14. hematopatologia ver4b

© Copyright by $taś

V4b - 1 -

Hematopatologia

HEMATOPATOLOGIA

ANEMIE

Anemia z niedoboru żelaza (anemiasyderopeniczna)Niedokrwistość aplastycznaAnemia megaloblastycznaNiedokrwistość hemolityczna

HEMOFILIA

PODSTAWY HEMATOPATOLOGI

Ropno-ziarniniakowe zapalenie węzłów chłonnychChoroba CastelmanaWskazania do biopsji węzła chłonnegoWskazania do biopsji szpikuZmiany polekowe w węzłach

BIAŁACZKI - WSTĘP

Nowotwory limfocytarneChłoniak rozlany z dużych limfocytów BKlasyczny chłoniak (choroba) Hodgkina czyliklasyczna ziarnica złośliwaPrzewlekła białaczka limfocytarna z komórekB/chłoniak z drobnych limfocytów B (CLL/SLL)Chłoniaki i białaczki z limfocytów prekursorowych(limfoblastyczne)Chłoniak Burkitta i białaczka z komórek BurkittaChłoniak z komórek płaszcza (MCL)Pozawęzłowy chłoniak B-komórkowy ze strefybrzeżnej typu MALT (MZL, MALToma)Chłoniaki grudkowe (FL)Szpiczak plazmatycznokomórkowy

Nowotwory mieloidalnePrzewlekłe choroby mieloproliferacyjne (CMPD)

Przewlekła białaczka szpikowa z obecnościąchromosomu Ph i/lub translokacją BCR/ABLà CMLCzerwienica prawdziwa (polycythaemia rubra vera)Nadpłytkowość samoistna

Zespoły mielodysplastyczne (MDS)Choroby o typie mielodysplazji/mieloproliferacji(MPD/MDS)Ostre białaczki szpikowe (AML)

Histiocytoza z komórek Langerhansa – histiocytozaX, LCH

Anemie· Prawidłowe wartości

o Liczba krwinek czerwonych§ K – 3,5-5.0 x10^6/ul§ M- 4,3-5.9 x 10^6/ul

o Średnia objętość płytki czerwonej (MCV) – 80-94 flo Średnia masa hemoglobiny w krwince czerwonej (MCH) – norm 27-34 pgo Średnie stężenie hemoglobiny w krwince czerwonej (MCHC) – norma 32-36 mmol/l

· Podział niedokrwistości w zależności od MCVo Mikrocytarna

§ Syderopeniczna (↓Fe, ↓ferrytyny, ↑TIBC (całkowita zdolność wiązania żelaza)§ Anemia chorób przewlekłych (↑Fe, N/ ↑ferrytyny, ↑TIBC)§ Talasemie (↑Fe, ↑ferrytyny)

o Normocytarna§ aplastyczna (↓retikulocytozy)§ hemolityczna (↑retikulocytozy)§ ostra utrata krwi (↑retikulocytozy)

o makrocytarna§ anemia Addisona-Biermera (↓B12)§ choroby szpiku kostnego (↓kwasu foliowego)

· Ogólne objawy niedotlenieniao Szum w uszacho Bóle głowyo Zmniejszenie zdolności koncentracji i zapamiętywaniao Bezsennośćo Dusznica bolesna, skłonność do omdleńo Bladość powłok, błon śluzowych, spojówek, wewnętrznych powierzchni dłonio Tachykardia, tachypnoe


V4b - 2 -

o Spadek tolerancji wysiłku, duszność, łatwa męczliwośćo Parestezjeo Zaburzenia hormonalne, spadek libido, zaburzenia potencji

Anemia z niedoboru żelaza (anemia syderopeniczna)

· To najczęstszy rodzaj niedokrwistości· Zaliczana jest do anemii mikrocytarnych hipochromicznych· Obniżenie poziomu ferrytyny świadczy o wyczerpaniu się zapasów żelaza. Organizm w odpowiedzi na

niewystarczającą w stosunku do zapotrzebowania ilość żelaza uruchamia fizjologiczne mechanizmykompensujące niedobór – wzrasta zdolność wiązania żelaza z transferyną à wzrost całkowitej zdolnościwiązania żelaza (TIBC) i utajonej zdolności wiązania żelaza (UIBC)

· Charakterystyczne objawyo Sucha, popękana, alabastrowoblada skórao Zajady z pękaniem skóry w kącikach usto Łamliwe, wypadające i rozdwajające się, przedwcześnie siwiejące włosyo Paznokcie – łamliwe, kruche, łyżeczkowaneo Język zaczerwieniony, zmieniony zapalnie, wygładzony – zanik brodawek jezykao Bóle z zaburzeniem połykania (plummer-vinson) – spowodowane zmianami zanikowymi błony

śluzowej przełyku z owrzodzeniamio Dolegliwości żołądkowe związane są ze zmniejszeniem kwasowości soku żołądkowegoo Osłabienie syntezy kolagenu prowadzi do ścieczenia twardówki z uwidocznieniem naczyniówki, co

nadaje niebieską barwę białkówceà objaw Oslerao Często obserwuje się opaczne łaknienie polegające na spożywaniu piasku, tynku, kresy, papieru,

kwaśnych pokarmów, pagofagię, czyli nadmierny apetyt na lody i bardzo zimne potrawy, potrawywydające dźwięk podczas pożywania

Niedokrwistość aplastyczna

· Oznacza niewydolność układu krwiotwórczego charakteryzującą się aplazją lub hipoplazją szpikukostnego, z pancytopenią (niedobór wszystkich elementów morfotycznych krwi) obwodową, bezwspółistniejącej choroby nowotworowej lub mielodysplazji

· Tylko w 30% można wykazać przyczynę choroby, np.o Kontakt z chemicznymi substancjamio Promieniowanie jonizująceo Lekio Terapie przeciwnowotworoweo Wirusy (HBV, parwowirus B19)

· Objawy kliniczne anemii plastycznej wynikają z trójliniowej cytopeniio Małopłytkowośćà Petechie, łatwe siniaczenie, krwawienie z dziąseł, błon śluzowych jamy ustnejo Obniżenie poziomu hemoglobiny i neutropenia à gorączki, dreszcze, zwiększona zapadalność na

infekcje miejscowe lub uogólnione· Ubogokomórkowy szpik kostny – pustyà tkanka tłuszczowa zastępuje komórki hemopoetyczne· Nie występuje powiększenie wątroby i śledziony

Anemia megaloblastyczna

· Związana jest z występowaniem dużych krwinek czerwonych, silniej obładowanych hemoglobiną, tzw.Megaloblastów

· Niedobory witaminy B12 i kwasu foliowego są najczęstszymi przyczynami niedokrwistości· Wynika ona z nieprawidłowej syntezy DNA (do której te witaminy są niezbędne) przy prawidłowej syntezie

białek i RNA. Efektem jest zaburzenie dojrzewania komórek krwi, zwane dyssynchronizacją.· Skutkuje to megaloblastyczną odnową w szpiku i hiperchromiczną makrocytową niedokrwistością.

Dodatkowo mogą występować zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego, który równieżpotrzebuje tych witamin do prawidłowego funkcjonowania.

