FORMACIÓN DE ISOXAZOLES(Obtención de 3,5-dimetilisoxasol)

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus ChapultepecLaboratorio de Química Orgánica IV

(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

PRÁCTICA # 1

“SÍNTESIS DE OXIRANO”

RESUMEN

En esta práctica se puede encontrar un método para la formación de isoxasoles (en este caso del 3,5-dimetilisoxasol), por medio del método de la inserción de una hidroxilamina a un compuesto dicarbonílico (acetilacetona), por medio de una adición de tipo Michael.

Se dan los fundamentos teóricos así como el análisis en rendimiento de la reacción y el mecanismo por el cual procede esta misma. Se puede observar un diagrama de flujo el cual facilita la elaboración del procedimiento para realizar la reacción y por último se discuten los resultados obtenidos a través de la experimentación.

INTRODUCCIÓN

Métodos generales de obtención de isoxazoles

Los azoles son un grupo de heterociclos que se derivan formalmente del furano, pirrol y tiofeno por sustitución de uno de los grupos = CH por un átomo de nitrógeno .Cuando esta sustitución de efectúa en la posición 4 se obtiene los isoxazoles, en la posición 2 esta el átomo de nitrógeno.

Como consecuencia de la aromaticidad de los azoles por su sexteto aromático, estas moléculas no se pueden describir adecuadamente mediante estructuras de enlace de valencia simple, sino que se consideran como híbridos de resonancia de diversas estructuras contribuyentes.

Este punto de vista también muestra de manera clara la disponibilidad del par de electrones del nitrógeno del azol para reacciones químicas, además como cada estructura del enlace valencia no contribuye de manera Igual al híbrido de resonancia, los átomos de carbono de los azoles no son equivalentes en términos de densidad de electrones Pi, y este efecto se refleja en su comportamiento químico.

Los métodos de obtención de isoxazoles se basa en la adición de una especie que contenga el enlace O-N o N-N con una molécula de aceptor del nivel de oxidación deseado .El método mas general aplicable en la mayoría de los casos para preparación de derivados , consiste en la adición de hidroxilamina , hidracina o una hidracina monosustituida , a un compuesto 1,3 dicarbonilico , o a un precursor de dicha especie ,La reacción se efectúa mediante un intermediario de cetoxima o hidrazona que subsecuentemente experimenta la ciclizacion .Cuando se hace reaccionar un compuesto dicarbonilico asimétrico

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Resumen……………………………………………………………………………………1Introducción………………………………………………………………………………...1Objetivos……………………………………………………………………………………4Material……………………………………………………………………………………..4Reactivos…………………………………………………………………………………...5Procedimiento………………………………………………………………………………7

Diagrama de flujo…………………………………………………………………7Resultados…………………………………………………………………………...……..7Discusión de resultados………………………………………………………………..….8Cuestionario………………………………………………………………………………...8Conclusiones……………………………………………………………………………….9Referencias…………………………………………………………………………………9

con hidroxilamina o una hidracina monosustituida ,con frecuencia se suele obtener una mezcla de sos productos isomeros .

La formación de estas mezclas suele ser la principal desventaja del método.

Los isoxazoles también se pueden obtener por condensación de hidroxilamina o una hidracina con un compuesto carbonilito acetilenito o con un compuesto carbonilito olefinico que tenga el carbono alfa o en el beta un grupo fácilmente desplazable .Este método de preparación es de gran utilidad , también produce mezclas de los 2 tautomeros posibles en ciertos casos .

Otro método de importancia para sintetizar isoxazoles es la adición 1,3 dipolar de un oxido de nitrilo ( generalmente se produce ( in situ mediante deshidrohalogenacion del cloruro de acido hidroxamico ) .Las condensaciones de este tipo se efectúa porque los óxidos de nitrilo y los diazoalcanos se pueden considerar como compuesto ambivalentes que tiene reactividad electrofilica y nucleofilica en las posiciones 1 y 3 .

Los métodos de síntesis que se emplean de en ala preparación de azoles 1,3 no suelen ser tan generales como en la serie de los azoles 1,2. No obstante existe un proceso aplicable a toda la serie que se basa en la ciclización de compuestos 1, 4- dicarbonilos con funciones apropiadas. La secuencia es formalmente análoga.

