に高かった。 2. 「中等度以上」の達成率は，ベースライン時の RF 状態に影響されなかった。一方，EULAR 反

応性「良好」の達成率は， RF 陽性例に比して RF 陰性例でわずかに高かった。 3. ベースライン時に何らかの DMARDs を使用中の被験者では，EULAR 反応性「中等度以上」及

び「良好」の達成率がベースライン時に DMARDs 未使用の被験者より高かった。 4. ベースライン時に併用されていた DMARDs の数別では，EULAR 反応性の差はほとんど認めら

れなかった。 5. ベースライン時に MTX 単独使用，MTX 及びレフルノミド併用，又は抗マラリア薬単独使用中

の被験者では，EULAR 反応性「中等度以上」の達成率がサラゾスルファピリジンまたはレフ

ルノミド単独使用中の被験者に比してわずかに高かった。ベースライン時に MTX 単独使用中

の被験者では，EULAR 反応性「良好」の達成率がレフルノミド，サラゾスルファピリジン，

抗マラリア薬使用中，又は MTX 及びレフルノミド併用中の被験者に比してやや高かった。 6. 抗 TNF 療法の経験がない被験者では，EULAR 反応性「中等度以上」及び「良好」の達成率が

抗 TNF 療法経験のある被験者に比較して高かった。

EULAR 反応性の部分集団解析により，DMARDs 併用は単剤療法より良好であり，併用された

DMARDs の数には有効性に対する大きな影響はなく，抗 TNF 製剤治療不成功であった被験者の

反応は良好であるが，その反応は抗TNF製剤未経験の被験者に比較してやや劣ることが示された。


2926

表 2.7.6.34-6 投与 12 週目の EULAR 反応性 (「中等度以上」及び「良好」) －部分集団解析 (Observed)

アダリムマブ

N=6610

EULAR 反応性「中等度以上」 EULAR 反応性「良好」


n (%)

欠測

n

レスポンダー

n (%)

欠測

n

関節リウマチ罹患期間 2 年未満 2 年以上

508 (81.2)

4479 (83.0)

43 507

242 (38.7)

1756 (32.5)

43

507

ベースライン時のリウマトイド因子陽性陰性

3674 (83.3) 1326 (81.3)

402 158

1407 (31.9) 597 (36.6)

402

158

ベースライン時の DMARDs 数 0 ≥ 1 1 2 ≥ 3

1137 (74.1) 3874 (85.8) 3146 (85.2) 637 (88.1) 91 (91.9)

197 363 310 46 7

353 (23.0)

1655 (36.6) 1354 (36.7) 259 (35.8) 42 (42.4)

197

363

310

46

7

ベースライン時併用薬 MTXa レフルノミドa

サラゾスルファピリジンa

抗マラリア薬a

MTX 及びレフルノミド（この 2 剤のみの併用）

2241 (86.6) 626 (81.3) 99 (81.8) 117 (84.2) 147 (86.0)

206 72 12 9 9

997 (38.5) 244 (31.7) 42 (34.7) 47 (33.8) 53 (31.0)

206

72

12

9

9


2927

アダリムマブ

N=6610

EULAR 反応性「中等度以上」 EULAR 反応性「良好」


n (%) 欠測

n レスポンダー

n (%) 欠測

n

抗 TNF 使用経験 (インフリキシマブ及び／又はエタネルセプト) あり

なし

601 (76.3) 4410 (83.8)

111 449

181 (23.0) 1827 (34.7)

111

449

a. 他の併用 DMARDs なし


2928

3) DAS28 DAS28 スコアは，投与 12 週目までの全評価時点においてベースラインから低下した。DAS28

スコアのベースラインからの平均変化量は投与 2 週目に-1.4，投与 6 週目に-1.8，投与 12 週目に-2.0であった。最終値は-2.3 であり，ベースラインからの改善は試験期間を通じて維持された。この

差はベースラインからの平均減少率 37％を上回っていることを示している。DAS28 の LOCF 結果

は，Observed での結果と同様であった。

DAS28 部分集団解析 DAS28 スコアの部分集団解析として，RA の罹患期間別 (2 年未満，2 年以上)，ベースライン時

の RF 別 (陽性，陰性)，ベースライン時の DMARDs の使用数別，DMARDs 併用状況別，過去の

抗 TNF 使用経験別の解析を実施した。 1. ベースライン時 RA 罹患期間別，ベースライン時 RF 状態別，ベースライン時点での DMARDs

併用数別では，DAS28 の差は認められなかった。 2. ベースライン時に何らかの DMARDs を使用中の被験者では，DAS28 スコアの減少がベースラ

イン時に DMARDs 未使用の被験者より大きかった。 3. ベースライン時に MTX 単独使用，MTX 及びレフルノミド併用，または抗マラリア薬単独

使用中の被験者では，サラゾスルファピリジンまたはレフルノミド単独使用中の被験者に

比して DAS28 上でやや大きな改善を示した。しかし，すべての部分集団で DAS28 スコア

のベースラインからの減少は 33％を越えた。 4, 抗 TNF 製剤経験のない被験者では，DAS28 のベースラインからの減少量が抗 TNF 製剤経験の

ある被験者より大きかった。

DAS28 の部分集団解析により，DMARDs 併用はアダリムマブ単剤の場合より優れていたが，併

用された DMARDs の数は有効性に対して大きな影響を与えなかった。抗 TNF 製剤治療が効果不

十分であった被験者の反応は良好であるが，その反応は抗 TNF 製剤未経験の被験者に比較してや

や劣ることが示された。 4) 腫脹関節数 (SJC) 及び疼痛関節数 (TJC) (28 関節)

SJC 及び TJC は，投与 12 週目までの全評価時点でベースラインから改善 (減少) した。SJC の

ベースラインから投与 12 週目までの平均変化量は-6.7，TJC のベースラインから投与 12 週目まで

の平均変化量は-8.5 であった。この差は，SJC についてはベースラインからの平均減少率が 62％，

TJC については 60％を上回っていることを示している。 5) 身体機能評価スコア

HAQ-DI 値は，投与 12 週目までの全評価時点にベースラインから改善 (減少) した。HAQ-DIのベースラインから投与 12 週目までの平均変化量は 0.54 ポイントであった。この差はベースラ

インからの平均減少率が 34％を上回っていることを示している。 6) 患者及び医師による疾患活動性評価 (VAS) 患者及び医師による疾患活動性評価スコアは，投与 12 週目までの全評価時点にベースラインか