· Erytroblasty megaloblastyczne są większe od prawidłowych krwinek czerwonych i mają większy indekscytoplazma-jądro


V4b - 3 -

· Klasyczną przyczyną anemii megaloblastycznej jest zaburzenie wchłaniania witaminy B12 w przewlekłymautoimmunologicznym zapaleniu błony śluzowej żołądka typu A – choroba Addisona-biermera

o Wykrywa się trzy rodzaje przeciwciał IgG§ Przeciwko komórkom okładzinowym (90%)§ Przeciwko czynnikowi wewnętrznemu Castle’a (IF) – 50%§ Przeciwko kompleksowi Wit B12-IF

· Objawyo Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, jak utrata apetytu, glossitis Hunteri – zapalenie

języka, język bawoli (czerwono-wiśniowy, pobrużdżony), piekący, bolesny lub biały, gładki język(zanik brodawek), uczucie dyskomfortu, pełności w nadbrzuszu, skłonność do biegunek ( boachlorhydria)

o Objawy ze strony układu nerwowego§ Zaburzenia widzenia, zaburzenia czucia głębokiego, ataksja, zespoły psychiczne,

depresja, urojenia, szaleństwo megaloblastyczneo Czasem dysfunkcja narządów rozrodczychà niepłodność

Niedokrwistość hemolityczna

· Występuje przy nadmiernym niszczeniu krwinek czerwonych na drodze hemolizy· Rozpad krwinek w łożysku naczyniowym określamy jako hemolizę śródnaczyniową i może ona być

wynikiemo Przetoczeń krwi niezgodnej grupowo lub zakażonejo Nocnej napadowej hemoglobinuriio Sztucznych zastawek sercao Zakażeń bakteryjnych lub pasożytniczych, jadów owadów, węży

· W przypadku hemolizy pozanaczyniowej rozpad krwinek ma miejsce w układzie siateczkowo-śródbłonkowym śledziony i wątroby

o Zakażenia bakteryjne i wirusoweo Leki, przeciwciałao Defekty błony, enzymatyczne lub hemoglobinopatie

· Podczas rozpadu krwinek czerwonych uwalniana jest m.in. dehydrogenaza mleczanowa LDH-1,stanowiąca czuły wskaźnik hemolizy wewnątrznaczyniowej

· Obawy kliniczneo Nagłe zażółcenie powłok skórnych i białkóweko Gorączkao Ciemne zabarwienie moczuo Ból w okolicy krzyżowo-lędźwiowej

· Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna (AIHA)o To niedokrwistość wywołana obecnością przeciwciał skierowanych przeciw własnym krwinkomo Przeciwciała typu ciepłego występują u 50% pacjentów i są to zwykle IgG aktywne w temp 37o Przeciwciała typu zimnego zyskują aktywność w temperaturze 0-4 i należa do przeciwciał IgM

Hemofilia

· W zależności od przyczyny skazy i jej nasilenia w badaniu fizykalnym stwierdza sięo wybroczyny skórne (Petechie) – drobne, punkcikowate wybroczynki, nieznikające po ucisku;o podbiegnięcia krwawe (suffusiones) – czyli tzw. W stadium resorpcji – sińce, dające obraz tzw.

plamicy (purpura)o dodatni wynik próby Rumpla i Leedego – zaciśnięcie mankietu ciśnieniomierza przez 5 minut na

ramieniu, z wytworzeniem ciśnienia wyższego od rozkurczowego powoduje przekrwienie iwystąpienie drobnych wybroczyn obwodowo do mankietu po zwolnieniu ucisku

· To dziedziczna skaza osoczowa spowodowana niedoborem lub nieprawidłową funkcją jednego zczynników krzepnięcia krwi

· Hemofilia A


V4b - 4 -

o Niedobór osoczowego czynnika krzepnięcia VIIIo Ujawnia się tylko u mężczyzno Stanowi 70% wrodzonych skaz krwotocznych

· Hemofilia B (choroba Christmasa)o Spowodowana dziedziczonym niedoborem czynnika IXo Objawy chorobowe hemofilii B nie różnią się od hemofilii A, z tym że hemofilia B przebiega zwykle

łagodniej

· Ciężka postać hemofiluu (czynnik <1% normy)o Nawracajce wylewy krwi o różnej lokalizacji – stawy, mięśnie, narzady wewnętrzne

· Umiarkowana postać (czynnik 1-5% normy)o Ciężkie krwawienia po zabiegach operacyjnych, ekstrakcji zębów, urazach

· Łagodna postać (5-25% normy czynnika)· Utajona (25-50% normy czynnika)

· Miejsca krwawienia u chorych na hemofilięo Wylewy dostawowe – 79%o Wylewy domięśniowe – 15%o Poza tym:

§ Krwawienia po ekstrakcji zębów§ Krwiomocz§ Krwawienie z nosa§ Zabiegi chirurgiczne

Podstawy hematopatologi· W skład układu krwiotwórczego wchodzą:

o Szpik kostnyo Węzły chłonneo Pozawęzłowe utkanie chłonne, głównie tkanka chłonna związana z błonami śluzowymi (MALT)o Migdałki i rozproszona tkanka chłonna gardła, wykazująca nieco odmienne właściwości od MALTo Śledzionao Grasicao Rezerwowe narządy krwiotwórcze

§ Rolę rezerwowych narządów krwiotwórczych w stanach chorobowych mogą podjąćnieomal wszystkie tkanki, jednak stosunkowo najczęściej dochodzi do tego w wątrobie

· Zasadniczy typ komórek układu krwiotwórczego to leukocyty. Zaliczmy do nich wszystkie komórkiwywodzące się z krwiotwórczej komórki pnia, za wyjątkiem elementów morfotycznych krwi pozbawionychjąder: dojrzałych krwinek czerwonych i płytek krwi. Są to zatem

o Komórki pnia, mogące różnicować się w kilku kierunkach, pod względem morfologicznymodpowiadające blastom

§ Blast to pojęcie czysto morfologiczne i niezbyt dobrze sprecyzowane, w szerokim ujęciu oznaczające komórkikrwiotwórcze o cechach pozwalających przypuszczać, że są to komórki młode. Wszystkie komórki pnia to blasty, alewiększość blastów to nie komórki pnia, gdyż wiele z nich to komórki, które już „zdecydowały” o swoim kierunkudojrzewania (np. limfoblasty, mieloblasty, itd.). Przyrostek „blast” jest też zwyczajowo stosowany w nazwach szereguinnych komórek, głównie limfocytarnych, które z młodymi prekursorami nie mają wiele wspólnego (np. centroblast,immunoblast czy plazmablast), a wykazują wysoką aktywność podziałową

§ Mogą one dawać początek wszystkim liniom krwiotwórczym.o Granulocyty: obojętnochłonne (neutrofile), kwasochłonne (eozynofile) i zasadochłonne (bazofile)

oraz ich odpowiedni komórki prekursorowe:mieloblasty, promielocyty, mielocyty, metamielocytyo Limfocyty (B, T, NK), ich prekursory czyli limfoblasty oraz najbardziej dojrzałe komórki B, czyli

plazmocytyo Prekursory krwinek czerwonych (proerytroblasty i erytroblasty)o Megakariocyty i ich komórki prekursorowi (megakarioblasty i promegakariocyty)o Histiocyty i ich prekursory (noszą one nazwę monoblastów, promonocytów i monocytów, zaś formy

osiadłe i fagocytujące: makrofagów)o Mastocyty, których nie należy mylić z bazofilami


V4b - 5 -

o Wyspecjalizowane komórki prezentujące antygeny: komórki dendrytyczne grudek chłonnych,komórki dendrytyczne produkujące interferon (DC2, dawniej: plazmocytoidalne monocyty),komórki Langerhansa i komórki międzypalczaste oraz kilka typów komórek pokrewnych, częśćciągle niedokładnie scharakteryzowanych i zdefiniowanych

· Wszystkie te rodzaje komórek mogą proliferować w stanach zapalnych i ulegać transformacjinowotworowej

· Utkanie chłonne związane z błonami śluzowymi (MALT)o Błony śluzowe stanowią, obok skóry, granicę ze światem zewnętrznym i zawierają swój własny

rozproszony narząd limfatyczny. Składa się on z:§ Pozawęzłowych grudek chłonnych, które w jelicie noszą nazwę kępek Peyera§ Rozproszonych leukocytów blaszek właściwych, wśród których przeważają zwykle dojrzałe

plazmocyty§ T-limfocytów śródnabłonkowych, rezydujących na zewnątrz od błony podstawnej§ Węzłów chłonnych drenujących bezpośrednio błony śluzowe

o Tradycyjnie do MALT zalicza się wyłącznie składnik pierwszy, choć także i trzy pozostałe składniki mająswoją szczególną patologię, w tym każdy z nich może ulec transformacji nowotworowej (typowoodpowiednio: guz plazmocytarny tkanek miękkich, T-komórkowy chłoniak enteropatyczny ipozawęzłowy chłoniak strefy brzeżnej).

o MALT może mieć charakter natywny, tzw. Występować w danym narządzie w stanie fizjologicznym, jaki charakter nabyty, wynikający ze stanów chorobowych. Pojawienie się nabytego MALT jest najczęściejefektem autoimmunizacji lub infekcji. Umiejscowienie natywnego utkania MALT to:

§ Jelito cienkie§ Jelito grube wraz z wyrostkiem robaczkowym§ Pierścień chłonny gardła§ Endometrium§ Oskrzela (BALT)

o Do rozwoju nabytego MALT może dojść praktycznie w każdym narządzie nabłonkowym, nie tylko wnarządach zawierających błony śluzowe,

o Utkanie chłonne skóry, która w warunkach prawidłowych nie jest narządem limfatycznym, nosi nazwęSALT

o Ekspansja nabytego MALT jest często ściśle zależna od stałego oddziaływani czynników które jąwywołały. Przeważnie czynnik sprawczy, np. bakteria, prowokuje rozrost limfocytów T, a one pobudzająproliferację komórek B, stanowiących większość Malt. Brak autonomii proliferacyjnej

· Szpik kostnyo Jest to duży narząd, ważący przeciętnie u osoby dorosłej około 2 kgo Zasadniczymi elementami szpiku są:

· Utkanie krwiotwórcze, obejmujące nieliczne komórki pnia (stem cells) czyli komórki o szerokichmożliwościach różnicowania) i liczebnie przeważające zdeterminowane prekursoryposzczególnych linii krwiotwórczych wraz z ich formami dojrzewania

· Tkanka tłuszczowa· Zrąb w postaci naczyń i w dalszym ciągu słabo poznanych komórek podporowych zrębu

morfologicznie zbliżonych do fibroblastów· Beleczki kości gąbczastej, z osteocytami, osteoblastami i endosteum, ściśle współpracującymi

z komórkami krwiotwórczymi

o U dzieci szpik krwiotwórczy zajmuje praktycznie wszystkie jamy szpikowe. U dorosłych szpik krwiotwórczy(czerwony) stopniowo wycofuje się do szkieletu osiowego i przyosiowego, a jego miejsce w kościachobwodowych zajmuje tkanka tłuszczowa (szpik żółty)

o Z wiekiem zmienia się nie tylko rozmieszczenie, ale i skład szpiku czerwonego. Spada w nim ilość utkaniakrwiotwórczego a rośnie ilość przemieszanej z nim tkanki tłuszczowej. Odsetek pola przekroju przez szpikkrwiotwórczy zajmowany przez tkankę krwiotwórczą nosi nazwę komórkowości szpiku. U dzieci wynosiona blisko 100%, w miarę dorastania spada, stabilizując się w wieku dojrzałym na poziomie około 40-60%

o Mimo pozoru chaosu histologicznego przy pobieżnym oglądaniu, szpik jest w rzeczywistości organemwykazującym daleko idący stopień zorganizowania. Tkanka krwiotwórcza, przemieszana z komórkamitłuszczowymi zasiedla przestrzenie międzybeleczkowe ograniczone beleczkami kości gąbczastej.Najmłodsze prekursory krwiotwórcze, czyli blasty, w preparacie histologicznym normalnego szpiku


V4b - 6 -

identyfikowalne praktycznie wyłącznie dzięki ekspresji antygenów blastycznych, leżą równomiernierozproszone w całej objętości szpiku, w niewielkich ilościach. Skupiska liczące nawet po dwa blastysugerują stan chorobowy, nierzadko nowotwór. Niewielka część blastów to prawdziwe komórki pnia,większość to morfologicznie identyczne z komórkami pnia blasty zdeterminowane w kierunku określonejlinii rozwojowej

Ropno-ziarniniakowe zapalenie węzłów chłonnych

· Większość reakcji zapalnych z tworzeniem ziarniniaków zależy od mechanizmów odpowiedzi komórkowej,przebiegających z kluczowym udziałem limfocytów T

· Kilka zapaleń, w których ziarniniaki ulegają ropieniu (choroba kociego pazura, yersiniozy,lymphogranuloma venereum), ma jednak u swego podłoża reakcje B-zależne, cechujące się zarazemznacznym wzajemnym podobieństwem morfologii

o Choroba kociego pazura – powiększenie regionalnych węzłów chłonnych zwykle jednostronnewęzły pachowe lub łokciowe

· Choroba kociego pazura, inaczej gorączka kociego pazura – bakteryjna choroba odzwierzęcaprzenoszona przede wszystkim przez młode koty. Czynnikiem chorobowym są Gram-ujemne bakterieBartonella henselae i Bartonella clarridgeiae;.

o Zapalenie krezkowych węzłów chłonnych wywołane przez yersiniao Ziarniniak weneryczny zajmuje pachwiny wywoływany przez chlamydie

· W odróżnieniu od ziarniniaków powstających w odczynach T-zależnych, takich jak gruźlica czy sarkoidoza,w B-zależnych reakcjach ziarniniakowych nie obserwuje się raczej obecności komórek olbrzymichwielojądrzastych

Choroba Castelmana

· To używany ze względów historycznych eponim, który w rzeczywistości oznacza co najmniej dwie odrębnejednostki chorobowe oraz grupę niezbyt dobrze zdefiniowanych stanów pośrednich

· Dzieli się ją tradycyjnie na dwie postaci kliniczno-histologiczne

o Postać jednoogniskowa (ok. 70% przypadków)§ (unicentric Castleman's disease, UCD)§ manifestuje się jako duży guz śródpiersia§ Możliwe objawy ogólne odznaczają się brakiem swoistości (gorączka, podwyższone OB.,

anemia, poliklonalna hipergammaglobulinemia, niedobiałczenie)§ Przyczyna nie jest znana§ w odniesieniu do morfologii węzła używa się w postaci jednoogniskowej określenia: typ

szklisto naczyniowy określany też mianem naczyniowo-grudkowego rozrostu węzłówchłonnych

§ charakterystyczne są liczne grudki chłonne z silnie rozbudowanymi i wyraźnieuwarstwionymi strefami płaszcza przypominającymi przekroje przez cebulę

o postać wieloogniskowa (30%)§ wieloogniskowa (multicentric Castleman's disease, MCD)§ przebiega z zajęciem licznych węzłów chłonnych, śledziony i szpiku, a dodatkowo częstowątroby, OUN i nerek.

§ Możliwy jest zespół POEMS lub amyloidoza§ U części chorych dochodzi z czasem do rozwoju chłoniaka, zwykle typu rozlanego z

dużych limfocytów B (DLBCL)§ Z punktu widzenia morfologicznego forma wieloogniskowa manifestuje się jako typ

plazmocytarny choroby castelmana§ Cechą typową jest wypełnienie obszarów międzygrudkowych przez dojrzałe plazmocyty§ Choroba związana jest z niekontrolowanym wyrzutem IL-6 w tym zwłaszcza infekcja

wirusem mięsaka Kaposiego (HHV-8)

Wskazania do biopsji węzła chłonnego

· Węzły są bardzo duże


V4b - 7 -

· Węzeł jest twardy lub nieprzesuwalny względem podłoża lub niebolesny· Zatarcie jego architektoniki w usg· Węzły bolą po spożyciu alkoholu (charakterystyczne dla chłoniaka Hodgkina)· Powiększony jest węzeł dołu szyi lub nadobojczykowy· Ma miejsce izolowane powiększenie węzłów śródpiersia i wykluczono gruźlicą· Powiększone są wyłącznie węzły chłonne brzuszne· Powiększeniu węzła towarzyszą niewytłumaczalne zmiany w składzie morfotycznym krwi, objawy ogólne· Powiększeniu uległ węzeł lub węzły u osoby w stanie immunosupresji

Wskazania do biopsji szpiku

· Niewytłumaczalne zmiany w składzie morfotycznym krwi, niezależnie od ich natury· Rozlana splenomegalia o nieznanej przyczynie· Gorączka niejasnego pochodzenia· Podejrzenie nowotworu szpiku z jakichkolwiek innych uzasadnionych przyczyn (np. obecność znaczących

ilości paraprotein w surowicy lub w moczu sugerująca szpiczaka)· Określanie stopnia zaawansowania już zdiagnozowanych procesów nowotworowych· Prowadzenie terapii mogącej potencjalnie uszkodzić szpik· Stan po przeszczepie szpiku

Tradycyjnie rozmazy szpiku otrzymane na drodze biopsji aspiracyjnej oceniają hematolodzy, zaś trepanobioptaty –patolodzyTrepanobiopsja powinna poprzedzać aspirację, w przeciwnym przypadku można zaaspirować szpik z obszaruprzyszłego trepanobioptatu, który będzie się wówczas składał głównie lub wyłącznie z rusztowania kostnego i krwiobwodowej.