A la síntesis de Paal-Knorr. La ciclización de alfa-acil aminoacetonas es uno de los métodos más confiables para obtener oxazole, pero suelen restringirse a derivados que tienen cuando menos sustituyen tes en posiciones 2 y 5. En contraste esta restricción no se observa en la serie del tiazol.

Por otra parte, el proceso ha encontrado aplicaciones muy limitadas como ruta para la obtención de imidazoles1.

Heterociclos Pentagonales: 1,2-AZOLES

Los 1,2-azoles son parcialmente solubles en agua y su olor es similar al de la piridina. El isotiazol y el isoxazol son líquidos a temperatura ambiente y el pirazol es sólido El pirazol tiene un punto de ebullición más alto que el isoxazol y que el isotiazol debido a su asociación por enlaces de hidrógeno. Sus dihidro- y tetrahidro- derivados se denominan: pirazolina/pirazolidina, isotiazolina/isotiazolidina y isoxazolina/isoxazolidina.

Los 1,2-azoles son heterociclos de cinco eslabones con dos heteroátomos; Uno de los heteroátomos es análogo a los del pirrol, furano y tiofeno y el otro (un N) es del tipo azometínico (como en la piridina).

La unión directa de dos heteroátomos disminuye considerablemente la basicidad:

La mayor basicidad del pirazol se puede atribuir a que la especie protonada se puede describir por un híbrido con dos formas resonantes equivalentes

El isoxazol es el menos básico debido al mayor efecto electroatractor del O

Características de reactividad:

El Pirazol e isotiazol se nitran con facilidad en C-4; El isoxazol se nitra con un rendimiento despreciable. Cuando el anillo de isoxazol tiene sustituyentes activantes la nitración puede transcurrir

1 Fundamentos de química heterocíclica; Paquete Leo A.; Edit. Limusa; México (2004), pp. 189 -196

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satisfactoriamente, el 3-metilisoxazol, por ejemplo, se nitra en C-4.

La halogenación del pirazol tiene lugar en C-4 en condiciones controladas. Con isotiazol e isoxazol la reacción transcurre con malos rendimientos salvo si existen sustituyentes activantes. El pirazol con Br2 en medio básico conduce al derivado tribromado a través, probablemente, del anión pirazolilo.

Los 1,2-azoles no experimentan de SN con

desplazamiento de hidruro. Los 1,2-azoles dan

reacciones de SN con desplazamiento de halógeno únicamente cuando en C-4 poseen un grupo electroatractor. Se desplazan con más facilidad los halógenos en C-5 que en C-3:

Pirazoles, isotiazoles e isoxazoles se desprotonan en C-5 al ser tratados con bases fuertes.

Los isoxazoles deben poseer sustituyentes en C-3 para evitar la apertura del anillo

Los protones en de los grupos alquilo en posición C-5 de los 1,2-azoles son más ácidos que los de los grupos alquilo situados en cualquier otra posición:

Los 5-alquil-1,2-azoles son suficientemente ácidos para desprotonarse en el C de la cadena alquílica con una base y experimentar reacciones de condensación. Los isoxazoles deben tener bloqueada la posición C-3 para evitar la degradación del anillo. Los pirazoles deben estar sustituidos en N-1.

Las sales de isoxazolio se degradan con gran facilidad utilizando bases débiles como son los carboxilatos metalicos.

Los 3- y 5- hidroxi-1,2-azoles se encuentran mayoritariamente en formas tautoméricas carbonílicas estabilizadas por resonancia, es decir como pirazolonas, isotiazolonas e isoxazolonas, con una pequeña proporción de tautómero hidroxílico en disolución. Solo los 4-hidroxi-1,2-azoles se encuentran en forma hidroxílica.2

Reacción general de Pirazoles e isoxazoles a partir de compuestos 1,3- dicarbonilicos3

Interés bioquímico y farmacéutico del isoxazoles y sus análogos (pirazol, tiazol)

Isoxazoles sustituidos y su utilización como antibióticos.

Los compuestos de fórmula (I), donde X es O, NH, OCO, NH-CO, NH-COO, NH-CO-NH, NH-CS o NH-CS-NH; R4

es H, (C1-C3)-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, o un radical heterocíclico de carbono

seleccionado entre varias posibilidades; R1 y R3 son H o F; y R2 es un radical heterocíclico de nitrógeno o carbono, son útiles para el tratamiento de infecciones microbianas en el cuerpo humano o animal.4

Se han asilado de plantas algunos isoxazoles y todos ellos poseen N-sustituyentes.