2929

ら改善 (減少) した。患者による疾患活動性評価のベースラインからの平均変化量は，投与 12 週

目に 28.3 mm (VAS) であった。一方，医師による疾患活動性評価のベースラインからの平均変化

量は，投与 12 週目に 33.4 mm (VAS) であった。患者による疾患活動性評価においては，最終値

のベースラインからの平均減少率 39％超であった。医師による疾患活動性評価におけるベースラ

インからの平均減少率 53％であった。 7) 患者による疼痛度評価患者による疼痛度評価スコアは，投与 12 週目までの全評価時点にベースラインから改善 (減少)した。患者による疼痛度評価のベースラインからの平均変化量は投与 12 週目に 30.5 mm (VAS) であった。ベースラインからの平均減少率 42％超であった。

8) C-反応性蛋白 (CRP) 及び赤血球沈降速度 (ESR)

CRP 及び ESR は試験期間を通じてベースライン値から低下した。投与 12 週目に，ベースライ

ンからの平均変化量は CRP で-12.4 mg/L，ESR で-11.6 mm/h であった。ベースライン値からの平

均減少率は，CRP では 17％，ESR では 21％を超えていた。 9) AIMS2-SF

AIMS2-SF スコアのベースラインからの減少は改善を意味し，0 は最良の健康状態，10 は最悪

の健康状態である。 AIMS2-SF (フランスのみ) 値は，「身体」，「症状」，「情動」，「仕事」の領域でベースラ

インから投与 12 週目までの間に減少を示した。「社会」領域では，ベースラインとの差はほとん

ど認められなかった。投与 28 週目の最終値の平均減少量が投与 12 週目での Observed と同等であ

り，ベースライン値からの改善は試験期間を通じて維持された。LOCF を用いた AIMS2-SF (フラ

ンスのみ) の解析でも同様の結果が得られた。 10) 増量投与を実施した被験者における有効性

DMARDs 非併用例では，十分な反応を示さない場合にアダリムマブ 40 mg 週 1 回投与への増量

が可とされた。合計 414 例で増量が実施され，増量までの平均期間は 139 日であった。 (a) ACR 反応及び DAS28 のベースラインからの変化量増量投与開始から 8 週間目及び 16 週間目の ACR 反応及び DAS28 のベースラインからの変化量

(ESR に基づく) において，増量後に有効性の改善が認められた(表 2.7.6.34-7)。


2930

表 2.7.6.34-7 ACR 反応例及び DAS28 のベースラインからの変化量 (用量増量例)

増量後反応例増量前投与 8 週目投与 16 週目

ACR20 反応例, n (%) 113 (28.0) 193 (52.6) 148 (59.7) ACR50 反応例, n (%) 45 (11.0) 85 (23.2) 93 (36.9) ACR70 反応例, n (%) 17 (4.2) 29 (7.8) 29 (11.5) DAS28 のベースラインからの変化量， (平均値±SD) -0.8 ± 1.4 -1.5 ± 1.4 -1.9 ± 1.4

11) 有効性の結論有効性の解析は，1 回以上のアダリムマブ投与を受けた被験者を対象にして実施した。合計 6610

例の被験者が登録され，全例が解析対象集団に組み込まれた。被験者の大半は白人，女性であり，

平均の年齢は 53.7 歳であった。全被験者に関して RA の診断が既往歴により実証された。RA の

平均罹患期間は，被験者全体で 129.7 ヵ月 (10.8 年) であった。試験登録前の DMARDs の平均使

用数は 3 薬剤であった。試験登録時の疾患活動性は抗リウマチ薬治療にもかかわらず高く， DAS28は平均 6.0であった。全体では，被験者の 75.4％が治験期間中に DMARDsを併用しており，

治験期間中のステロイド併用例は 74.8％，NSAIDs 併用例は 70.1％であった。既存の標準的抗リウマチ療法が効果不十分な中等症及び重症の活動性 RA 患者の治療にアダリ

ムマブを追加した場合，アダリムマブが有効性を示すことが示された。このことは ACR 及び

EULAR 反応性，DAS28，SJC，TJC，HAQ-DI，患者及び医師による疾患活動性評価，患者による

疼痛度評価，ESR，CRP 及び AIMS2-SF スコア (フランスのみ) のベースラインからの変化量によ

り示された。主要な試験期間 (投与 12 週目まで) に認められた効果の改善は，全試験期間中すべての有効性

評価項目において維持された。試験期間中，いずれの評価項目においても有効性の低下は全く認

められなかった。


2931

(4) 安全性の結果 1) 有害事象安全性の解析は，1 回以上のアダリムマブ投与を受けた被験者の集団について実施し，アダリ

ムマブ投与終了まで (試験の最初の 12 週間を過ぎた継続期を含む) を対象にして実施した。計画

では投与 12 週目までの安全性データを提示することとしたが，試験期間は平均 7 ヵ月間であり，

一部の患者で治療期間が 2 年間に達したため，投与 12 週目までではなく，試験終了（治療期全体）

までの安全性データを提示した。本治験に登録したすべての被験者において，RA が原疾患であっ

たという点に留意する必要がある。有害事象として認められた「関節リウマチ」は関節手術，又

は被験者の原疾患の悪化もしくは再燃を意味する。治験薬が投与された症例数，期間及び用量治療期全体での全ての用量でのアダリムマブの投与期間は 232.6 ±124.2 日（平均値±標準偏差）

であり，中央値は 211.0 日 (範囲 14.0～669.0 日) であった。総曝露期間は 4210.1 年であった。治

療期全体での被験者 1 人あたりの累積アダリムマブ投与量は 662.9 ±371.2 mg（平均値±標準偏差）

であり，累積投与量の中央値は 600.0 mg (範囲 40.0～3080 mg) であった。試験に参加した全被験者 6610 例が，皮下にアダリムマブ 40 mg の隔週投与を 1 回以上受けた。

2 回の連続投与の間隔が 10 日以内であり，かつその次の投与までの間隔がやはり 10 日以内であ

る場合，その投与例は週 1 回投与として，それ以外は隔週投与とした。週 1 回投与への変更経験

のある被験者はすべて週 1 回投与群とし，それ以外の被験者はすべて隔週投与群とした。本治験

での治療期全体では，被験者の 6.0％ (414/6610 例) に対して週 1 回投与が実施された。

(a) 有害事象

治療期全体で，有害事象は合計 72.4％に発現した。重篤な有害事象は合計 13.3％に認められた。

多く認められた有害事象は RA，頭痛，鼻咽頭炎，注射部位反応及び抗核抗体陽性であった。治療

期全体で，治験責任医師により治験薬との因果関係が「多分関連あり」以上とされた有害事象は

合計 42.7％に発現した。高度の有害事象は 9％の被験者に認められた。発現した有害事象の MedDRA 基本語別の概要 (n [％] 及び件/100 人年) を表 2.7.6.34-8 に示す。

発現率が 2%を超えて認められた有害事象の MedDRA 基本語別の概要を表 2.7.6.34-9 に示す。30例以上に認められた治験薬との因果関係が「多分関連あり」以上の有害事象の MedDRA 基本語別