· W biopsji aspiracyjnej uzyskuje się rozmaz komórkowy a w trepanobiopsji wałeczek tkankowy

· Trepanobiopsja to pobranie próbki kości ze szpikiem (zazwyczaj w znieczuleniu miejscowym, z kości miednicy), w celu oceny struktutyprzestrzennej szpiku kostnego. Pobranie do badania szpiku kostnego jest niezbędne u prawie wszystkich chorych na chorobyhematologiczne.

Zmiany polekowe w węzłach

Szczególnie intensywne zmiany polekowe w węzłach chłonnych rozwijają się u niewielkiej grupy osób leczonychśrodkami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza fenytoiną rzadziej karbamazepiną

· Morfologia zmian węzłowych nie jest jednolita: obok przypadków prezentujących zupełnie nieswoistepobudzeni grudek spotyka się obrazy zbliżone do mononukleozy, czy wręcz naśladujące chłoniaki

· zmiany polekowe będące następstwem stosowania środków immunosupresyjnych mają wiele cech lubwręcz wszystkie atrybuty chłoniaków

Białaczki - wstęp

· Wg WHO wyróżnia się cztery podstawowe grupy nowotworów układu krwiotwórczego:o Nowotworu limfocytarne (chłoniaki)

§ fenotyp komórek nowotworowych blisko przypomina fenotyp normalnego limfocyta wokreślonym stadium różnicowania

o Nowotwory mieloidalne („szpikowe”)§ rosną z hematopoetycznych komórek pnia, które dają początek komórkom linii szpikowej (

erytrocytarnej, granulocytarnej i/lub płytkowej). Wyróżnia się trzy kategorie nowotworówszpikowych:

· Ostre białaczki szpikowe, w których niedojrzałe komórki progenitorowe akumulująsię w szpiku

· Zespoły mielodysplastyczne, które są związane z nieefektywną hematopoezą i wefekcie z obwodową cytopenią

· Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne, w których zwiększona produkcja jednegolub więcej ostatecznie zróżnicowanego elementu szpiku (np. granulocytów)zwykle prowadzi do podwyższonej ilości we krwi obwodowej

o Nowotwory komórek tucznych (mastocytozy)


V4b - 8 -

o Nowotwory histiocytów i wyspecjalizowanych komórek prezentujących antygeny (mięsakhistiocytarny/histiocytowy i mięsaki komórek dendrytycznych)

§ są rzadkimi zmianami proliferacyjnymi makrofagów i komórek dendrytycznych. Szczególnakategoria niedojrzałych komórek dendrytycznych nazywana komórkami Langerhansadaje początek spektrum chorób nowotworowych, z których część zachowuje się jakrozsiane złośliwe guzy, a inne jak miejscowe łagodne proliferacje = Langerhans cellhistiocytosis.

· Nowotwory układu krwiotwórczego to nowotwory bez wyjątku złośliwe· nowotwory wysoce agresywne bywają często (ale nie zawsze) wyleczalne, natomiast nieleczone z reguły

szybko wiodą do zgonu.· Nowotwory mało agresywne (czyli indolentne – nie należy tego określenia absolutnie uważać za synonim

„łagodne” - są przeważnie niewyleczalne· Większość nowotworów układu krwiotwórczego powstaje w węzłach chłonnych, szpiku kostnym i w

śródpiersiu (przypuszczalnie raczej w grasicy a nie w węzłach śródpiersia), jednak ognisko pierwotne jak imiejsca rozsiewu wtórnego mogą znajdować się dokładnie w każdym narządzie i tkance, z jednym możewyjątkiem tkanki chrzęstnej

· Znaczenie pojęć: chłoniak, białaczka, szpiczako Chłoniak (lymphoma)

§ to nowotwór limfocytów (które proliferują i rosną w postaci odrębnych mas tkankowych??)

§ to nowotwory pochodzenia limfocytarnego zajmujące pierwotnie narządy pozaszpikowe,najczęściej narządy limfatyczne:

o węzły chłonne,o utkanie chłonne przewodu pokarmowego,o grasica

o Lub inne narządy-skóra, OUN, jądro

o Szpiczaki (plasma cell myeloma, plasmacytoma)§ To czyli nowotwory wykazujące zaawansowane różnicowanie plazmocytarne§ mimo że wywodzą się z limfocytów, zwyczajowo nie są określane mianem „chłoniaków”

o Białaczka (leukemia)§ Pojęcie to nie jest natomiast dobrze sprecyzowane.§ Obecnie mianem tym zwyczajowo określa się te choroby, które wywodzą się z układu

krwiotwórczego i manifestują się masywnym zajęciem szpiku kostnego oraz zwykle na tyleintensywnym zajęciem krwi, że komórki nowotworowe można wykryć w rutynowymbadaniu cytologicznym.

§ Część białaczek histogenetycznie nie ma niczego wspólnego z chłoniakami Należą donich np. przewlekła białaczka szpikowa i ostre białaczki mieloidalne

§ Część białaczek z kolei to nowotwory limfocytów czyli de facto chłoniaki, tyle że oszczególnej prezentacji klinicznej.

NN oo ww oo tt ww oo rr yy ll ii mm ff oo cc yy tt aa rr nn ee

§ Chłoniakio chłoniaki dzielimy na dwie duże grupy:

§ chłoniaki nie-ziarnicze (nie-hodghinowskie)· wywodzące się z linii B (80-90%)· z linii T (10-15%)· z NK

§ chłoniaka (chorobę) Hodgkina· wywodzi się niemal zawsze z linii B

Chłoniak rozlany z dużych limfocytów B

· Diffuse large B-cell lymphoma – DLBCL


V4b - 9 -

· Wg klasyfikacji WHO kategoria ta obejmuje wszystkie chłoniaki które:o Wywodzą się z obwodowych limfocytów Bo Wykazują rozlany (zatem nie grudkowy) typ wzrostuo Zawierają populację nowotworową złożoną limfocytów dużych, o typie centroblastu (najczęściej),

immunoblastu lub rzadziej: dużej komórki anaplastycznej lub plazmoblastycznej

· Stanowią one 30-40% chłoniaków nieziarniczych· Chłoniaki rozlane z dużych limfocytów B mogą pierwotnie zajmować zarówno węzły chłonne, jak i narządu

pozawęzłowe (przewód pokarmowy, skóra)· rozsiew do szpiku kostnego w czasie ustalania rozpoznania jest stosunkowo rzadki (20%),· Komórki nowotworowe DLBCL wykazują duże zróżnicowanie kształtów· DLBCL wykazuje znaczną zmienność biologiczną, przejawiającą się m.in. dużymi różnicami w efektach

leczenia pozornie podobnych do siebie przypadków· W trakcie diagnozy u około połowy pacjentów choroba ma III lub IV stopień zaawansowania w skali Ann

Arbor· Chłoniaki rozlane z dużych limfocytów B należą do nowotworów o dużej, lecz nie ekstremalnej

agresywności: w przypadku nieleczonych należy spodziewać się przeżyć rzędu od kilku miesięcy do niecoponad roku

· Choroba u większości pacjentów odpowiada na terapię, czyli osiąga remisję , jednak u około połowydochodzi do jej nawrotu

· Źle rokują DLBC złożone z plazmoblastów, lecz są one rzadkie i zwykle powiązane z podłożemimmunosupresyjnym

Klasyczny chłoniak (choroba) Hodgkina czyli klasycznaziarnica złośliwa

· Classical Hodgkin lymphoma – cHL· Chłoniak Hodgkina to nowotwór B-komórkowy· Nieco mniej częsty niż DLBCL· Jest to chłoniaki, w którym w masie guza przeważają rozmaite leukocyty odczynowe zaś względnie

nieliczne komórki nowotworowe, stanowiące zaledwie ok. 1% nacieku, wykazują szczególne cechymorfologiczne (komórki Reed-Sternberga i Hodgkina) oraz unikalny immunofenotyp

· Dwa szczyty zachorowalności:o Pomiędzy 15 i 35 rż, gdzie wyraźnie przeważa typ NSo w 6. dekadzie życia, kiedy to dominuje typ MC

· EBV (mononukleoza zakaźna) odgrywa przypuszczalnie niebagatelną rolę w etiologii cHL· W przebiegu infekcji HIV ryzyko cHL podniesione jest około 3-10x

· Typowy pacjent w momencie rozpoznania to młody dorosły zaniepokojony niebolesnymi iniewytłumaczalnym infekcją powiększeniem się pojedynczej grupy węzłów chłonnych. Rzadsza, lecz też wmiarę typowa prezentacja początkowo polega na przypadkowym wykryciu poszerzenia cienia śródpiersiaw badaniu radiologicznym wykonanym z innych wskazań. Początkowo, poza powiększeniem węzłów,znacznej części chorych nic innego nie dolega i są to ludzie subiektywnie zdrowi. Z palpacyjnie badanychnajczęściej powiększone są węzły szyjne (szczególnie niepokoić powinno powiększenie węzłów u dołu szyi),nadobojczykowe i pachowe.