Las 2-isoxazolinas, son insolubles en álcali, en contraste con las oximas insaturadas isomera, que usualmente son incapaces de ciclisarse. Esto es posiblemente debido a que poseen una configuración geométrica equivocada o que en la formación de isoxazolina la hidroxilamina primeramente se adiciona al doble enlace carbono- carbono con una ciclización posterior. El átomo de nitrógeno del derivado 2-metilico de la isoxazolidina, que puede considerarse como una N,O-dialquilhidroxilamina, se invierte lentamente. El antibiótico oxamicina o ciloserina es la D-4-amino-3-isoxazolidona.

El anillo de isozaxol puede encontrarse fusionado al del benceno de dos maneras posibles, dando benzo[d]isoxazol, que puede tener varias estructuras canóniocas no cargadas, y el antraniulo, que puede ser representado solamente por una formulación no-cargada. Pueden describirse formulaciones cargadas para ambas moléculas y, particularmente en el caso del antranilo, estas contribuyen al hibrido de resonancia que presenta mas adecuadamente a estos compuestos. El benzoisoxazol es una base muy débil y se Nitra en la posición 5. El tratamiento con álcali sustrae un protón de la posición 3y el ilido resultante se descompone. El antranilo puede obtenerse con facilidad de 2-nitrobenzaldehido. La nitración produce el 5-nitroderivado en forma predominante, acompañado de algo del isomero en 7-, mientras que con hidróxido de sodio tibio produce acido antranílico

La comunidad microbiológica internacional expresa continuamente su preocupación ante el alarmante aumento de resistencias a los antibióticos comercializados hasta la fecha, lo cual redunda en una disminución del abanico de posibilidades de tratamiento de los diferentes procesos infecciosos. En general las bacterias patógenas pueden ser clasificadas en Gram-positivas y Gram-negativas. Los compuestos antimicrobianos con actividad frente a agentes patógenos Gram-positivos y Gram-negativos son considerados como antibióticos de amplio espectro. Los compuestos de la presente invención son activos fundamentalmente frente agentes patógenos Gram-positivos aunque también manifiestan una cierta actividad frente a agentes Gram-negativos.

Los agentes patógenos Gram-positivos, como estafilococos, enterococos y estreptococos, son de especial importancia debido al desarrollo de resistencias de difícil tratamiento y erradicación en los entornos hospitalarios. Ejemplos de estas resistencias los tenemos en estafilococos resistentes a meticilina, estafilococos coagulasa negativos resistentes a meticilina,

2www2.uah.es/.../docencia/profesores/mluisaizquierdo/Heterociclos%20de%20uso%20farmaceutico/1,2-azoles.ppt3http://mail.fq.edu.uy/~qfarm/Cursos/archivos/QO203b/HetrociclosAr.pdf4 http://www.invenia.es/oepm:p200101793

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Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y diversos enterococos resistentes a vancomicina.

Diversos agentes terapéuticos contienen en su estructura anillos de 1,2-azol, entre ellos se encuentran: la Fenilbutazona, utilizada en el tratamiento de la artritis severa y la Leflunomida, que se emplea en la terapia de enfermedades autoimunes como la artritis reumatoide. Muchos derivados de pirazol se utilizan como colorantes, la Tartracina es una pirazolona que se utiliza como colorante alimentario

Pirazoles

El pirazol es un compuesto cíclico aromático que consiste en un anillo de cinco miembros con dos átomos de nitrógeno en las posiciones 1 y 2. Su aromaticidad se debe a la presencia de un sistema cíclico de cinco orbitales p ininterrumpidos el cual contiene seis electrones. El nitrógeno en posición 1 es de tipo azole ya que aporta un par de electrones no enlazantes al anillo aromático y forma un enlace N-H con un protón acídico dando un cierto carácter ácido. En cambio, el nitrógeno en posición 2 es de tipo azina teniendo el par de electrones fuera del heterociclo de manera que permite al pirazol actuar como base y como nucleófilo.