を表 2.7.6.34-10 に示す。更に，10 例以上に認められた高度の有害事象の MedDRA 基本語別の概

要を表 2.7.6.34-11 に示す。


2932

表 2.7.6.34-8 有害事象の概要 (n [％] 及び件/100 人年) (治療期全体)

アダリムマブ

N = 6610 人年=4210.1

n (%) 件数 (件/100 人年)

有害事象 4783 (72.4) 14688 (348.9) 死亡に至った有害事象 35 (0.5) 47 (1.1) 重篤な有害事象 882 (13.3) 1197 (28.4) 中止に至った有害事象 670 (10.1) 900 (21.4) 休薬に至った有害事象 936 (14.2) 1333 (31.7) 高度の有害事象 595 (9.0) 815 (19.4) 治験薬との因果関係「多分関連あり」以上の

有害事象 2824 (42.7) 5678 (134.9)

感染症 1957 (29.6) 2893 (68.7) 重篤な感染症 202 (3.1) 232 (5.5) 悪性腫瘍 43 (0.7) 46 (1.1) 免疫反応 170 (2.6) 196 (4.7) 重篤な免疫反応 9 (0.1) 10 (0.2)

発現率が 15%を超えて認められた有害事象の MedDRA の器官別大分類は，感染症および寄生虫

症 (29.6％，1957/6610 例)，筋骨格系および結合組織障害 (20.2％，1337/6610 例)，全身障害およ

び投与局所様態 (17.7％，1172/6610 例)，皮膚および皮下組織障害 (16.6％，1096/6610 例) の 4 分

類であった。 MedDRA 基本語別で多く認められた有害事象は，RA (9.7％)，頭痛 (4.8％)，鼻咽頭炎 (4.4％)，

注射部位反応 (4.2％) 及び抗核抗体陽性 (4.0％) であった (表 2.7.6.34-9)。その他の有害事象は，

投与被験者全体での発現率 4.0％未満であった (表 2.7.7.34-9)。


2933

表 2.7.6.34-9 2％を超えて認められた有害事象 (MedDRA 基本語別，n[％] 及び件/100 人年) (治療期全体)

アダリムマブ

N = 6610 人年=4210.1

MedDRA 8.0 基本語 n (%) 件数(件/100 人年)

有害事象発現例 4783 (72.4) 14688 (348.9)

関節リウマチ 641 (9.7) 817 (19.4)

頭痛 317 (4.8) 357 (8.5)

鼻咽頭炎 293 (4.4) 332 (7.9)

注射部位反応 277 (4.2) 395 (9.4)

抗核抗体陽性 266 (4.0) 279 (6.6)

高血圧 198 (3.0) 216 (5.1)

尿路感染 187 (2.8) 219 (5.2)

インフルエンザ 182 (2.8) 194 (4.6)

上気道感染 173 (2.6) 209 (5.0)

下痢 159 (2.4) 179 (4.3)

気管支炎 154 (2.3) 167 (4.0)

悪心 143 (2.2) 161 (3.8)

無力症 143 (2.2) 148 (3.5)

高コレステロール血症 145 (2.2) 150 (3.6)

咳嗽 139 (2.1) 149 (3.5)

治療期全体で，治験責任医師によりアダリムマブとの因果関係が「多分関連あり」以上と評価

された有害事象は被験者の 42.7％に発現した。治験責任医師によりアダリムマブとの因果関係が

「多分関連あり」以上とされた有害事象のうち多く認められたものは，注射部位反応 (4.2％，

275/6610 例)，抗核抗体陽性 (2.8％，182/6610 例) 及び頭痛 (2.7％，177/6610 例) であり，それ以

外の MedDRA 基本語別の発現率は 2.0％未満であった (表 2.7.6.34-10)。


2934

表 2.7.6.34-10 治験薬との因果関係「多分関連あり」以上と判定された有害事象 (30 例以上) (MedDRA 基本語別) (治療期全体)

アダリムマブ

N = 6610

MedDRA 8.0 基本語 n (%)

有害事象発現例

注射部位反応

2824 (42.7) 275 (4.2)

抗核抗体陽性 182 (2.8) 頭痛 177 (2.7) 注射部位紅斑 114 (1.7) 鼻咽頭炎 104 (1.6) 尿路感染 103 (1.6) 関節リウマチ 97 (1.5) そう痒症 95 (1.4) 上気道感染 90 (1.4) 紅斑 86 (1.3) 発疹 77 (1.2) 気管支炎 75 (1.1) 無力症 74 (1.1) 過敏症 71 (1.1) 発熱 67 (1.0) 悪心 62 (0.9) アレルギー性皮膚炎 58 (0.9) 高コレステロール血症 56 (0.8) 咳嗽 55 (0.8) 高血圧 53 (0.8) 気道感染 52 (0.8) 疲労 49 (0.7) 蕁麻疹 48 (0.7) 下痢 48 (0.7) 単純ヘルペス 47 (0.7) 帯状疱疹 45 (0.7) そう痒性皮疹 45 (0.7) 注射部位そう痒感 40 (0.6) 副鼻腔炎 39 (0.6) インフルエンザ 38 (0.6) 鼻炎 36 (0.5) 膀胱炎薬物過敏症

35 (0.5) 34 (0.5)


2935



血中コレステロール増加 33 (0.5) 脱毛症 33 (0.5) 注射部位疼痛 30 (0.5) 咽喉頭疼痛 30 (0.5)

治療期全体で発現した有害事象の大部分は軽度から中等度であり，高度の事象は全被験者の

9.0％ (595/6610 例) であった (表 2.7.6.34-11)。高度と判定された有害事象の大半は，1 回のみの報

告であった。RA を除き，MedDRA 基本語別で高度と評価された有害事象の発現率は 0.3％以下で

あった (表 2.7.6.34-11)。

表 2.7.6.34-11 高度と評価された有害事象 (10 例以上) (治療期全体)

アダリムマブ

N = 6610


高度の有害事象発現例 595 (9.0)

関節リウマチ 80 (1.2)

発熱 17 (0.3) 骨関節炎 14 (0.2) 頭痛 13 (0.2) 下痢 13 (0.2) 肺炎 12 (0.2) 細菌性関節炎 10 (0.2) 敗血症 10 (0.2)

(b) 増量を実施した被験者における安全性

DMARDs 非併用例では，十分な反応を示さない場合にアダリムマブ 40 mg 週 1 回投与までの増

量が可とされた。合計 414 例で増量が実施された。増量までの平均時間は 139 日であった。

有害事象の概要増量を実施した被験者における有害事象の概要を表 2.7.6.34-12 に示す。この表には，該当する

被験者の増量前，増量後及び全用量における有害事象データを提示する。アダリムマブの安全性

プロファイルに，増量の前後での変化は認められなかった。


2936

表 2.7.6.34-12 有害事象の概要 (増量した被験者)