· Rozległość rozsiewu chłoniaka Hodgkina, wyrażona zajęciem poszczególnych grup węzłów i narządówpozawęzłowych została dość wcześnie skorelowana z wynikami leczenia à klasyfikacja Ann Arbor(obecnie stosowana z poprawką z Cotswolds)

o Stopień I§ Zajęcie pojedynczej grupy węzłów lub struktury limfoidalnej (śledziona, grasica, pierścień

chłonny gardła) lub zajęcie pojedynczej okolicy pozalimfatycznej (IE)

o Stopień II§ Zajęcie dwóch lub więcej okolic limfatycznych po jednej stronie przepony;§ ograniczone zajęcie przez ciągłość tylko jednego narządu pozalimfatycznego po tej

samem stronie przepony (IIE)

o Stopień III§ Zajęcie okolic limfatycznych po obydwu stronach przepony (III), któremu może towarzyszyć

zajęcie śledziony (IIIs) lub ograniczone zajęcie przez ciągłość tylko jednego narządupozalimfatycznego (IIIE) lub obojga (IIIES).

o Stopień IV


V4b - 10 -

§ Zajęcie jakiegokolwiek narządu pozawęzłowego w sposób rozlany, niezależnie od stanuwęzłów chłonnych. Do stopnia IV zalicza się też jakiekolwiek, choćby mikroogniskowezajęcie szpiku

· Przebieg cHL cechuje też kilka innych odmienności od typowych agresywnych chłoniaków nieziarniczych,zwłaszcza DLBLC:

o Tendencja do zajmowania węzłów chłonnych i lokalizacji pozawęzłowych wedle dość stałegoporządku wynikającego z bliskości anatomicznej, podczas gdy w wielu chłoniakaachnieziarniczych mamy do czynienia z niemal jednoczesnym zajęciem licznych i często odległych odsiebie grup węzłów, bądź z pojawianiem się nowych ognisk choroby w nieprzewidywalnychmiejscach

o Rzadkie zajęcie szpiku kostnego i krwi obwodowej, w tym praktycznie zupełny brak formybiałaczkowej

o Sporadycznie tylko występuje rozsiew do centralnego systemu nerwowego, skóry i przewodupokarmowego (są to typowe lokalizacje przerzutów pozawęzłowych czy też wręcz umiejscowieniaognisk pierwotnych w wielu chłoniakach nieziarniczych)

o Respektowaniem przez naciek chłoniaka Hodgkina anatomicznych granic węzłów chłonnych(przypadki naruszenia torebki zdarzają się rzadko)

· Szczegóły morfologii tła odczynowego cHL, stanowiącego większość „masy guza”, stanowią podstawępodziału tej jednostki na cztery typy histologiczne. Są to:

o Stwardnienie guzkowe (Nodular Sclerosis – NS)§ To najczęstszy typ chłoniaka Hodgkina,§ Stanowi około 75% wszystkich przypadków i w znacznej mierze odpowiedzialny za główny

szczyt zachorowalności u młodych dorosłych

o Typ o mieszanej komórkowości (Mixed Cellularity – MC)§ Drugi co do częstości – stanowi ok. 20% przypadków§ Przeważa on u dzieci i osób w wieku starszym oraz podeszłym, wykazując zarazem

najsilniejszy związek z infekcją EBV

o Typ bogaty w limfocyty (Lymphocyte Rich – LR)§ Rzadki wariant cHL (<5%)§ Często mylony z guzkowym chłoniakiem Hodgkina z przewagą limfocytów (NLPHL,

o Typ ubogi w limfocyty (Lymphocyte Depletion – LD)§ W przeciwieństwie do pozostałych odznacza się obecnością dużej ilości komórek

nowotworowych, a stosunkowo ubogim, zwykle włókniejącym tłem odczynowych§ Niezależnie od okoliczności rokowanie w typie LD jest złe

· Czynniki rokowniczeo cHL jest chorobą o dość wysokiej, ale nieekstremalnej, naturalnej agresywnościo przy nowoczesnych metodach można uratować 80-85% chorycho Zasadniczym czynnikiem rokowniczym jest stopień zaawansowania wg skali Cotswolds.

· Ponieważ zdecydowaną większość chorych można wyleczyć, jednym z najpoważniejszych problemów wprowadzeniu ozdrowieńców są częste wtórne nowotwory złośliwe (po chemioterapeutykach)

Przewlekła białaczka limfocytarna z komórek B/chłoniak zdrobnych limfocytów B (CLL/SLL)

· Chłoniak ten złożony jest z niewielkich limfocytów B (prolimfocyty i paraimmunoblasty) o charakterystycznejekspresji markera CD5 (marker limfocytów T) i ekspresji markera aktywacyjnego CD23

· Prolimfocyty i paraimmunoblasty tworzą często typowe centra proliferacyjne, czyli inaczej „rzekome ośrodkirozmnażania”.

· Przypadki częstsze, o prezentacji białaczkowej określa się mianem CLL. Przypadki rzadkie, bez zajęcia, lub zminimalnym zajęciem szpiku i krwi to SLLà jednak SLL z reguły szybko ewoluuje do CLL

· Występuje głównie w wieku podeszłym

· CLL wykrywana jest zwykle z powodu badań podjętych w celu wyjaśnienia objawów ogólnych (łatwamęczliwość, gorączki, skłonność do infekcji, jednak raczej nie o typie oportunistycznym), powiększenia


V4b - 11 -

węzłów, powiększenie śledziony a utrzymująca się długo limfocytoza powyżej 15000 jest niemalpatognomoniczna

· CLL/SLL stanowi najczęstszą znaną przyczynę autoimmunizacyjnej anemii hemolitycznej.

· Tu „choroba łańcuchów ciężkich”· Pojawienie się litych guzów w śledzionie, wątrobie lub narządach pozawęzłowych albo gwałtowne

powiększenie się jednej grupy węzłów, typowo z szybkim pogorszeniem się stanu zdrowia u stabilnegodotąd pacjenta oznacza zwykle transformację CLL/SLL do chłoniaka o wyższym stopniu złośliwości àproces ten nosi nazwę zespołu Richtera (tak jak w wypadku innych nowotworów wtórnych, zespół Richterapraktycznie nie poddaje się leczeniu.

· CLL/SLL tradycyjnie uchodzi za chorobę nieuleczalną, jednak przebiegającą powoli. U części chorych, oniskiej dynamice choroby, nie podejmuje się w ogóle leczenia

· Zgony w przebiegu CLL są zwykle spowodowane infekcjami

Chłoniaki i białaczki z limfocytów prekursorowych(limfoblastyczne)

· To choroby typowo dziecięce· kategoria ta obejmuje nowotwory złożone z limfoblastów, czyli najmłodszych limfocytów prekursorowych

· Zaliczamy tu§ Prekursorowa ostra białaczka limfoblastyczna z komórek B/chłoniak B-limfoblastyczny (B-

ALL/B-LBL)§ prekursorowy chłoniak/ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T (T-LBL/T-ALL)

o są one bardzo podobne (dlatego omawiane łącznie)

· ALL stanowią około 80% dziecięcych nowotworów, określanych jako białaczki· Łącznie ALL i chłoniaki to ponad 1/3 nowotworów wieku dziecięcego

· Etiologia w większości niewyjaśniona (możliwe że mutacje płodowe ??)