El pirazol puede estar sustituido en diferentes posiciones del anillo, en este trabajo los pirazoles están sustituidos en las posiciones 3 y 5 que modulan la nucleofilidad del nitrógeno en posición 2 y el carácter ácido del protón en posición 1, así como la accesibilidad estérica. Existe también la posibilidad de sustituir la posición 1, en nuestro caso con un grupo alquilo (cadena que únicamente contiene carbono e hidrógeno). Según si unimos el grupo alquilo al N (1) o al N (2) se obtendrán dos especies diferentes, las cuales no se pueden ínter convertir por ningún equilibrio. Este tipo de moléculas se llaman isómeros de posición o regioisómeros, los cuales presentan la misma fórmula molecular pero propiedades químicas y físicas diferentes.

Se entiende por regioselectividad de una reacción cuando por una ruta sintética se obtiene un regioisómero mayoritariamente; esto dependerá de las condiciones de trabajo así como de los reactivos utilizados. Es importante conseguir reacciones regioselectivas, ya que de esta manera se aumenta el rendimiento en la obtención del producto deseado, además de no necesitar ninguna técnica de separación.

Tiazoles

La vitamina B1, también llamada tiamina y ocasionalmente aneurina, es una sal de tiazolio. Su pirofosfato es una coenzima que ha sido aislada en forma cristalina a partir de cascarilla de arroz y de levadura y que está involucrada en la descarboxilación del acido pirúvico a acetaldehído. La tiamina puede convertirse en pirofosfato por calentamiento con acido ortofosfórico y

pirofosfato de sodio. La deficiencia de tiamina en el hombre produce beriberi y polineuritis.

La estructura de la vitamina fue deducida basándose en sus productos de degradación confirmada sintéticamente por R.R. Williams en 1935-1936. La tiaminas bastante estable a ph de 3-6, pero se descompone con bastante rapidez en solución alcalina, con apertura del anillo de tiazolio. El producto final puede ser reducido nuevamente a tiamina con cloruro estañoso en acido clorhídrico.

El método clave de degradación que condujo rápidamente a la estructura de la vitamina se efectuó con sulfito de sodio. Los productos fueron una pirimidina y un tiazol que por oxidación con acido nítrico produjo el acido 4-metil tiazol-5-carboxílico ya conocido; este ácido también se obtiene por oxidación directa de la tiamina con ácido nítrico. La piridina se convirtió por reducción en un compuesto conocido, pero la posición de la unión entre los dos sistemas de anillos n la vitamina no fue establecida en esa ocasión.

La tiamina ha sido sintetizada por varias rutas. Consiste en preparar la pirimina y el tiazol por métodos usuales y condensarlos juntos el producto es el bromuro –bromhidrato de tiamina que se convierte en el cloruro-clorhidrato por medio de cloruro de plata.

El pirofosfato de tiamina es una coenzima que está involucrada en forma importante en el metabolismo de los carbohidratos.

El tiocromo, pigmento fuertemente fluorescente, puede obtenerse de tiamina por oxidación con ferrocianuro de potasio alcalino y también se encuentra junto con la tiamina en la levadura.

El sulfatiazol es un agente antimicrobiano muy útil. La luciferina es el compuesto luminiscente de la luciérnaga americana, que ha sido sintetizado y puede ser formado en vivo a partir de benzoquinona y cisterna. La reacción de luminiscencia se efectúa con formación del anhídrido mixto debido a una reacción con trifosfato d adenosina.5

OBJETIVOS

Efectuar la reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos con derivados de amoniaco para obtener un anillo de 5 miembros con dos heteroátomos

Preparar 3,5-dimetilisoxasol de acuerdo a las condiciones de reacción establecidas en la técnica

Revisar el interés biológico de los isoxazoles

MATERIAL

Matraz pera de una bocaRefrigerante p/agua c/manguerasT de destilaciónColector p/ destilaciónMatraz bola de 25 mlEmbudo de separación 50 mlTapón QuickfitProbeta de 25 ml

5 Química Heterocíclica; R.M. Acheson;1ª edición; México (1981. p.p 392-397, 402-406

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Vaso de precipitados 100 mlEspátulaPipeta graduada 5mlPisetaPortatermómetroTermómetro -10 a 400°CMechero Bunsen c/mangueraTela de alambre c/placa de asbestoSoporte uiversalAnillo metálicoPinzas de tres dedos con nuezRecipiente de aluminio (B. M.)Vidrio de relojAgitador de vidrioMatraz aforado 50mlEmbudo de vidrioKitasato 250ml. Con manguera