アダリムマブ

N=414

増量前 40 mg

隔週投与

増量後 40 mg

週 1 回投与全用量

n (%)

有害事象 280 (67.6) 214 (51.7) 334 (80.7) 死亡に至る有害事象 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.5) 重篤な有害事象 36 (8.7) 36 (8.7) 68 (16.4) 中止に至った有害事象 7 (1.7) 21 (5.1) 28 (6.8) 休薬に至った有害事象 59 (14.3) 22 (5.3) 78 (18.8) 高度の有害事象 24 (5.8) 23 (5.6) 42 (10.1) 治験薬との因果関係「多分関連あり」

以上の有害事象 146 (35.3) 91 (22.0) 188 (45.4)

感染症 120 (29.0) 59 (14.3) 150 (36.2) 重篤な感染症 7 (1.7) 4 (1.0) 11 (2.7) 悪性腫瘍 0 1 (0.2) 1 (0.2) 免疫反応 11 (2.7) 4 (1.0) 15 (3.6) 重篤な免疫反応 0 0 0


2937

(c) 死亡

合計 35 例 (0.5％) が 47 件の死亡に至る有害事象のため試験期間中に死亡した (表 2.7.6.34-13)。MedDRA の器官別大分類では，多く認められた死亡に至った有害事象は「感染症および寄生虫症」 (0.2％) ならびに「全身障害および投与局所様態」 (0.2％) であった (表 2.7.4.34-13)。治験責任医

師によるアダリムマブとの因果関係の評価は，23 件が「多分関連あり」又は「関連あり」であっ

た。死亡例の年齢は 65±13.0 歳（平均値±標準偏差）であった。

表 2.7.7.34-13 死亡に至った有害事象の要約

アダリムマブ N=6610

MedDRA 8.0 器官別大分類 n (%)

死亡例 35 (0.5)

すべての死亡に至った有害事象 47 (0.5) 血液およびリンパ系障害 1 (< 0.1) 心臓障害 3 (< 0.1) 全身障害および投与局所様態 11 (0.2) 感染症および寄生虫症 12 (0.2) 臨床検査 1 (< 0.1) 筋骨格系および結合組織障害 1 (< 0.1) 良性，悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および

ポリープを含む） 5 (0.1)

神経系障害 4 (0.1) 精神障害 1 (< 0.1) 呼吸器，胸郭および縦隔障害 4 (0.1) 皮膚および皮下組織障害 1 (< 0.1)

被験者別の死亡の一覧表を表 2.7.6.34-14 に示す。


2938

表 2.7.6.34-14 死亡例一覧

施設/ 被験者

年齢/ 性別死亡に関与した有害事象曝露日数

治験薬との因果関係

03-20318 8 /女性結核 183 多分関連あり

04-60401 6 /女性リステリア症 188 多分関連なし

04-60405 6 /女性貪食細胞性組織球症 68 多分関連あり

05-50524 5 /女性肺炎 39 多分関連あり

06-80608 5 /女性くも膜下出血 142 関連なし

07-80732 7 /女性死亡 263 関連なし

10-101011 5 /女性敗血症多臓器不全

25 27

関連あり多分関連あり

12-61204 6 /女性敗血症 165 多分関連なし

13-81312 6 /女性卵巣癌 122 多分関連あり

13-81322 6 /女性心原性ショック 209 多分関連なし

14-101406 6 /女性死亡 320 多分関連なし

16-41607 7 /女性頭蓋内血腫敗血症性ショック

112 112

関連なし多分関連なし

18-51821 6 /女性急性心不全 122 多分関連なし

19-61912 6 /女性気道感染呼吸不全多臓器不全

142 148 148

多分関連あり

多分関連あり

関連あり

20-102005 4 /女性脳炎 186 関連あり

21-102125 7 /男性全身健康状態低下呼吸困難発熱

14 14 14

多分関連あり

多分関連あり

多分関連あり

25-102539 6 /女性肺小細胞癌 171 多分関連なし

27-102709 6 /女性肺線維症 287 関連あり

30-73016 6 /男性発熱皮膚潰瘍埋込み部位感染

450 450 485

多分関連なし

多分関連なし

多分関連なし

33-43322 6 /女性レンサ球菌性壊死性筋膜炎横紋筋融解

41 42

関連あり関連あり

34-43408 5 /女性自殺既遂 98 関連なし

37-73704 7 /女性敗血症性ショック 314 関連なし

43-74313 6 /女性急性骨髄性白血病 371 多分関連あり


2939

施設/ 被験者

年齢/ 性別死亡に関与した有害事象曝露日数

治験薬との因果関係

46-104606 5 /女性間質性肺疾患サイトメガロウイルス感染肺動脈血栓症ブドウ球菌性菌血症

204 249 252 252

多分関連あり

関連なし多分関連なし

関連なし

48-54803 6 /女性血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫 141 関連あり

49-74924 6 /女性凝固因子減少 75 関連なし

52-75206 7 /女性死亡 200 多分関連なし

55-55508 6 /女性多臓器不全 172 関連なし

55-75507 4 /女性突然死 206 多分関連なし

60-106001 7 /女性転移性新生物 183 多分関連あり

63-106305 5 /男性死亡 284 関連あり

63-106312 7 /女性心不全 161 関連あり

63-106315 7 /女性敗血症性ショック 52 多分関連あり

64-106410 4 /女性脳死 26 関連なし

72-77210 6 /女性脳虚血 186 関連なし

(d) その他の重篤な有害事象アダリムマブ投与中に，合計 13.3％に重篤な有害事象が発現した。MedDRA 基本語別で高頻度

に発現した重篤な有害事象は，RA，発熱，骨関節炎，肺炎であった。100 人年あたりの件数も同

様であった。5 例以上に発現した重篤な有害事象の要約を表 2.7.6.34-15 に示す。アダリムマブ投与中，合計 10.1％に治験薬の永続的な早期投与中止に至った有害事象が発現し

た。MedDRA 基本語別で高頻度に発現した永続的投与中止に至った有害事象は，RA，過敏症，

発熱であった。アダリムマブの永続的投与中止に至った有害事象のうち，約半数をわずかに上回

る事象は，治験責任医師によりアダリムマブ投与との因果関係が「多分関連あり」以上とされた。アダリムマブ投与中，合計 14.6％に一時的な投与中止又は減量に至った有害事象が発現した。

MedDRA 基本語別で高頻度に発現した一時的投与中止又は減量に至った有害事象は，インフルエ

ンザ，気管支炎，上気道感染症であった。一時的投与中止は，治験実施計画書において感染およ

び外科手術の場合に推奨された措置である。


2940

表 2.7.6.34-15 5 例以上に発現した重篤な有害事象の数 (%) 及び 100 人年あたりの件数

アダリムマブ

N = 6610 人年=4210.1


重篤な有害事象発現例 882 (13.3) 1197 (28.4)