· Objawyo Do diagnozy białaczki limfoblastycznej dochodzi niemal zawsze skutkiem poszukiwania przyczyn

objawów (małopłytkowa skaza krwotoczna i skłonności do infekcji, bóle kostno-stawowe à są tonastępstwa wyparcia szpiku przez utkanie nowotworu), podczas gdy około połowa postacichłoniakowych rozpoznawana jest jako izolowany guz u bezobjawowego chorego

o Powiększone węzły chłonne leżą częstokroć nad przeponąo Dość typowym objawem jest zespół żyły głównej górnej lub niewydolność oddechowa

spowodowana masywnym zajęciem układu chłonnego śródpiersiao U 20% zajęcie CSNo Typowe umiejscowienie wznów poza układem krwiotwórczym to gonady i ośrodkowy układ

nerwowy

· Kryterium rozróżnienia chłoniaka od białaczki ma charakter ilościowy i arbitralny. Najpowszechniejprzyjmowane odsetki komórek szpiku lub jądrzastych komórek krwi obwodowej, jaki muszą stanowićlimfoblasty, aby rozpoznano formę białaczkową, a nie chłoniaka, to 25 %(lub 30)

· Diagnostykao Zasadniczym markerem antygenowym definiującym limfoblast jest końcowa transferaza

deoksynukleotydylowa (TdT), spotykana zrówno w komórkach nowotworowych, jak i młodychlimfocytach nienowotworowych à wykazuje się ją immunohistochemicznie we wszystkichprzypadkach ALL/LBL

· Leczenieo B-ALL

§ Ogółem dla B-ALL w grupie wiekowej odpowiadającej najwyższej zapadalności, czylimiędzy 1. a 5 rż, zostaje wyleczonych 80% pacjentów

§ U dzieci najgorsze rokowanie obserwowane jest u niemowląt§ Rokowanie po 5 rż pogarsza się z wiekiem

o T-ALL§ Brak trendów rokowniczych związanych z wiekiem


V4b - 12 -

Chłoniak Burkitta i białaczka z komórek Burkitta

· Chłoniak Burkitta wywodzi się z obwodowych limfocytów B ośrodków rozmnażania, wykazując przy tymizolowaną translokację genu C-MYC i niezwykle wysoką frakcję proliferacyjną, gdyż ponad 99% komóreknowotworowych znajduje się w cyklu komórkowym

· Nieleczony chłoniak Burkita podwaja swą masę w czasie mierzonym dniami i doprowadza do zgonu wciągu kilku tygodni. Jest to przypuszczalnie najbardziej agresywny nowotwór człowieka

· Naturalna agresywność kontrastuje ze stosunkowo dobrymi wynikami leczenia· U dzieci BL stanowi co najmniej połowę chłoniaków nieziarniczych

· Występuje on w trzech podtypach epidemiologiczno-klinicznych:o Endemiczna

§ Afryka, Papua…§ Powiązanie z malarią

o Sporadyczna§ W postaci tej obserwuje się dwa szczyty zachorowań: w dzieciństwie i wieku podeszłym§ 4-5x częściej M§ Typowe jest umiejscowienie śródbrzusze, zwłaszcza z zajęciem przewodu pokarmowego

o Związana z immunosupresją§ Chłoniak Burkitta (lub „burkittopodobny”) nierzadko rozwijający się początkowo nie tylko w

jamie brzusznej, ale i w ośrodkowym układzie nerwowym, jest częsty wśród chłoniakówspotykanych w przebiegu infekcji HIV

· W zdecydowanej większości dorosłych chorych rozpoznaje się od razu IV stopnień zaawansowanianowotworuà mała podatność na leczenie

o U dzieci około 1/3 przypadków rozpoznawana jest w stadiach wczesnych (I, II)

· Patologia mikroskopowa§ Dość liczne komórki nowotworu równocześnie obumierają a ich resztki są fagocytowane

przez duże makrofagi o jasnej cytoplazmie, rozsiane wśród komórek chłoniaka (obraz„gwiaździstego nieba”) Poza siecią naczyń, makrofagi te stanowią praktycznie jedynądomieszkę nienowotworową w masie guza, co również odróżnia BL od innych chłoniaków.

· Czynniki rokowniczeo Rokowanie ściśle koreluje z wiekiemo Niezależnie od wieku chorego pięcioletnie przeżycia bez wznowy (EFS) praktycznie oznaczają

wyleczenie. Wznowa natomiast oznacza niepowodzenie terapii, z około 90% śmiertelnością nawetu dzieci

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

· Chłoniak strefy płaszcza składa się z monotonnej proliferacji komórek odpowiadających pod wielomawzględami nienowotworowym komórkom płaszcza, dodatkowo jednak wykazuje ekspresję cykliny D1 izwykle CD5

o Markery te są nieobecne w nienowotworowych limfocytach płaszcza

Pozawęzłowy chłoniak B-komórkowy ze strefy brzeżnej typuMALT (MZL, MALToma)

· Klasyfikacja WHO zawiera trzy klinicznie odrębne lecz morfologicznie spokrewnione ze sobą indolentnejednostki chorobowe, wiążące się histogenetycznie ze strefą brzeżną:

o Pozawęzłowy chłoniak B-komórkowy ze strefy brzeżnej typu MALTà najczęstszyo Pierwotnie węzłowy chłoniak B-komórkowy ze strefy brzeżnejo Chłoniak B-komórkowy z komórek strefy brzeżnej śledziony

· Najczęstszą lokalizacją jest żołądek, a następnie ślinianki przyuszne

· Uderzającą i wyjątkową wśród nowotworów człowieka cechą MALToma jest pewna zależność rozrostunowotworowego od stałego oddziaływania bodźca zapalnego, który doprowadził do powstania lubekspansji utkania MALT, a następnie do rozwoju chłoniaka w jej obrębie


V4b - 13 -

· MALToma może z czasem ulec progresji do DLBCL, na drodze analogicznej do zespołu Richtera w CLL/SLL

Chłoniaki grudkowe (FL)

· Follicular lymphomaà FL

· To chłoniaki składające się z komórek B ośrodków rozmnażania, czyli centrocytów lub centroblastów, któreskupiają się w mniej lub bardziej wyraźne grudki, tworząc jenak często także obszary rozlane

· To obok DLBCL i CLL/SLL najliczniejsza grupa nowotworów limfocytarnych· Ilość centroblastów poważnie warunkuje biologię chłoniaków grudkowych à jest ona podstawą oceny

stopnia złośliwości (grading) tych chłoniaków (im więcej centroblastów wpw (hpf) tym gorzej)

Szpiczak plazmatycznokomórkowy

· Plasma cell myeloma/Plasmacytoma· To nowotworowy rozrost komórek plazmatycznych rozwijający się pierwotnie w szpiku kostnym

o W przeważającej większości przypadków w chwili diagnozy nowotwór jest wieloogniskowy (szpiczakmnogi – myeloma multiplex)à ale nie ma zwykle wtedy białaczkowego obrazu krwi obwodowej !!

o Sporadycznie spotykamy się z pojedynczymi guzami kostno-szpikowymi złożonymi znowotworowych plazmocytów (myeloma solitera)

o Zgodnie z nazewnictwem klasyfikacji WHO:§ postacie mnogie to plasma cell myeloma,§ zaś odosobnione – plasmacytoma

· Tradycyjnie nowotwory te nie są zaliczane do chłoniaków· stanowi około 10% nowotworów pochodzących z komórek krwiotwórczych· Ryzyko zachorowania rośnie wraz z wiekiem· Etiologia szpiczaka nie jest poznana

· Najczęstsze objawy szpiczaka:o Objawy osteolityczne

§ Najczęstsza skarga to bóle krzyża§ Następstwem mogą być złamania patologiczne§ Charakterystyczny obraz RTG „kości wyjedzonej przez mole”§ Nasilone zniszczenie kości może doprowadzić do hiperkalcemii i odwodnienia, co

przyczynia się do spotykanej w szpiczaku niewydolności nerek§ Nowotwór ten stosunkowo rzadko zajmuje narządy pozaszpikowe

o Objawy wynikające z utraty normalnej funkcji krwiotwórczej szpiku, zwykle w postaci anemii iumiarkowanie podniesionej skłonności do zakażeń

o Niewydolność nerek bo§ Hiperkalcemia, odwodnienie, zagęszczenie krwi przez polimery Iga lub IgM§ Bezpośrednie nefrotyczne oddziaływanie paraprotein§ Amyloidoza§ Naciekanie nerek przez komórki nowotworowe

· Przy szpiczaku komórki nowotworowe zachowują zdolność do produkcji i wydzielania paraprotein, czylimonoklinalnych immunoglobulin lub wyłącznie ich łańcuchów lekkich à gammapatia monoklonalnanajczęstsza i najbardziej intensywna jest właśnie w szpiczaku