EQUIPO

Balanza Analítica Parrilla de calentamiento y agitación Bomba de vacío

REACTIVOS

ACETATO DE ETILO (Acido acético, éster etílico: C4H8O2/CH3COOC2H5 )Masa molecular: 88.1g/mol ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire y puede extenderse a ras del suelo; posible ignición en punto distante. PELIGROS QUIMICOS: El calentamiento intenso puede originar combustión violenta o explosión. La sustancia se descompone bajo la influencia de luz UV, bases y ácidos. La solución en agua es un ácido débil. Reacciona con oxidantes fuertes, bases o ácidos. Ataca muchos metales en presencia de agua. Ataca los plásticos. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor. TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante rápidamente una concentración nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La sustancia puede tener efectos sobre el sistema nervioso. La exposición muy por encima del OEL puede producir la muerte. Se recomienda vigilancia médica. Esta sustancia puede ser peligrosa para el ambiente; debería prestarse atención especial al agua.PROPIEDADE FÍSICAS: Punto de ebullición: 77°C; Punto de fusión: -84°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.9; Solubilidad en agua: Muy buena; Presión de vapor, kPa a 20°C: 10; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 3.0; Punto de inflamación: 7°C (o.c.)°C; Temperatura de autoignición: 427°C; Límites de explosividad, % en volumen en el aire: 2.2-11.5; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: 0.73ACETILACETONA (2,4-Pentanodiona; Acetil-2-propanona; C5H8O2)Masa molecular: 100.13ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire.

PELIGROS QUIMICOS: La sustancia puede polimerizarse bajo la influencia de la luz. Por combustión, formación de óxidos de carbono tóxicos. Reacciona con oxidantes fuertes, bases y agentes reductores.VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor, a través de la piel y por ingestión. RIESGO DE INHALACION: No puede indicarse la velocidad a la que se alcanza una concentración nociva en el aire por evaporación de esta sustancia a 20°C. EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La sustancia puede tener efectos sobre el sistema nervios, dando lugar a una lesión irreversible. EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA O REPETIDA: El contacto prolongado o repetido puede producir sensibilización de la piel. La sustancia puede tener efectos sobre timo, pulmones, cerebro, fosas nasales.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 140°C; Punto de fusión: -23°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.98; Solubilidad en agua, g/100 ml: 16; Presión de vapor, kPa a 20°C: 0.93CARBONATO DE SODIO Na2CO3:

Estado físico: sólido, color: blanca, olor: inodoro, punto de fusión: 854ºC, punto de ebullición: 1600ºC, densidad: 2.53g/cm3, temperatura de ignición: no aplicable, punto de inflamación: no aplicable, limite de explosión: bajo no combustible, presión de vapor: no aplica, solubilidad: 10.9g por cada100ml de agua.Toxicidad: la toxicidad del carbonato de sodio tiene una toxicidad subaguda-crónica, ingestión: causa irritación de mucosas, en la boca, garganta, esófago y estomago, inhalación: dañina, deben evitarse especialmente exposiciones prolongadas, contacto con la piel: irritaciones y posiblemente quemaduras, contacto con los ojos: Irritación grave, posiblemente con heridas graves.CLORHIDRATO DE HIDROXILAMINA (NH3OH)ClPeso molecular: 69,49Toxicidad: Nocivo por ingestión. Irrita los ojos y la piel. Posibilidad de sensibilización en contacto con la piel. Nocivo: riesgo de efectos graves para la salud en caso de exposición prolongada por ingestión. Muy tóxico para los organismos acuáticos. Indicaciones generales: En caso de pérdida del conocimiento nunca dar a beber ni provocar el vómito.; Inhalación: Trasladar a la persona al aire libre.Contacto con la piel: Medidas de primeros auxilios; Lavar abundantemente con agua. Quitarse las ropas contaminadas.Contacto con los ojos: Lavar con agua abundante manteniendo los párpados abiertos. En caso de irritación, pedir atención médica.Ingestión: Beber agua abundante. Provocar el vómito. Pedir atención médica.Propiedades físicas y químicas: Sólido blanco, Inodoro.; pH ~3(100 g/l); Punto de fusión: 151°C; Densidad (20/4): 1,67; Solubilidad: 1000 g/l en agua a 20°CMaterias que deben evitarse: Agentes oxidantes. Bases. (Se forma Hidroxilamina.) (Descomposición).Consideraciones sobre la eliminación: Los restos de productos químicos y materiales peligrosos deberán eliminarse de acuerdo a la legislación y/o reglamentación local, estatal o nacional vigente. En general, los residuos químicos se pueden eliminar a través de las aguas residuales, por el desagüe u otra alternativa segura, una vez que se acondicionen de forma de ser inocuos para el medioambiente. Los envases contaminados deberán