関節リウマチ 135 (2.0) 152 (3.6) 発熱 25 (0.4) 25 (0.6) 骨関節炎 20 (0.3) 20 (0.5) 肺炎 19 (0.3) 21 (0.5) 細菌性関節炎 13 (0.2) 13 (0.3) 単関節炎 11 (0.2) 11 (0.3) 心不全 11 (0.2) 11 (0.3) 胃腸炎 11 (0.2) 12 (0.3) 滑膜炎 10 (0.2) 10 (0.2) 敗血症 10 (0.2) 10 (0.2) 気管支肺炎 10 (0.2) 11 (0.3) 胆石症 10 (0.2) 10 (0.2) 貧血 10 (0.2) 12 (0.3) 丹毒 9 (0.1) 9 (0.2) 下痢 9 (0.1) 9 (0.2) 椎間板突出 8 (0.1) 8 (0.2) 関節炎 8 (0.1) 8 (0.2) 人工骨頭関節脱臼 8 (0.1) 9 (0.2) 気道感染 7 (0.1) 7 (0.2) 坐骨神経痛 7 (0.1) 7 (0.2) 結核 7 (0.1) 7 (0.2) 過敏症 7 (0.1) 7 (0.2) 心筋梗塞 7 (0.1) 7 (0.2) 肺塞栓症 6 (0.1) 6 (0.1) 関節痛 6 (0.1) 6 (0.1) 足関節部骨折 6 (0.1) 6 (0.1) 浮動性めまい 6 (0.1) 6 (0.1) 大腿骨骨折 6 (0.1) 6 (0.1) 骨折 6 (0.1) 7 (0.2) 蜂巣炎 6 (0.1) 6 (0.1) うつ病 6 (0.1) 6 (0.1) 腹痛 6 (0.1) 6 (0.1) 多発性関節炎 5 (0.1) 5 (0.1)


2941

アダリムマブ

N = 6610 人年=4210.1


心房細動 5 (0.1) 5 (0.1)

末梢性浮腫 5 (0.1) 5 (0.1) 播種性結核 5 (0.1) 5 (0.1) 尿路感染 5 (0.1) 5 (0.1) 腱断裂 5 (0.1) 5 (0.1) 上肢骨折 5 (0.1) 5 (0.1) 滑液包炎 5 (0.1) 6 (0.1) 関節破壊 5 (0.1) 5 (0.1) 関節腫脹 5 (0.1) 5 (0.1) 腱鞘炎 5 (0.1) 5 (0.1) 前立腺癌 5 (0.1) 5 (0.1) 失神 5 (0.1) 5 (0.1) 一過性脳虚血発作 5 (0.1) 5 (0.1) 胸水 5 (0.1) 5 (0.1) 股関節形成 5 (0.1) 5 (0.1) 膝関節形成 5 (0.1) 5 (0.1)

(e) 感染症

27.5％ (1821/6610 例 ) の被験者で非重篤な感染症が報告された。重篤な感染症は 3.1％ (202/6610 例) で報告された。MedDRA 基本語別で多く認められた重篤な感染症は，肺炎，細菌性

関節炎，胃腸炎であった。合計 232 件の重篤な感染症が報告され，100 人年あたり 5.5 件の発現が認められた。このデータ

は，RA 患者について報告されている文献中の感染発現率と比較することができる。RA 患者集団

での感染症の発現率は，100 人年あたり 3.0～9.0 件である。本臨床試験で認められた重篤な感染

症の発現率は，長期に RA を罹患した患者で認められる発現率に近い値であった。 MedDRAの有害事象コーティングシステムの性質のため，類似の事象が異なる高位語 (HLT) の

下に記載される場合がある。このため，類似の MedDRA 基本語が関連する高位語別に分類し集計

した。

結核及び日和見感染以外の重篤な感染症敗血症及び菌血症

重篤な敗血症及び菌血症の報告は少なく (表 2.7.6.34-18)，1 回以上の事象が報告された被験者

は 27 例であった。このうち 22 例で敗血症，5 例で菌血症が報告された。ウイルス血症の発現は

報告されていない。


2942

表 2.7.6.34-18 MedDRA 高位語別の敗血症及び菌血症

アダリムマブ

N = 6610 人年=4210.1

MedDRA 高位語

基本語 n (%) 件数(件/100 人年)

高位語「敗血症，菌血症およびウイルス血症」

敗血症 10 (0.2) 10 (0.2) 敗血症性ショック 3 (< 0.1) 4 (0.1) 菌血症 2 (< 0.1) 2 (0.0) 尿路性敗血症 2 (< 0.1) 2 (0.0)

高位語「大腸菌感染」大腸菌性敗血症 4 (0.1) 5 (0.1) 大腸菌性菌血症 1 (< 0.1) 1 (0.0)

高位語「ブドウ球菌感染」ブドウ球菌性敗血症 2 (< 0.1) 2 (0.0) ブドウ球菌性菌血症 1 (< 0.1) 1 (0.0)

高位語「サルモネラ感染」サルモネラ性菌血症 1 (< 0.1) 1 (0.0)

高位語「カンジダ感染」カンジダ性敗血症 1 (< 0.1) 1 (0.0)

関節及び骨感染関節及び骨の感染の報告は少なく，1 回以上の関節及び骨感染に関連する事象が報告された被

験者は合計 18 例であった (表 2.7.6.34-19)。


2943

表 2.7.6.34-19 MedDRA 高位語別の関節および骨感染

アダリムマブ

N = 6610 人年=4210.1

MedDRA 高位語基本語 n (%) 件数(件/100 人年)

高位語「細菌感染 NEC」細菌性関節炎 13 (0.2) 13 (0.3)

高位語「骨および関節感染」骨髄炎 2 (< 0.1) 2 (0.0) 感染性関節炎 1 (< 0.1) 1 (0.0) 関節膿瘍 1 (< 0.1) 1 (0.0)

高位語「ブドウ球菌感染」ブドウ球菌性化膿性関節炎 1 (< 0.1) 1 (0.0)

(f) 結核

21 例が結核と診断された。全例とも，治験責任医師により治験薬との因果関係は「多分関連あ

り」以上と判定された (表 2.7.6.34-20)。

表 2.7.6.34-20 MedDRA 高位語別の結核

アダリムマブ MedDRA 高位語 N = 6610 人年=4210.1

基本語 n (%) 件数(件/100 人年)

高位語「結核感染」結核 7 (0.1) 7 (0.2) 播種性結核 5 (0.1) 5 (0.1) 肺結核 3 (< 0.1) 3 (0.1) 泌尿生殖器結核 2 (<0.1) 2 (0.0) リンパ節結核 1 (<0.1) 1 (0.0) 胸腔内リンパ節結核 1 (< 0.1) 1 (0.0) 結核性髄膜炎 1 (< 0.1) 1 (0.0) 結核性胸膜炎 1 (< 0.1) 1 (0.0)