· Bardzo rzadka odmiana szpiczaka mnogiego (plazmocytowego) jest zespół POEMSo Polineuropatiao Organomegalia dotycząca na ogół wątrobyo Endokrynopatia (typowo to impotencja, powiększenie sutków i zaburzenia tolerancji glukozy)o Gammapatia Monokl0nalnao Zmiany Skórne ( zwykle pod postacią nadmiernej pigmentacji, nadmiernego wzrostu włosów –

hypertrichosis i nadmiernej potliwości (hyperhydrosis)o Występuje u młodych pacjentów

· Patologia mikroskopowao Pod względem cech cytologicznych wyróżniamy następujące typy szpiczaka:

§ Marschalko (złożony z morfologicznie normalnych plazmocytów, bardzo rzadki)


V4b - 14 -

§ Drobnokomórkowy§ O jądrach wciętych (cleaved, rzadki)§ Asynchroniczny (asynchronia jądrowo-cytoplazmatyczna oaznacza obecność

niedojrzałego jądra w komórce o dojrzałej cytoplazmie; typ częsty)§ Polimorficzny (najczęstszy obok asynchronicznego)§ Blastyczny (z nasiloną atypią)

· Czynniki rokowniczeo Mimo leczenia przeżycie w okolicach 30-36 miesięcy, a tylko około 40% pacjentów przeżywa 5 lato Przyczynami zgonu są najczęściej niewydolność nerek lub infekcjeo Niekorzystne czynniki prognostyczne stwierdzane w momencie diagnozy:

§ Typ blastyczny§ Masywne zajęcie szpiku§ Białaczka plazmatycznokomórkowa§ Hipoalbuminemia§ Klinicznie jawne zaburzenia funkcji nerek

NN oo ww oo tt ww oo rr yy mm ii ee ll oo ii dd aa ll nn ee· Mianem tym obejmujemy nowotworowe rozrosty komórek krwiotwórczych z wyjątkiem

chłoniaków/białaczek limfocytarnych, mastocytoz i nowotworów histiocytarnych· Podział nowotworów mieloidalnych na cztery główne kategorie

o Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne (CMPD) – określane też chorobami mieloproliferacyjnymiMPD

o Zespoły mielodysplastyczne (MDS)o Choroby o typie mielodysplazji/mieloproliferacji (MDS/MPD)o Ostre białaczki mieloidalne (AML)

Przewlekłe choroby mieloproliferacyjne (CMPD)· Zaliczamy tutaj

o Przewlekła białaczka szpikowa z obecnością chromosomu Ph i/lub translokacją BCR/ABR à czyliCML (chronic myelogenous leukemia)

o Przewlekła idiopatyczna mielofibroza (CIMF – chronic idiopathic mielofibrosis)o Czerwienica prawdziwa (PV – policystemia vera)o Nadpłytkowość samoistna (ET- Essentials trombocytopenia)

Przewlekła białaczka szpikowa z obecnością chromosomu Phi/lub translokacją BCR/ABLà CML

· Cechą stałą i szczególną jest niestabilny przebieg naturalny, z tendencją do ewolucji w kierunku ostrejbiałaczki

· Anomalią genetyczną, definiującą CML jest translokacja BCR/ABL. Przeważnie, lecz nie zawsze wiąże sięona z obecnością markera chromosomalnego określonego mianem „chromosomu Philadelphia 1 (Ph1)”

o Ph1 jest charakterystyczny dla CML ale nie jest bezwzględnie swoistym markerem tej choroby

· Potomstwo nowotworowej komórki pnia w CML obejmuje nie tylko linie mieloidalną ale też w choleręinnych

· W przebiegu CML wyróżnia się fazę przewlekłą oraz fazy zaawansowaneo Rozpoznanie zwykle w fazie przewlekłej

§ Typowe objawy tej fazy· Męczliwość, utrata wagi ciała, oznaki skazy krwotocznej o typie płytkowo-

naczyniowym, wzmożona potliwość, rozpieranie w lewym podżebrzu· Najczęstszym objawem fizykalnym jest powiększenie śledziony· Zaburzenia składu morfotycznego krwi

o Anemiao Leukocytoz (głównie granulocytarna)o Obecność w krwi wszystkich etapów dojrzewania neutrofiluo Wysoki poziom płyteko Wzrost względnej ilości granulocytów kwasochłonnycho Bazofilia krwio Bezwzględna monocytowa

o Faza blastyczna


V4b - 15 -

§ Wzrost ilości blastów we krwi lub w szpiku do minimum 30%, względnie jako pojawienie siępozaszpikowych nacieków blastycznych

o Faza akceleracyjna

Czerwienica prawdziwa (polycythaemia rubra vera)

· Należy do chorób mieloproliferacyjnych (czyli chorób charakteryzujących się nadprodukcją jednego lubkilku elementów morfotycznych krwi)

· U podstaw choroby leży mutacja komórek pnia, w wyniku której dochodzi do niekontrolowanego rozrostuprzede wszytkim linii czerwonokrwinkowej, ale również białokrwinkowej i płytkowej

· Czerwienica prawdziwa (PV) może przechodzić w inne zespoły proliferacyjne (PMF)(30%), a także w ostrąbiałaczkę szpikową (AML) (15%)

· Fazowy charakter chorobyo I fazaà proliferacja

§ Dochodzi do rozrostu komórek wszystkich linii hemopoetycznych§ W objawach tylko nieprawidłowości badań laboratoryjnych

o II fazaà metaplazja i włóknienie§ Tutaj dominującym procesem jest włóknienie szpiku kostnego związane ze stymulacją

produkcji włókien retikulinowych§ Następstwem włóknienia szpiku jest powstawanie ognisk hematopoezy pozaszpikowej w

śledzionie, prowadzące do splenomegalii

· Objawyo Zaczerwienienie skóry twarzy, płatków uszu, dłoni, stóp, warg i błon śluzowych, przekrwienie

spojóweko Nadmierne uwalnianie histaminy przez mastocyty skóry, szczególnie nasilone po ciepłej kąpieli,

wywołuje świądo Następstwem zwiększonej lepkości krwi i wzrostu objętości krwi krążącej są: bóle i zawroty głowy,

szum w uszach, zaburzenia widzenia (dwojenie, mroczki), bóle o charakterze wieńcowymo Przepełnienie krwią naczyń siatkówki daje obraz fundus polucythaemicus w badaniu dna okao Poliglobulia i trombocytowa prowadzą do zaburzeń zatorowo-zakrzepowycho Efektem przyspieszenia metabolizmu tkankowego jest spadek wagi ciała i nadmierne pocenie,

nasilające się zwłaszcza w nocyo Wzrost przemiany kwasów nukleinowych powoduje wzrost stężenia kwasu moczowego we krwi à

dna, kamica, nefropatia

· Rozpoznawanie czerwienicyo Kryteria duże

§ A1. całkowita objętość erytrocytów >25% wartości średniej§ A2. wykluczenie przyczyn poliglobulii wtórnej§ A3. splenomegalia stwierdzona palpacyjnie§ A4. klonalny charakter rozrostu (tzn. nieprawidłowy kariotyp)

o Kryteria małe§ B1. nadpłytkowość§ B2. neutrocytoza§ B3. splenomegalia wykrywana w USG lub TK§ B4. charakterystyczny klonalny wzrost koloniu BFU-E bez endogennej erytropoetyny lub

obniżony poziom erytropoetyny

o Do rozpoznania§ A1 + A2 + A3§ Tylko A4§ A1 + A2 + 2 mniejsze

Nadpłytkowość samoistna

· Essentials thrombocythaemia – ET· To przewlekła choroba mieloproliferacyjna manifestująca się nadpłytkowością, lecz bez obecnej

translokacji BCR/ABL, bez czerwienicy i bez znaczącego włóknienia szpiku· Skłonność do krwawień (mimo dużej ilości płytek ich czynność nie jest prawidłowa


V4b - 16 -

· Zwiększenie ilości i całkowitej masy megakariocytów. Powstałe płytki mają nieprawidłową budowę izburzoną funkcjonalność

· Główną przyczyną powikłań, w tym i powodem zgonów spowodowanych przez ET są epizody zakrzepowo-zatorowe i rzadziej krwotoki.