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tratarse como el propio producto contenido. Debe consultarse con el experto en desechos y las autoridades responsables6.CLORURO FÉRRICO (Cloruro de hierro III FeCl3 )Sólido verde oscuro (cristal) 162,20 uma Punto de fusión 533 K (260 °C) Punto de ebullición 588 K (315 °C)7

DICLOROMETANO (Cloruro de metilo; Dicloruro de metilo; DCM; CH2Cl2)Masa molecular: 84.9ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire. Como resultado del flujo, agitación, etc., se pueden generar cargas electrostáticas. PELIGROS QUIMICOS: En contacto con superficies calientes o con llamas esta sustancia se descompone formando humos tóxicos y corrosivos. Reacciona violentamente con metales tales como aluminio, magnesio, sodio, potasio y litio, bases y oxidantes fuertes, originando peligro de incendio y explosión. Ataca a algunas formas de plástico, caucho y recubrimientos.VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación, a través de la piel y por ingestión. RIESGO DE INHALACION: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar muy rápidamente una concentración nociva en el aire. EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio. La ingestión del líquido puede originar aspiración dentro de los pulmones con riesgo de neumonitis química. La exposición podría causar disminución de la consciencia. La exposición podría causar la formación de carboxihemoglobina. EFECTOS DE EXPOSICION PROLONGADA O REPETIDA: El contacto prolongado o repetido con la piel puede producir dermatitis. La sustancia puede afectar al sistema nervioso central y al hígado, dando lugar a una enfermedad degenerativa del cerebro y a un aumento del tamaño del hígado. Esta sustancia es posiblemente carcinógena para los seres humanos. PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 40°C; Punto de fusión: -95.1°C; Densidad relativa (agua = 1): 1.3; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 1.3;Presión de vapor, kPa a 20°C: 47.43,5-DIMETILISOXASOL

Datos químicos y físicos: Temperatura de ignición,

520 °C, Solubilidad en agua, 50.9 g/l (20 °C); Punto de

fusión, -14 °C, Masa molar, 97.12 g/mol; Densidad,

0.98 g/cm3 (20 °C), Valor de pH, 4.5 (10 g/l, H2O, 20 °C); Punto de ebullición, 141 - 143 °C, Presión de vapor,

6.9 hPa (20 °C); Temperatura de inflamabilidad, 31 °C c.c.8

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ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH3CH2OH/C2H5OHMasa molecular: 46.1ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor característico. PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, formándose fácilmente mezclas explosivas. PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, originando peligro de incendio y explosión. Reacciona violentamente con oxidantes fuertes tales como, ácido nítrico o perclorato magnésico, originando peligro de incendio y explosión. VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber por inhalación del vapor y por ingestión. TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se puede alcanzar bastante lentamente una concentración nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalación de altas concentraciones del vapor puede originar irritación de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia puede causar efectos en el sistema nervioso central. El líquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central, dando lugar a irritación, dolor de cabeza, fatiga y falta de concentración. La ingesta crónica de etanol puede causar cirrosis hepática.PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C; Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8; Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a 20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6; Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire = 1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); Temperatura de autoignición: 363°C; Límites de explosividad, % en volumen en el aire: 3.3-19; Coeficiente de reparto octanol/agua como log Pow: -0.32HIDROXIDO DE SODIO(Hidróxido sódico, Sosa cáustica, Sosa: NaOH; Masa molecular: 40.0g/mol)Propiedades físicas: Punto de ebullición: 1390°C; Punto de fusión: 318°C; Densidad relativa (agua = 1): 2.1; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 109; Presión de vapor, kPa a 739°C: 0.13Propiedades toxicológicas: Inhalación: Corrosivo. Sensación de quemazón, tos, dificultad respiratoria, jadeo, dolor de garganta; Piel: Corrosivo. Quemaduras cutáneas graves, dolor; Ojos: Corrosivo. Dolor, visión borrosa, quemaduras profundas graves; Inhalación: Corrosivo. Sensación de quemazón, tos, dificultad respiratoria; Piel