結核と診断された被験者 21例の平均年齢は 60歳で，女性は 15例 (71％)であった。肺外結核は，

11例 (52.4％)であった。アダリムマブの平均投与期間は 182日間 (範囲：39～443日間) であった。

12 例 (57.1％) では結核菌培養陽性が診断根拠であった。皮膚ツベルクリン反応検査陽性 (硬結 5 mm 以上) は，試験登録時に 8 例であった。4 例では INH

の予防投与が開始されたが，1 例は実施国のガイドラインに従い 6 ヵ月後に中止された。残る 4例では，実施国のガイドライン (硬結の境界値 10 mm)，過去の BCG 免疫法，過去の INH 治療の


2944

完了をそれぞれの根拠として，INH の予防投与が開始されなかった。結核診断例が報告された国は，オーストリア (1 例)，ベルギー (4 例)，ドイツ (1 例)，ギリシ

ア (1 例)，フランス (2 例)，イタリア (2 例)，オランダ (1 例)，ポルトガル (2 例)，スペイン (6例)，英国 (1 例) であった。結核と診断された被験者の一覧表を表 2.7.6.34-21 に示す。


2945

表 2.7.6.34-21 結核と診断された被験者の一覧表

症例番号年齢性別有害事象発症時の

薬剤投与日数重症度因果関係a

10919 6 女性粟粒結核 240 軽度関連あり 20318 8 女性結核 183 中等度多分関連あり 20812 4 女性縦郭リンパ節結核 61 高度多分関連あり 22601 5 女性肺結核 443 高度多分関連あり 25503 6 男性右肺結核 302 高度関連あり 41607 7 女性結核 43 中等度関連あり 42602 5 女性扁桃および肺の結核 266 高度関連あり 54018 5 女性粟粒結核 92 高度関連あり 61923 6 女性結核 182 高度関連あり 71617 4 男性結核感染 (気管支およびリンパ節) 297 高度関連あり 75312 7 女性肺結核 82 中等度多分関連あり 80755 6 男性肺および扁桃結核 156 高度関連あり 90121 3 男性感染性心内膜炎 317 高度関連あり

感染性，粟粒結核 317 高度関連あり 90310 5 女性結核 (リンパ節) 110 中等度関連あり 102418 6 女性粟粒結核 345 中等度関連あり 102617 7 女性粟粒結核尿路感染 166 高度関連あり 102618 5 女性粟粒結核 93 高度関連あり 103606 4 女性結核 39 高度関連あり 104003 5 男性泌尿生殖器結核 398 中等度関連あり 104604 5 男性結核性髄膜炎 211 高度多分関連あり 121502 5 女性結核菌胸膜感染 (推定) 163 高度多分関連あり

a: 治験責任医師による評価


2946

(g) その他の日和見感染 6 例で下記の重篤な日和見感染が報告された。

1. 症例番号 103512，7 歳女性。自宅でネコとイヌを飼育。トキソプラズマ症のため入院した。

結核は否定された。治験薬を中止し，抗生物質治療により事象は消失した。 2. 症例番号 81809，5 歳女性。カンジダ性敗血症のため入院した。気管支肺胞洗浄及び尿からカ

ンジダが検出された。網膜カンジダ症も確定された。この事象のため治験薬を中止した (敗血

症としても報告)。 3. 症例番号 60401，6 歳女性。リステリア症のため入院した。結核及びレジオネラについての追

加検査は陰性であった。抗生物質の多剤療法及び酸素による治療が施されたものの，翌日に呼

吸状態が悪化した。肺炎及び菌血症のため死亡した。 4. 症例番号 70506，6 歳女性。サイトメガロウイルス肺炎と診断され，治験薬は中止された。 5. 症例番号 75530，6 歳男性。サイトメガロウイルス感染のため入院した。血中にサイトメガロ

ウイルスに対する IgG 及び IgM 型抗体が確認された。治験薬は中止され，事象は消失した。 6. 症例番号 104606，5 歳女性。先行疾患の肺線維症が悪化し，高用量の副腎皮質ステロイド (1日 60 mg) 及びシクロホスファミドにより治療中であったが，アダリムマブ中止から 65 日後に

全身性サイトメガロウイルス感染を発現し，死亡した。 (h) 悪性腫瘍悪性腫瘍の発現率は低かった (0.7％)。高頻度で報告された悪性腫瘍は，乳癌，前立腺癌，基底

細胞癌，悪性黒色腫であった。他に報告された悪性腫瘍は，個別の MedDRA 基本語別では 3 例以

下であった。本治験におけるアダリムマブ投与中の悪性腫瘍の要約を表 2.7.6.34-22 に示す。


2947

表 2.7.6.34-22 悪性腫瘍の要約

アダリムマブ

N = 6610


全悪性腫瘍 43 (0.7)

乳癌a 6 (0.1)

前立腺癌 5 (0.1)

基底細胞癌 5 (0.1)

悪性黒色腫 4 (0.1)

新生物b 3 (< 0.1)

甲状腺新生物 2 (< 0.1)

乳房新生物 1 (< 0.1)

乳房新生物 1 (< 0.1)

血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫 1 (< 0.1)

B 細胞性リンパ腫 1 (< 0.1)

胆管癌 1 (< 0.1)

ボーエン病 1 (< 0.1)

上皮内癌 1 (< 0.1)

子宮頚部癌第 0 期 1 (< 0.1)

消化器新生物 1 (< 0.1)

肺新生物c 2 (< 0.1)

転移性新生物 1 (< 0.1)

卵巣癌 1 (< 0.1)

直腸癌 1 (< 0.1)

腎細胞癌（病期不明） 1 (< 0.1)

肺小細胞癌（病期不明） 1 (< 0.1)

滑膜肉腫 1 (< 0.1)

結腸癌 1 (< 0.1)

甲状腺癌 1 (< 0.1) a. MedDRA 基本語「女性乳癌」及び「乳房の上皮内癌」を含む。 b. MedDRA 基本語「悪性新生物」及び「皮膚の新生物」を含む。 c. MedDRA 基本語「肺の悪性新生物」を含む。


2948

リンパ腫は 2 例のみであった。1 例は B 細胞性リンパ腫，1 例は血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ

腫であった。症例番号 74010，7 歳男性。RA の罹患期間 3 年間であり，約 6 ヵ月間のアナキンラ投与経験が

あった。アダリムマブに加えて MTX を 35 ヵ月間投与中であった。426 日間のアダリムマブ投与

後に，顎下腺の腫脹を発現し，組織学的検査により，大型の形質細胞様細胞を随伴する B 細胞性

リンパ腫が確認された。頚部領域を除き，他のリンパ節症，あるいは肝及び脾臓の変化は認めら

れなかった。治験責任医師はこの事象について治験薬との因果関係は「多分関連なし」と判断し

た。症例番号 54803，6 歳女性。RA の罹患期間 4 年間であり，約 3 ヵ月間の MTX 及びサラゾスル

ファピリジン投与経験があった。疲労，寝汗，顔面腫脹，悪心，そう痒性皮疹を発現し，頚部リ

ンパ節 (腋窩および鎖骨上) の腫脹を随伴した。これらの事象の発現時，アダリムマブの投与期間

は約 141 日間であった。詳細な検査により，頚部，腋窩，肺門領域の広範囲のリンパ節症が判明

し，リンパ節生検の組織学的検査により，「血管芽球性 T 細胞性非ホジキンリンパ腫」が確認さ

れた。CHOP 計画に従う化学療法が施行され，約 4 ヵ月後，心血管不全および随伴する肺炎のた

め死亡した。アダリムマブとの因果関係は「関連あり」と判断された。しかし，アダリムマブの

投与期間が比較的短く，診断時に病期が進行していた点を考慮すると，「自然発生」的なリンパ

腫の発症を否定できない。様々な国での複数のコホート研究では，全般的に，RA 患者ではリンパ

腫発症のリスクが高いことが示されている (その理由は不明)。 (i) 多発性硬化症を含む脱髄疾患治療期全体の脱髄疾患の発現率は低く，該当する事象が報告されたのは 4 例のみであった (表

2.7.6.34-23)。多発性硬化症の症例を含む脱髄疾患は，抗 TNF 製剤投与中の患者で報告されている。

MedDRA の有害事象コーティングシステムの性質のため，類似の事象が異なる高位語 (HLT) の下に記載される場合がある。このため，類似の MedDRA 基本語の HLT 別に脱髄疾患を分類し集

計した。

表 2.7.6.34-23 MedDRA 高位語別の脱髄疾患

アダリムマブ

N = 6610 MedDRA 高位語基本語 n (%)

高位語「脱髄障害 NEC」脱髄 1 (< 0.1)

高位語「急性および進行性多発性硬化症」多発性硬化症 1 (< 0.1)

高位語「急性多発ニューロパシー」ギラン・バレー症候群 2 (< 0.1)

脱髄の 1 例 (症例番号 30-73041) 及びギラン・バレー症候群の 1 例 (症例番号 36-73602) を除き

(両者とも治験責任医師によりアダリムマブとの因果関係「多分関連あり」と判定)，表 2.7.6.34-23


2949

の脱髄疾患についてはアダリムマブとの因果関係判定は「多分関連あり」又は「関連あり」で

はなかった。

(j) 狼瘡及びループス様症候群抗TNF製剤投与中の患者において，狼瘡及びループス様反応が発現している。本治験において，

狼瘡及びループス様症候群を発現した被験者は少数であった (17 例) (表 2.7.6.34-24)。このうち 2件が重篤であった。

表 2.7.6.34-24 MedDRA 高位語別の狼瘡およびループス様症候群の要約

MedDRA 高位語

アダリムマブ

N = 6610

基本語 n (%)

高位語「ループス・エリテマトーデス（亜型を含む）」全身性エリテマトーデス 7 (0.1) ループス様症候群 5 (0.1)

高位語「結合組織障害」皮膚エリテマトーデス 4 (0.1) 全身性エリテマトーデス様皮疹 1 (< 0.1)

(k) 免疫反応本治験全体における免疫反応 (器官別大分類「免疫系障害」を指す) の発現率は低く，アダリム

マブ投与中に 1 件以上報告されたのは 2.6％であった (表 2.7.6.34-26)。アダリムマブ投与中に認め

られ，最も高頻度に報告された治療期全体で発現した免疫反応は，過敏症，薬物過敏症，季節性

アレルギー，節足動物咬傷アレルギー，自己免疫障害，食物アレルギーであった (表 2.7.6.34-26)。その他の有害事象は 1 回のみの発現であった。このうち，8 例の免疫反応が重篤であった。


2950

表 2.7.6.34-26 免疫反応の発現率

アダリムマブ

N = 6610 MedDRA 8.0 器官別大分類基本語 n (%)

全免疫反応 170 (2.6)

免疫系障害過敏症 99 (1.5) 薬物過敏症 53 (0.8) 季節性アレルギー 11 (0.2) 節足動物咬傷アレルギー 2 (< 0.1) 食物アレルギー 2 (< 0.1) 自己免疫障害 2 (< 0.1) アレルギー性浮腫 1 (< 0.1) 化学物質アレルギー 1 (< 0.1) アナフィラキシー反応 1 (< 0.1) 抗リン脂質抗体症候群 1 (< 0.1) 免疫系障害 1 (< 0.1) ニッケル過敏症 1 (< 0.1)


2951

(l) うっ血性心不全 MedDRAの有害事象コーティングシステムの性質のため，類似の事象が異なる高位語 (HLT) の

下に記載される場合がある。うっ血性心不全の解析には，高位グループ用語 (HLGT)「心不全」

に属するすべての基本語を使用した。うっ血性心不全が報告された 28 例のうち，18 例は重篤であった。年齢の中央値は 68 歳 (範囲

46～79 歳)，平均の RA 罹患期間は 21 年 (3～54 年) であった。 18 例のうち，13 例では心血管系合併症 (末梢血管疾患を除く) が既往歴に記録されており，そ

の内訳は高血圧 (13 例)，不整脈 (3 例)，心臓弁膜症 (2 例)，アンギナ (1 例)，心筋梗塞既往 (1 例) であった (表 2.7.6.34-27)。

表 2.7.6.34-27 うっ血性心不全または心不全


分類群 n (%)

HLGT「心不全」 28 (0.4)

高位語「心不全 NEC」心不全 20 (0.3) 急性心不全 1 (< 0.1) うっ血性心不全 5 (0.1) 心原性ショック 1 (< 0.1)

高位語「右心室不全」右室不全 1 (< 0.1)


2952

2) 臨床検査値の評価 (a) 血液学的検査，生化学的検査，尿検査個別被験者のベースラインから投与 12 週目までの変化量及びベースラインから最終観測時の

シフトテーブルにより評価した。ベースラインから投与 12 週目まで，又は最終観測時までの個別

被験者の変化量には，血液学的検査，生化学的検査，尿検査のいずれの項目についても臨床的に

問題となる傾向は認められなかった。ベースライン時の血液学的検査が正常値から最終観測時の

異常値 (高値又は低値) へ変動した被験者数及び割合 (%) を表 2.7.6.34-28 に示す。

表 2.7.6.34-28 ベースライン時血液学的検査値正常範囲内から最終観測時に低値または高値となっ

た被験者の数

血液学的検査項目 N

[欠測] 低値への変化, n 高値への変化, n

ヘモグロビン 4889 [158]