· U większości pacjentów diagnoza ET jest następstwem wykrycia wysokiego poziomu płytek (przypadkowolub w toki wyjaśniania przyczyny epizodu zakrzepowego)

Zespoły mielodysplastyczne (MDS)· To grupa nowotworów mieloidalnych, dla których charakterystyczne są:

o Transformacja nowotworowa na poziomie komórki pnia, podobnie jak w CMPDo Nieefektywne krwiotworzenie przejawiające się typowo cytopeniami obwodowymi (anemia,

leukopenia, małopłytkowość)o Zaburzenia w torze dojrzewania nowotworowych komórek krwiotwórczych. Dojrzewanie jet często z

reguły zahamowane, choć nie w takim stopniu, jak w ostrych białaczkach. Dodatkowo komórkinowotworowe wykazują szereg nieprawidłowych cech cytologicznych (dlatego „dysplazja” wnazwie)

o Niestabilny przebieg, ze zmienną tendencją do rozwoju ostrych białaczek

· Najczęstszym pierwszym objawem MDS jest anemia o trudnej do wyjaśnienia przyczynie, manifestująca sięprzeważnie łatwą męczliwością, głównie dotyczy osób starszych

· W sytuacji, gdy odsetek blastów przekroczy 20% nie-erytropoetycznych komórek prekursorowych szpiku lub20% jądrzastych leukocytów krwi, uważa się że MDS przeszedł w ostrą białaczkę

· Klasyfikacjao Oporna anemia (refraktory anemiaà RA)

o Z syderoblastami pierścieniowatymi (RARS)o Bez syderoblastów pierścieniowatych (RA)

§ Tutaj dysplazja ograniczona do linii erytroidalnej, izolowana anemia, nie ma blastów w krwi§ Przebiegają stosunkowo indolentnie i przeżycia są długie§ Rzadko transformacja do bardziej agresywnych form

o Oporna cytopenia z wieloliniową dysplazją§ Z syderoblastami pierścieniowatymi (RCMD-RS)§ Bez syderoblastów pierścieniowatych (RCMD)

o Oporna anemia z nadmiarem blastów (refraktory anemia with excess blast – REAB)§ Stały i dość szybki postęp choroby, ze wzrostem ilości blastów i nieuchronną transformacją

w ostrą białaczkę

o Zespół 5q§ Charakterystyczna morfologia megakariocytów§ Przebiega jako jednostka indolentna, odróżniając się od innych MDS m.in. nierzadkm

występowaniem nadpłytkowości i splenomegalii§ W 10% dochodzi do transformacji w RAEB lub AML

Choroby o typie mielodysplazji/mieloproliferacji (MPD/MDS)· To mieszana kategoria w której choroby odznaczają się:

o z jednej strony szeregiem cech nasuwających na myśl choroby mieloproliferacyjne (MPD) ànowotworowe krwiotworzenie jest zwykle efektywne, co oznacza zwykle podwyższenieobwodowych ilości krwinek i często dochodzi do organomegalii wskutek ekspansji komóreknowotworowych poza układ krwiotwórczy

o z drugiej strony prekursory i postacie dojrzałe głównych linii krwiotwórczych przejawiają zaburzeniamorfologii, analogicznie do spotykanych w MDS

· W grupie tej znajdują się trzy chorobyo Przewlekła białaczka mielomonocytarna (CMML)o Atypowa białaczka szpikowa (aCML)o Dziecięca białaczka mielomonocytarna (JMML)


V4b - 17 -

Ostre białaczki szpikowe (AML)o są to nowotwory w których dochodzi do nowotworowej proliferacji bardzo wczesnych komórek

prekursorowych (blastów) i linii mieloidalnej (granulocytarnej), erytroidalnej, megakariocytarnej imonocytarnej.

o Możliwości różnicowania nowotworowych blastów w AML, są zwykle bardzo ograniczone i blastyakumulują się w szpiku i w krwi. W większości przypadków klon nowotworowy wykazujejednokierunkowe lub co najwyżej dwukierunkowe różnicowanie.

o Przebieg jest burzliwy i są to jedne z najbardziej agresywnych nowotworówo W odróżnieniu od ostrych białaczek limfoblastycznych (ALL), na ostre białaczki szpikowe chorują

głównie doroślio Etiologia w przeważającej większości przypadków jest nieznana

o Objawy§ Objawy wynikające z uszkodzenia szpiku kostnego przez naciek białaczkowy i z

następczych cytopenii (niedoboru komórek) krwi (niewydolność szpiku kostnego):· łatwa męczliwość,· bladość,· skłonność do infekcji (nierzadko jedna, z początku banalna, lecz nie ustępująca

infekcja grypopodobna),· gorączka o niejasnym pochodzeniu,· małopłytkowa skaza krwotoczna

§ Objawy wiążące się z pozaszpikowymi naciekami nowotworowymi:· splenomegalia,· hepatomegalia,· rzadziej powiększenie węzłów chłonnych,· nacieki skórne,· bole kostne· oznaki zajęcia OUN

§ Objawy będące następstwem leukostazy, która typowo wikła przypadki zhiperleukocytozą. Są to powikłania zatorowo-zakrzepowe, w tym zaburzenia widzenia iniedokrwienne zaburzenia funkcji OUN. Należy podkreślić że choć u większości pacjentówz AML w początkowym okresie choroby obserwuje się wzrost ilości leukocytów w krwi, uokoło 20% mamy do czynienia z pozorną normą lub wręcz z leukopenią

§ Objawy metaboliczne związane z hiperkatablizmem, w tym rozpadem nadmienrj ilościkomórek (hperkalcemia, wtórna skaza moczanowa) i gorączka bez dowodów na infekcje

· Wspólne cechy morfologiczne AMLo Znaczny, zwykle maksymalny wzrost komórkowości szpiku kostnego, w którym nienowotworowe

utkanie krwiotwórcze ma postać resztkową, a zdecydowanie przeważają komórki nowotworoweo Obecność identyfikowalnych cytologicznie komórek nowotworowych w krwi. W przeciwieństwie

do CMPD, rozmazy krwi mogą uwidaczniać jedynie blasty czy (zależnie od typu białaczki) inneniedojrzałe komórki nowotworowem niemal zupełnie bez obecności leukocytów wykazującychzechy bardziej zaawansowanego dojrzewania

o Nacieki białaczkowe w narządach pozaszpikowych – w pierwszym rzędzie blasty zasiedlają naogół śledzionę i wątrobę

o Sporadycznie AML prezentuje się wyłącznie lub głównie jako guz pozaszpokowy à guz takiokreślany jest mianem „mięsaka mieloidalnego”

o Zmiany wtórne do niewydolności szpiku, jak wylewy krwawe czy oznaki infekcji

HH ii ss tt ii oo cc yy tt oo zz aa zz kk oo mm óó rr ee kk LL aa nn gg ee rr hh aa nn ss aa –– hh ii ss tt ii oo cc yy tt oo zz aa XX ,, LL CC HH· Należy do nowotworów wyspecjalizowanych komórek prezentujących antygeny (komórek

dendrytycznych)· Jest najczęstszą w tej grupie

· Wyróżnia się trzy postacie kliniczneo Jednoogniskowa zwana również ziarniniakiem kwasochłonnym

§ najczęstsza§ głównie u nastolatków i młodych dorosłych§ Zmiany niemal zawsze w kościach


V4b - 18 -

o Wieloogniskowa, jednosystemowa (mnogi ziarniniak kwasochłonny, zespół Hand-Schuller-Christian)

§ Przebiega też z zajęciem szkieletu, lecz częściej obejmuje kości płaskie zwłaszcza czaszkę§ Większość pacjentów to małe dzieci§ Typowe objawy wynikają z niszczącego wzrostu guzów w obrębie kości, naciekania

tkanek okołokostnych i ucisku sąsiednich narządów. Do tych objawów zalicza się m.in.:wytrzeszcz, moczówkę przysadkową, utratę lub rozchwianie zębów i ropne zapaleni uchaśrodkowego związane z naciekaniem kości skroniowej\

o Wieloogniskowa, wielosystemowa, czyli postać rozsiana i postępująca, zespół Letterer-Siwe§ Najrzadsza§ U dzieci przed 3rż§ Manifestuje się niewydolnością narządową, organomegalią, uogólnionymi zmianami

skórnymi§ Wyniszczenie§ We krwi cytopenia

14. hematopatologia ver4b

Documents