Corrosivo. Enrojecimiento, graves quemaduras

6 http://www.cicarelli.com/7 http://es.wikipedia.org/8 http://www.merck-chemicals.com9 CHEM DRAW ULTRA 7.0

6

cutáneas, dolor; Ojos: Corrosivo. Enrojecimiento, dolor, visión borrosa, quemaduras profundas graves; Ingestión: Corrosivo. Dolor abdominal, sensación de quemazón, diarrea, vómitos, colapso.Propiedades químicas: La sustancia es una base fuerte, reacciona violentamente con ácidos y es corrosiva en ambientes húmedos para metales tales como cinc, aluminio, estaño y plomo originando hidrógeno (combustible y explosivo). Ataca a algunas formas de plástico, de caucho y de recubrimientos. Absorbe rápidamente dióxido de carbono y agua del aire. Puede generar calor en contacto con la humedad o el agua.

SULFATO DE SODIO [Sulfato sódico (anhídro): Na2SO4; Masa molecular: 142.1]Propiedades toxicológicas: La sustancia se puede absorber por inhalación y por ingestión: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.

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Propiedades físicas: Punto de fusión: 888°C; Densidad relativa (agua = 1): 2.7; Solubilidad en agua: Muy elevada10.PROCEDIMIENTO

A una solución de clorhidrato de hidroxilamina (3.5 g) en agua (7.0 mL), contenidos en un matraz de pera de una boca de 100ml, adicione acetilacetona (5.1 mL). Caliente la mezcla a reflujo hasta observar prueba negativa con cloruro férrico (aproximadamente 45 min); una prueba negativa es cuando ya no aparece rojo sangre), en seguida vacíe la mezcla de reacción en agua helada (30 mL; medir el Ph y de ser necesario neutralizar con una

sln. De NaOH 1:1) y extraiga el producto con acetato de etilo (o con diclorometano) (2 X 15 mL). Reúna los extractos, seque con sulfato de sodio anhídro, una vez seca la fase orgánica, separar el sulfato de sodio por filtración. Destile el acetato de etilo (o el diclorometano), transfiera el aceite residual de color café a un matraz de 25 mL y destile eliminando la primera fracción.Colecte el 3,5-dimetilisoxazol el cual destila como aceite incoloro de p.e. 142-144°C, a 760 mm de Hg (130-135°C a la presión del D.F.)

Diagrama de flujo

RESULTADOS

REACCIÓN:

Mecanismo:

10 http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspnsyna.htm (12/Feb/08:12:25AM)

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Moles teóricos:

Ml. Obtenidos de 3,5-dimetilisoxazol: 1.2ml

Rendimiento

DISCUSIÓN DE RESULTADOS Se realizó la obtención del 3,5-dimetilisoxazol, a través de acetilacetona y el clorhidrato de hidroxilamina; la reacción se efectúo a través de un intermediario de

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hidrazona, que subsecuentemente experimenta la ciclización y se produce una adición de tipo Michael de hidroxilmania al enlace insaturado deficiente de electrones.

Al final de la reacción esta se consuma ya que el protón del compuesto cíclico intermediario al saltar, gana aromaticidad y ya que ese hidrógeno es ácido por la resonancia se regenera el ácido.

El reactivo limitante en esta reacción fue la acetilacetona con 4.9915x10-2moles y ya que se obtuvieron 1.2ml de 3,5-dimetilisoxazol (1.1211x10-

2mol), se obtuvo un rendimiento del 24.26%, esto posiblemente debido a que al efectuar la reacción, el equipo de destilación se encontraba contaminado ya que destilaba un producto blanquesino que aunque se lavo de nuevo el equipo, lo seguía destilando, razón por la cual, probablemente no terminaron de reaccionar adecuadamente los reactivos y por lo tanto el rendimiento fue bajo.