279 45

へマトクッリト 5181 [166]

308 63

赤血球 5014 [174]

349 46

白血球 4630 [154]

104 375

好中球 4571 [139]

120 355

リンパ球 5632 [168]

184 172

単球 5805 [177]

236 196

好酸球 6383 [197]

0 160

好塩基球 6276 [196]

0 130

血小板 5625 [193]

71 112

血液学的検査に関連する重篤な有害事象ほとんど認められなかった (表 2.7.6.34-29)。


2953

表 2.7.6.34-29 血液学的検査に関連する重篤な有害事象


MedDRA 器官分類「血液およびリンパ系障害」 n (%)

貧血 10 (0.2) 播種性血管内凝固 1 (< 0.1) 貪食細胞性組織球症 1 (< 0.1) 鉄欠乏性貧血 1 (< 0.1) 白血球減少症 2 (< 0.1) リンパ節炎 1 (< 0.1) 小球性貧血 2 (< 0.1) 好中球減少症 1 (< 0.1) 汎血球減少症 1 (< 0.1)

ベースライン時の生化学的検査が正常値であった症例のうち最終観測時に異常値 (高値または

低値) へ変動した被験者の数 (%) を表 2.7.6.34-30 に示す。


2954

表 2.7.6.34-30 ベースライン時生化学的検査値正常範囲内から最終観測時に低値又は高値となった

被験者の数

生化学的検査項目 N

[欠測] 低値への変化, n 高値への変化, n アルカリホスファターゼ 5914

[184] 72 182

アルカリホスファターゼ 5716 [172]

102 325

アスパラギン酸アミノトラ

ンスフェラーゼ

5594 [174]

76 247

総ビリルビン

5540 [169]

405 48

カルシウム

6235 [181]

6 396

クロール 6186 [187]

25 112

総コレステロール 3504 [110]

64 1091

クレアチンキナーゼ 5931 [170]

72 176

クレアチニン 5598 [167]

154 186

ブドウ糖

5242 [157]

141 419

乳酸脱水素酵素

5916 [189]

115 238

リン 6009 [184]

164 278

カリウム 6264 [191]

49 169

総蛋白 6229 [188]

60 125

ナトリウム 6355 [194]

83 103

トリグリセリド 5522 [171]

155 505

尿素 5079 [154]

14 562

尿酸 5827 [175]

89 245


2955

(b) 抗核抗体及び抗 dsDNA 抗核抗体抗核抗体については，ベースラインから投与 12 週目までの推移に臨床的に問題となる傾向は認

められなかった。抗核抗体のベースラインから投与 12 週目までの変動 (Observed) の要約を表

2.7.6.34-31 に示す。

表 2.7.6.34-31 ベースラインから投与 12 週目までの抗核抗体の推移 (Observed)

アダリムマブ

N = 6610

評価時点ベースラ

イン

(0) (1) (2) (3) (4) (5) (6) 欠測計

投与

12 週目

(0) 3862 567 77 23 7 1 1 413 4951

(1) 416 352 120 28 5 1 0 90 1012

(2) 48 93 82 22 19 4 1 31 300

(3) 10 19 34 20 13 4 0 5 105

(4) 8 10 22 10 16 10 0 8 84

(5) 3 3 4 8 6 16 1 3 44

(6) 3 0 1 2 4 9 18 1 38

欠測 44 15 2 0 0 1 1 13 76

Total 4394 1059 342 113 70 46 22 564 6610

注: (0) = 1 to < 1:80, (1) = 1:80 to < 1:160, (2) = 1:160 to < 1:320, (3) = 1:320 to < 1:640, (4) = 1:640 to < 1:1280, (5) = 1:1280 to < 1:2560, (6) = ≥ 1:2560. 合計 22.3％がベースラインで抗核抗体陽性 (1 : 80 以上) であった。抗核抗体のベースライン値

から最終値までの変化を個々の被験者で評価した結果，1476 例がベースライン時の陰性から最終

観測時に陽性となった。なお，359 例は陽性から最終来院時に陰性へと移行した。抗核抗体の個

別変化の要約を表 2.7.6.34-32 に示す。


2956

表 2.7.6.34-32 抗核抗体のベースラインからの推移

最終値 n

ベースライン値陰性 (1 : 80 未満) 陽性 (1 : 80 以上)

陰性 (1 : 80 未満) 3211 1476 陽性 (1 : 80 以上) 359 1114

注：力価の境界値＝1 : 80 で抗核抗体陽性抗dsDNA抗体

抗 dsDNA 抗体は抗核抗体が上昇した被験者でのみ測定した。したがって，系統的な解析はでき

ない。評価時点の抗 dsDNA 抗体値のある被験者において，ベースラインと投与 12 週目との間に

臨床的に意味のある抗 dsDNA 抗体の差は認められなかった。ベースライン時と最終観測時の抗

dsDNA の評価がある 268 例のうち，ベースライン時に陰性 (25 μg/mL までが正常) であった 19例が高値へと変動した。ベースライン時に高値であった 51 例のうち，7 例は低値へと変動し，34例は高値のままであった。

3) 安全性の結論抗リウマチ療法を実施中の中等症及び重症の RA 患者においてアダリムマブは一般的に安全で

あり，かつ忍容性は良好であった。アダリムマブ 40 mg 隔週投与から 40 mg 週 1 回投与へと増量

した被験者において，アダリムマブの安全性プロファイルには増量の前後で変化は認められなか

った。死亡，重篤な有害事象，その他の重要な有害事象，又はそれ以外の有害事象の発現率 (重篤な感染，悪性病変，免疫反応の発現率を含む) に関し，臨床上の問題となる傾向は示されず，

また本治験中に予期しない安全性の情報は認められなかった。本試験における安全性データは，

過去のアダリムマブの臨床試験で得られたデータと同様であり，他の抗 TNF 製剤の臨床試験での

結果と類似していた。

(5) 全般的結論広範囲の様々な抗リウマチ剤使用中の被験者において，アダリムマブの併用での忍容性は良好

であった。いずれの安全性評価項目についても，新たな安全性の情報は認められなかった。有効

性については，他のアダリムマブの臨床試験での結果に類似し，抗リウマチ療法実施中の RA 患

者におけるアダリムマブの有益な効果についての知見が深められた。部分集団解析により，

DMARDs を併用すると有効性上のベネフィットが追加されると予測された。また，過去の抗 TNF製剤での効果が不十分であった患者でも，アダリムマブは良好な有効性を示す可能性が十分にあ

ることが示された。

2.7.6.34 ra (m02-497 5.3.5.4-11 2.7.6.34.1 2.7.6.34-1 (m02 ......アダリムマブ 2.7.6.34...

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