CUESTIONARIO

1.- ¿A qué se debe que la acetilacetona de prueba positiva con cloruro férrico? Por que la acetialacetona a estar en contacto con el cloruro férrico se forma un complejo dando un color rojo sangre:

La prueba del hidroxamato.

Las reacciones que ocurren en esta prueba son:R-COOC4H9 + H2NOH R-CO(NHOH) + C4H9OH Ester

3R-CO (NHOH) + FeCl3 (R-CONHO-)3 Fe + 3HCl Color Rojo azuloso

Los ésteres reaccionan con la hidroxilamina para formar el ácido hidroxámico sólo cuando la reacción se lleva a cabo en medio alcalino, mientras los anhídridos y los haluros de ácido l pueden hacer en medio ácido o alcalino.Siempre que se hace el ensayo del hidroxamato se debe hacer el ensayo de blanco para poder comparar la coloración, ya que ésta no es siempre roja-azulosa, o la sustancia puede formar coloración con el cloruro férrico, caso en el cual se tendría una interferencia y el ensayo no sería confiable. Es posible que los hidroxiácidos den prueba positiva como si fueran ésteres, ya que los pueden formar consigo mismos.2.- ¿Sería conveniente catalizar la reacción con unas gotas de ácido acético? Si, para que el oxígeno del carbonilo se protone y de esta manera facilite la reacción por que el acido provoca que el oxigeno agarre el H del medio para posteriormente protonarse y salir en forma de agua.3.- ¿Qué propiedad del compuesto aislado hace posible su identificación? Su punto de ebullición y su color (p.e = 130-135ºC; líquido aceitosoincoloro)4.- ¿Para qué se neutraliza el medio de reacción con solución de sosa al 10% o carbonato de sodio? Por medio

de estos reactivo (ya que el medio esta muy ácido), se produce una reacción ácido base entonces con esto se logra que el medio se neutralice un poco para permitir la formación completa del isoxasol sin que este intermediamente protonado el producto y se forme completamente. Para que ya no atacara el N al H del ácido, y así el ácido sale de la reacción en forma de HCl.5.- ¿Qué recomendaría hacer con el sulfato de sodio anhídro y el diclorometano después de que han sido utilizados en la práctica? Neutralizarlos y desecharlos; El diclorometano se puede desechar como residuo orgánico en un frasco que contenga este tipo de sustancias y el sulfato de sodio ya que esta compuesto por metales se puede desechar en la tarja. O purificarlos y volver a utilizar.

CONCLUSIONES

Para la formación de isoxazoles que en este caso fue 3,5-Dimetilisoxazol se tuvo que someter a medio ácido la acetilacetona con el Clorhidrato de hidroxilamina en reflujo. El resultado fue un aceite muy puro pero la cantidad obtenida fue muy poca (aproximadamente 0.5 ml.) por lo que rendimiento resultante fue extremadamente bajo, esto es por el calentamiento a reflujo que se pierde cantidad.

El isoxazol obtenido se derivo del oxazol (acetilacetona).

La dificultad presentada fue la del pH ideal ya que el producto solo se da en un pH de 7 (neutro). Y lo que se obtuvo en el proceso fue en principio muy ácido (1), asi que se utilizó una solución preparada de NaOH al 10% para poder neutralizarlo.

Nuestro isoxazol se extrajo de la fase orgánica formada con Diclorometano y agua (esta formo la parte de la fase acuosa).

REFERENCIAS

Fundamentos de química heterocíclica; Paquete Leo A.; Edit. Limusa; México (2004), pp. 189 -196

www2.uah.es/.../docencia/profesores/mluisaizquierdo/Heterociclos%20de%20uso%20farmaceutico/1,2-azoles.ppt

http://mail.fq.edu.uy/~qfarm/Cursos/archivos/QO203b/HetrociclosAr.pdf

http://www.invenia.es/oepm:p200101793 Química Heterocíclica; R.M. Acheson;1ª edición;

México (1981. p.p 392-397, 402-406 http://www.cicarelli.com/ http://es.wikipedia.org/ http://www.merck-chemicals.com CHEM DRAW ULTRA 7.0 http://www.mtas.es/insht/ipcsnspn/nspnsyna.htm

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